糖尿病口服藥物治療演示

（優(yōu)選）糖尿病口服藥物治療課件當(dāng)前第1頁\共有61頁\編于星期四\20點(diǎn)

DeFronzoRA.MedClinNAm2004;88:787–835.

預(yù)防治療–1010年診斷大血管并發(fā)癥微血管并發(fā)癥0

IGT/IFG2型糖尿病T2DM進(jìn)展的自然病程血糖b-細(xì)胞功能

胰島素抵抗當(dāng)前第2頁\共有61頁\編于星期四\20點(diǎn)PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988

T2DM(n=16)8006am時(shí)間10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100健康對(duì)照(n=14)胰

島

素

分

泌

速

率pmol/minT2DM患者的胰島素分泌模式當(dāng)前第3頁\共有61頁\編于星期四\20點(diǎn)CoatesPAetal.DiabetesResClinPract1994;26:177FPG8-12mmol/LFPG12–15mmol/LFPG<8mmol/LFPG>18mmol/L正常人T2DM0.401.000.800.60胰島素平均濃度0.200–300306090120150180210240時(shí)間(分鐘)nmol/LT2DM餐時(shí)胰島素分泌不足當(dāng)前第4頁\共有61頁\編于星期四\20點(diǎn)T2DM胰島細(xì)胞功能衰竭細(xì)胞功能(%)AdaptedfromUKPDS16:Diabetes1995:44:1249-1258020406080100--12--10--8--6--4--20246診斷后年數(shù)UKPDS當(dāng)前第5頁\共有61頁\編于星期四\20點(diǎn)口服抗糖尿病藥物（OAD）的分類當(dāng)前第6頁\共有61頁\編于星期四\20點(diǎn)OAD的分類胰島素促泌劑：磺脲類（SUs）、格列奈類雙胍類（二甲雙胍）糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類（TZDs）二肽基肽酶Ⅳ（DDP-4）抑制劑

當(dāng)前第7頁\共有61頁\編于星期四\20點(diǎn)細(xì)胞胰島素分泌Ca2+KATPchannelsubunits:SUR1=regulatorysubunit;Kir6.2=inwardrectifyingchannel胰島素促泌劑葡萄糖進(jìn)入葡萄糖激酶ADP/ATP鉀離子(KATP)通道K+Ca2+鈣離子通道SUR1葡萄糖代謝ADP/ATPK+K+Ca2+Ca2+

Kir6.2胰島素分泌顆粒開放Ca2+胰島素分泌K+關(guān)閉GLUT2當(dāng)前第8頁\共有61頁\編于星期四\20點(diǎn)雙胍類降糖藥作用機(jī)制葡萄糖二甲雙胍存在胰島素抵抗的組織二甲雙胍?二甲雙胍?二甲雙胍當(dāng)前第9頁\共有61頁\編于星期四\20點(diǎn)α糖苷酶抑制劑作用機(jī)制

競爭性抑制小腸中的α-糖苷酶CH2OHHOOHOHOHNCH2HOHOOCH2OHOHOOHOOCH2OHOHOHOOH阿卡波糖阿卡波糖葡萄糖微絨毛運(yùn)動(dòng)寡糖來自淀粉的寡糖微絨毛腸細(xì)胞CH2OHHOOHOOHCH2HOOHOCH2OHOOHOHOOCH2OHOHOOHO當(dāng)前第10頁\共有61頁\編于星期四\20點(diǎn)噻唑烷二酮類的作用機(jī)制噻唑烷二酮類Cusi,1999脂肪細(xì)胞-

