糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物治療

糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）最常見和最嚴(yán)重微血管并發(fā)癥之一患病率高：5a內(nèi)44.4%，7a后為56%危害大：致盲

MaloneJI,MorrisonAD,PavanP.Prevalenceandsignificanceofretinopathyinsubjectswith1diabetesoflessthan5yearsdurationscreenedforthediabetescontrolandcomplicationtrial.DiabetesCare,2001;24:522-526

1當(dāng)前第1頁\共有45頁\編于星期四\20點(diǎn)DRP早期2當(dāng)前第2頁\共有45頁\編于星期四\20點(diǎn)糖尿病視網(wǎng)膜病變

微血管瘤3當(dāng)前第3頁\共有45頁\編于星期四\20點(diǎn)糖尿病視網(wǎng)膜病變

毛細(xì)血管無灌注4當(dāng)前第4頁\共有45頁\編于星期四\20點(diǎn)糖尿病視網(wǎng)膜病變

血管滲漏5當(dāng)前第5頁\共有45頁\編于星期四\20點(diǎn)糖尿病視網(wǎng)膜病變增殖期6當(dāng)前第6頁\共有45頁\編于星期四\20點(diǎn)糖尿病視網(wǎng)膜病變

新生血管及滲漏7當(dāng)前第7頁\共有45頁\編于星期四\20點(diǎn)病理學(xué)變化異常組織氧合作用→微血管功能改變→視網(wǎng)膜血管擴(kuò)張→微動(dòng)脈瘤、血管結(jié)構(gòu)上改變（周細(xì)胞變性、基底膜增厚和內(nèi)皮細(xì)胞增生）→管腔縮窄和血流改變→視網(wǎng)膜缺血和新生血管形成→新生血管的出血使玻璃體的完整性喪失→牽引性視網(wǎng)膜脫離→損害視功能8當(dāng)前第8頁\共有45頁\編于星期四\20點(diǎn)藥物治療1

抑制新生血管形成的藥物

2

抗炎藥物

3

糖代謝異常調(diào)節(jié)藥物4

其他

（導(dǎo)升明，抗血栓藥物DR-TX30，維生素B1等）

9當(dāng)前第9頁\共有45頁\編于星期四\20點(diǎn)抑制新生血管形成的藥物

血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑：腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS)阻滯劑:蛋白激酶C(PKC)抑制劑生長抑素類似物基質(zhì)細(xì)胞衍生因子（SDF-1）10當(dāng)前第10頁\共有45頁\編于星期四\20點(diǎn)Müller細(xì)胞視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞高糖缺氧VEGF蛋白表達(dá)↑

ICAM-1表達(dá)↑

視網(wǎng)膜炎癥白細(xì)胞粘附↑

OgataN,Nishikawa,NishimuraT,etal.Unbalancedvitreouslevelsofpigmentepithelium-derivedfactorandvascularendothelialgrowthfactorindiabeticretinopathy［J］．AmJOphthalmol,2002,134：348.王越暉，王心蕊，朱向紅,等.高糖高胰島素對兔視網(wǎng)膜Müller細(xì)胞血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)的影響［J］．中華糖尿病雜志,2004,12（4）:227.

11當(dāng)前第11頁\共有45頁\編于星期四\20點(diǎn)Müller細(xì)胞視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞高糖缺氧VEGF蛋白表達(dá)↑

ICAM-1表達(dá)↑

視網(wǎng)膜炎癥白細(xì)胞粘附↑IshidaS,UsuiT,YamashiroK，etal.VEGF164isproinflammatoryinthediabeticretina［J］.InvestOphthalmolVisSci,2003，44:2155.

12當(dāng)前第12頁\共有45頁\編于星期四\20點(diǎn)抑制新生血管形成的藥物

血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑：腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS)阻滯劑:蛋白激酶C(PKC)抑制劑生長抑素類似物基質(zhì)細(xì)胞衍生因子（SDF-1）13當(dāng)前第13頁\共有45頁\編于星期四\20點(diǎn)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑抗VEGF抗體對糖尿病大鼠模型有效選擇性VEGF拮抗劑pegaptanibsodium(Macugen)——VEGF165，提高患者的視力和減輕黃斑水腫VinoresSA.Technologyevaluation,pegaptanib,Eyetech/Pfizer［J］．CurrentOpinioninMolecularTherapeutics,2003,5(6):673.CunninghamETJr,AdamisAP,AltaweelM,etal.AphaseIIrandomizeddouble-maskedtrialofpegaptanib,ananti-vascularendothelialgrowthfactoraptamer,fordiabeticmacularedema［J］．Ophthalmology,2005,112:174714當(dāng)前第14頁\共有45頁\編于星期四\20點(diǎn)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑人單克隆抗VEGF抗體Ranibizumab(Lucentis)——所有VEGF玻璃體腔注射——黃斑水腫、提高視敏度QuanDongNguyen,SinanTatlipinar,SyedMahmoodShah,etal.Vascularendothelialgrowthfactorisacriticalstimulusfordiabeticmacularedema［J］AmJOphthalmol,2006,142:961.