胰島素敏感性=-

葡萄糖轉(zhuǎn)化 -

脂肪合成ˉ

脂肪分解和FFA排出-

脂肪細(xì)胞數(shù)目ˉ

leptin和

TNF-a

分泌

ˉ

血漿

FFAMuscle肝臟?b-細(xì)胞肌肉?-

葡萄糖攝取ˉ

肝糖產(chǎn)生-

胰島素分泌?當(dāng)前第11頁\共有61頁\編于星期四\20點(diǎn)二肽基肽酶Ⅳ（DDP-4）抑制劑當(dāng)前第12頁\共有61頁\編于星期四\20點(diǎn)常用OAD作用機(jī)制（1）藥物劑量作用部位作用機(jī)制胰島素促泌劑格列本脲1.25-15mg/d胰島B細(xì)胞通過關(guān)閉胰島B細(xì)胞膜上KATP通道，刺激胰島素釋放（作用慢、持久）格列比嗪2.5-25mg/d格列奇特40-320mg/d格列美脲1-8mg/d瑞格列奈0.5-4mgwitheachmeal胰島B細(xì)胞通過關(guān)閉胰島B細(xì)胞膜上KATP通道，刺激胰島素釋放（作用迅速、短）那格列奈60-120mgwitheachmeal當(dāng)前第13頁\共有61頁\編于星期四\20點(diǎn)常用OAD作用機(jī)制（2）藥物劑量作用部位作用機(jī)制α糖苷酶抑制劑阿卡波糖25-100mg/餐小腸抑制寡糖分解伏格列波糖0.2-0.3mg/餐Miglitol50-100mg/餐二甲雙胍500-1000mg，bid肝增加胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取噻唑烷二酮羅格列酮4-8mg/d脂肪肌肉增加脂肪合成、增加胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取吡格列酮15-45mg/d當(dāng)前第14頁\共有61頁\編于星期四\20點(diǎn)口服抗糖尿病藥物的副作用當(dāng)前第15頁\共有61頁\編于星期四\20點(diǎn)見于胰島素促泌劑低血糖當(dāng)前第16頁\共有61頁\編于星期四\20點(diǎn)DCCT5.56.06.57.07.58.08.59.09.510.0ComplicationsHypoglycaemiaHbA1c(%)10.5DCCT,NEnglJMed1993;329:977–86.當(dāng)前第17頁\共有61頁\編于星期四\20點(diǎn)低血糖是血糖控制達(dá)標(biāo)的最大障礙1.DCCTResearchGroup.Diabetes1997;46:271-286.2.UKPDSGroup(33).Lancet1998;352:837-853.當(dāng)前第18頁\共有61頁\編于星期四\20點(diǎn)Theimmediatefearofhypoglycemiaexceedsthefearofthelong-termcomplicationsofdiabetesAsleepUnawareAwakeUnawareAwakeAwareHypoglycemiaintheDCCT當(dāng)前第19頁\共有61頁\編于星期四\20點(diǎn)未達(dá)標(biāo)的患者，強(qiáng)制達(dá)標(biāo)會(huì)增加嚴(yán)重低血糖的風(fēng)險(xiǎn)DCCTEDIC強(qiáng)化（n=588）常規(guī)（556）強(qiáng)化（n=588）常規(guī)（556）>1次2241111231321-5次190104119127>5次34745總次數(shù)653205243254DCCT/EDIC嚴(yán)重低血糖統(tǒng)計(jì)結(jié)果由于EDIC研究將DCCT研究中原來并沒有達(dá)標(biāo)的常規(guī)治療組也進(jìn)行強(qiáng)化達(dá)標(biāo)，結(jié)果表明嚴(yán)重低血糖明顯增加，甚至超過了強(qiáng)化組NEnglJMed.2007May3;356(18):1842-5當(dāng)前第20頁\共有61頁\編于星期四\20點(diǎn)低血糖是心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素RiskratioPvalueRRP值對(duì)心血管有益對(duì)心血管有害VADT研究心血管事件獨(dú)立危險(xiǎn)因素logistic回歸分析結(jié)果NEnglJMed.2009Jan8;360(2):129-39.當(dāng)前第21頁\共有61頁\編于星期四\20點(diǎn)刺激進(jìn)餐相關(guān)的胰島素早期分泌愈明顯低血糖發(fā)生愈少。相反，低血糖愈多。使用格列本脲，每人每年低血糖發(fā)生率1.4%—1.6%，常常有嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生。其他磺脲類藥物，如格列比嗪、格列美脲等發(fā)生嚴(yán)重低血糖幾率為格列本脲的一半。格列奈類引起低血糖事件較少。當(dāng)前第22頁\共有61頁\編于星期四\20點(diǎn)使用胰島素促泌劑發(fā)生嚴(yán)重低血糖通常在患T2DM的最初幾年，以及老年患者，有心血管疾病、腎臟疾病等情況。使用中等劑量胰島素促泌劑發(fā)生嚴(yán)重低血糖事件，常常提示病人有一定自身胰島功能。當(dāng)前第23頁\共有61頁\編于星期四\20點(diǎn)體重增加尿液中葡萄糖減少；胰島素促泌劑引起的低血糖可伴饑餓感，進(jìn)食，反復(fù)發(fā)生可以使體重增加。對(duì)體重的影響當(dāng)前第24頁\共有61頁\編于星期四\20點(diǎn)UKPDS中不同治療方法對(duì)體重的影響UKPDS34.Lancet1998;352:854-65隨機(jī)化后時(shí)間（年）0246810二甲雙胍氯磺丙脲格列本脲胰島素常規(guī)治療-2.00.02.04.06.08.010.0平均體重變化（Kg)