15當(dāng)前第15頁\共有45頁\編于星期四\20點(diǎn)抑制新生血管形成的藥物

血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑：腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS)阻滯劑:蛋白激酶C(PKC)抑制劑生長抑素類似物基質(zhì)細(xì)胞衍生因子（SDF-1）16當(dāng)前第16頁\共有45頁\編于星期四\20點(diǎn)腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS)阻滯劑刺激VEGF及其受體的表達(dá)血漿AngⅡ濃度隨著DR病變的加重而增高,參與DR的發(fā)生、發(fā)展增加視網(wǎng)膜周細(xì)胞攝取葡萄糖的能力，從而誘導(dǎo)視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞分泌VEGF，導(dǎo)致糖尿病性視網(wǎng)膜病變的發(fā)生。17當(dāng)前第17頁\共有45頁\編于星期四\20點(diǎn)腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS)阻滯劑ACEI:卡托普利和賴諾普利——減少葡萄糖積聚ARB:纈沙坦——改善糖尿病鼠視網(wǎng)膜的病理性血管JenniferLouise,Wilkinson-Berka,GenevieveTan,etal.ValsartanbutnotAtenololimprovesvascularpathologyindiabeticren-2ratretina［J］．AmericanJournalofHypertension,2007(4):423.

18當(dāng)前第18頁\共有45頁\編于星期四\20點(diǎn)腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS)阻滯劑

臨床試驗(yàn)：坎地沙坦治療糖尿病視網(wǎng)膜病變試驗(yàn)(DIRECT）——DR發(fā)生率降低18%;進(jìn)展危險(xiǎn)降低13%；逆轉(zhuǎn)的幾率增加34%19當(dāng)前第19頁\共有45頁\編于星期四\20點(diǎn)抑制新生血管形成的藥物

血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑：腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS)阻滯劑:

蛋白激酶C(PKC)抑制劑

生長抑素類似物基質(zhì)細(xì)胞衍生因子（SDF-1）20當(dāng)前第20頁\共有45頁\編于星期四\20點(diǎn)蛋白激酶C(PKC)血糖升高→DAG濃度增加→PKCR水平+活性增加→組織缺氧，VEGF增加→血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖→新生血管形成→血-視網(wǎng)膜屏障破壞→黃斑水腫

FrankRN.Potentialnewmedicaltherapiesfordiabeticretinopathy:proteinkinaseCinhibitors［J］．AmJOpbthalmol,2002,133:693.

21當(dāng)前第21頁\共有45頁\編于星期四\20點(diǎn)Ruboxistaurin(LY333531／Arxxant）預(yù)防并逆轉(zhuǎn)糖尿病動(dòng)物模型微血管異常，阻斷視網(wǎng)膜缺血相關(guān)的新生血管形成，抑制血管收縮，阻止糖尿病導(dǎo)致的鼠視網(wǎng)膜白細(xì)胞附壁的增加，而且使視網(wǎng)膜血流速度加快和抑制糖尿病鼠的氧化應(yīng)激反應(yīng)

AbikoT,AbikoA,ClermontAC,etal.Characterizationofretinalleukostasisandhemodynamicsininsulinresistanceanddiabetes:roleofoxidantsandproteinkinase-Cactivation［J］．Diabetes,2003,52(3):829.

NonakaA,KiryuJ,TsujikawaA,etal.PKC-βinhibitor(LY333531)attenuatesleukocyteentrapmentinretinalmicrocirculationofdiabeticrats［J］．InvestOphthalmolVisSci,2000,41:2702.

22當(dāng)前第22頁\共有45頁\編于星期四\20點(diǎn)Ruboxistaurin（LY333531／Arxxant）口服Ruboxistaurin可以有效減輕DR患者的視力下降和黃斑水腫Ruboxistaurin顯著地將糖尿病患者發(fā)生持續(xù)性中度視力喪失（SMVL）的風(fēng)險(xiǎn)降低了41%LPAiello.EffectofRuboxistaurinonvisuallossinpatientswithdiabeticretinopathy［J］．Ophthalmology,2006,113（12）:2221.

23當(dāng)前第23頁\共有45頁\編于星期四\20點(diǎn)抑制新生血管形成的藥物

血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑：腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS)阻滯劑:

蛋白激酶C(PKC)抑制劑生長抑素類似物基質(zhì)細(xì)胞衍生因子（SDF-1）24當(dāng)前第24頁\共有45頁\編于星期四\20點(diǎn)生長抑素類似物:奧曲肽

缺氧狀態(tài)下，奧曲肽能調(diào)節(jié)牛視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)（BREC）對VEGF、堿性成纖維細(xì)胞生長因子、胰島素樣生長因子(IGF)-I和轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)的增殖反應(yīng)，干預(yù)生長因子誘導(dǎo)的BREC增殖。

FigielAB,LangGK,KampmeierJ,etal.Otreotidepreventsgrowthfactor-inducedproliferationofbovineretinalendothelialcellsunderhypoxia［J］．JEndocrinol,2004,180:417.

25當(dāng)前第25頁\共有45頁\編于星期四\20點(diǎn)生長抑素類似物奧曲肽可以明顯的改善糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者的黃斑水腫和提高患者的視敏度孛馬杜林及奧曲肽微囊緩釋劑

ChantelauE,FrystykJ.Progressionofdiabeticretinopathyduringimprovedmetaboliccontrolmaybetreatedwithreducedinsulindosageand/orsomatostatinanalogueadministration-acasereport［J］．GrowthHormone&IGFResearch,2005,15（2）:130.

GrantMB,MamesRN,FitzgeraldC,etal.Theefficacyofoctreotideinthetherapyofseverenonproliferativeandearlyproliferativediabeticretinopathy:arandomizedcontrolledstudy［J］．DiabetesCare,2000,23:504.

26當(dāng)前第26頁\共有45頁\編于星期四\20點(diǎn)抑制新生血管形成的藥物

血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑：腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS)阻滯劑:

蛋白激酶C(PKC)抑制劑生長抑素類似物基質(zhì)細(xì)胞衍生因子（SDF-1）27當(dāng)前第27頁\共有45頁\編于星期四\20點(diǎn)基質(zhì)細(xì)胞衍生因子（SDF-1）從骨髓中招募內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPC),增加VCAM-1的表達(dá)以促進(jìn)EPCs的粘附，減少視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞間跨膜蛋白(Oc-cludin)的表達(dá)，以減弱內(nèi)皮細(xì)胞間緊密連接，允許EPCs移行到缺血區(qū)域，從而促進(jìn)新生血管的形成。28當(dāng)前第28頁\共有45頁\編于星期四\20點(diǎn)基質(zhì)細(xì)胞衍生因子（SDF-1）SDF-1濃度與眼病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)在誘導(dǎo)產(chǎn)生類似視網(wǎng)膜病變癥狀的鼠模型玻璃體內(nèi)，注射SDF-1抗體，發(fā)現(xiàn)其可阻止EPCs的招募，進(jìn)而有效阻止視網(wǎng)膜前新生血管形成［18］ButlerJM,GuthrieSM,KocM,etal.SDF-1isbothnecessaryandsufficienttopromoteproliferativeretinopathy［J］．JClinInvest,2005,115:86..

29當(dāng)前第29頁\共有45頁\編于星期四\20點(diǎn)藥物治療1

抑制新生血管形成的藥物

2

抗炎藥物

3

糖代謝異常調(diào)節(jié)藥物4

其他

（導(dǎo)升明，抗血栓藥物DR-TX30，維生素B1等）

30當(dāng)前第30頁\共有45頁\編于星期四\20點(diǎn)阿司匹林抑制TNF-α表達(dá)，減輕糖尿病鼠視網(wǎng)膜白細(xì)胞粘附、BRB損害，減少視網(wǎng)膜ICAM-1表達(dá)既不能增加也不能減少人類糖尿病性視網(wǎng)膜病變的發(fā)生和發(fā)展，同時(shí)與糖尿病患者玻璃體出血或黃斑水腫增加也無關(guān)

JoussenAM,PoulakiV,MitsiadesN,etal.Nonsteroidalanti-inflammatorydrugspreventearlydiabeticretinopathyviaTNF-alphasuppression［J］．FASEBJ,2002,16(3):438.

CusickM,MelethAD,AgronE,etal.EarlyTreatmentDiabetcRetinopathyStudyResearchGroup.Associationsofmortalityanddiabetescomplicationsinpatientswithtype1andtype2diabetes:earlytreatmentdiabeticretinopathystudyreportno.27［J］．DiabetesCare,2005,28:617.

31當(dāng)前第31頁\共有45頁\編于星期四\20點(diǎn)曲安奈得玻璃體內(nèi)注射曲安奈得，明顯減輕黃斑水腫全網(wǎng)膜激光光凝術(shù)后,Tenon‘s囊下注射曲安奈得,明顯減輕黃斑水腫和視力下降

PascaleMassin,FranoisAudren,BelkacemHaouchine,etal.Intravitrealtriamcinoloneacetonidefordiabeticdiffusemacularedema:preliminaryresultsofaprospectivecontrolledtrial［J］．Ophthalmology,2004,111（2）:218.

MasahikoShimura,KanakoYasuda,TakashiShiono.Posteriorsub-tenon'scapsuleinjectionoftriamcinoloneacetonidepreventspanretinalphotocoagulation-inducedvisualdysfunctioninpatientswithseverediabeticretinopathyandgoodVision［J］．Ophthalmology,2006,11（3）:381.

32當(dāng)前第32頁\共有45頁\編于星期四\20點(diǎn)藥物治療1

抑制新生血管形成的藥物

2

抗炎藥物

3

糖代謝異常調(diào)節(jié)藥物4

其他

（導(dǎo)升明，抗血栓藥物DR-TX30，維生素B1等）

33當(dāng)前第33頁\共有45頁\編于星期四\20點(diǎn)糖代謝異常調(diào)節(jié)藥物

晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)抑制劑醛糖還原酶抑制劑(ARI)抗氧化劑他汀類藥物34當(dāng)前第34頁\共有45頁\編于星期四\20點(diǎn)糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)抑制劑

慢性高血糖→AGEs大量堆積→視網(wǎng)膜毛細(xì)血管阻塞→影響血管通透性、改變視網(wǎng)膜血流動(dòng)力學(xué)→致周細(xì)胞死亡→DR35當(dāng)前第35頁\共有45頁\編于星期四\20點(diǎn)抑制AGEs形成的藥物:氨基胍（AG）類核作用的化合物，能與反應(yīng)中期糖基化Amodori產(chǎn)物上的羰基發(fā)生縮合反應(yīng)，阻止Amodori產(chǎn)物濃聚成大分子交聯(lián)物AGEs減少視網(wǎng)膜微血管瘤、無細(xì)胞毛細(xì)血管、周細(xì)胞病變的數(shù)目KernTS,EngermanRL.Pharmacologicalinhibitionofretinopathyaminoguanidineandaspirin［J］．Diabetes,2001,50:1636.

36當(dāng)前第36頁\共有45頁\編于星期四\20點(diǎn)破壞AGE交聯(lián)的藥物交聯(lián)破壞物溴化N-苯乙酰噻唑（PTB）能破壞AGE交聯(lián)結(jié)構(gòu)中兩個(gè)羰基間的C-C單鍵，從而打破大分子的交聯(lián)。體內(nèi)外試驗(yàn)均證明，PTB可減少AGEs交聯(lián)物.37當(dāng)前第37頁\共有45頁\編于星期四\20點(diǎn)可溶性AGE受體及抗RAGE抗體RAGE是膜受體，氧自由基、NF-κB構(gòu)成了RAGE介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，在DR中起重要作用。將可溶性AGE受體（sRAGE）注射入糖尿病大鼠體內(nèi)，可有效阻斷AGEs與RAGE的結(jié)合.抗RAGE抗體或sRAGE阻斷RAGE介導(dǎo)的病理反應(yīng)38當(dāng)前第38頁\共有45頁\編于星期四\20點(diǎn)糖代謝異常調(diào)節(jié)藥物

晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)抑制劑醛糖還原酶抑制劑(ARI)抗氧化劑他汀類藥物39當(dāng)前第39頁\共有45頁\編于星期四\20點(diǎn)醛糖還原酶抑制劑(ARI):高糖→山梨醇蓄積→滲透壓升高→細(xì)胞腫脹、細(xì)胞膜破壞→導(dǎo)致周細(xì)胞死亡ARI通過抑制醛糖還原酶，直接阻斷該通路，減少山梨醇生成40當(dāng)前第40頁