平均劑量：2550mg/d（n＝181）當(dāng)前第25頁\共有61頁\編于星期四\20點(diǎn)格列本脲治療1-2年后病人體重平均會(huì)增加2-4kg。多數(shù)體重增加發(fā)生在第一年，之后體重通常會(huì)穩(wěn)定數(shù)年。在有比較的研究中，瑞格列奈治療第一年，病人體重也可顯著增加，但稍低于格列本脲治療者。對(duì)體重的影響當(dāng)前第26頁\共有61頁\編于星期四\20點(diǎn)體重增加TZDs—體重增加

體脂重新分布（外周脂肪增加，內(nèi)臟脂肪減少）、鈉水潴留對(duì)體重的影響當(dāng)前第27頁\共有61頁\編于星期四\20點(diǎn)體重減輕雙胍類藥物，內(nèi)臟脂肪、皮下脂肪均減少糖苷酶抑制劑，可使部分患者體重輕度下降對(duì)體重的影響當(dāng)前第28頁\共有61頁\編于星期四\20點(diǎn)消化道反應(yīng)包括腹脹、腹痛、腹瀉等不良反應(yīng)常見于使用雙胍類和糖苷酶抑制劑后這兩類藥物從小劑量開始使用可能會(huì)減輕這些副作用當(dāng)前第29頁\共有61頁\編于星期四\20點(diǎn)與血漿容量增加有關(guān)的副作用TZDs可使鈉水潴留，血漿容量可稍增加表現(xiàn)為血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積輕度降低，浮腫這些現(xiàn)象多發(fā)生于用藥4-12周，以后即保持相對(duì)穩(wěn)定TZDs有加重心衰的可能。當(dāng)前第30頁\共有61頁\編于星期四\20點(diǎn)其他乳酸性酸中毒是雙胍類藥物最需要注意的副作用，一般見于使用苯乙雙胍后，二甲雙胍引起的乳酸性酸中毒罕見。所有與二甲雙胍使用相關(guān)的乳酸性酸中毒均發(fā)生在二甲雙胍排泄減少或有酸中毒傾向時(shí)。當(dāng)前第31頁\共有61頁\編于星期四\20點(diǎn)其他TZDs與骨質(zhì)疏松DPP-4抑制劑可能對(duì)外周血淋巴細(xì)胞和血小板有一定影響當(dāng)前第32頁\共有61頁\編于星期四\20點(diǎn)2型糖尿病口服藥物的選擇當(dāng)前第33頁\共有61頁\編于星期四\20點(diǎn)個(gè)體化選擇治療目標(biāo)和達(dá)標(biāo)的治療藥物有效安全可耐受依從好價(jià)格因素降糖以外的作用當(dāng)前第34頁\共有61頁\編于星期四\20點(diǎn)2007版《中國2型糖尿病防治指南》將HbA1c控制目標(biāo)定為<6.5%，2010版《中國2型糖尿病防治指南》（討論稿）將HbA1c控制目標(biāo)定為<7.0%在不發(fā)生低血糖的情況下盡可能使HbA1c接近正常水平。當(dāng)前第35頁\共有61頁\編于星期四\20點(diǎn)血糖控制目標(biāo)必須個(gè)體化老年人以及有嚴(yán)重合并癥患者的血糖控制目標(biāo)不宜太嚴(yán)格有嚴(yán)重或頻發(fā)低血糖史以及生存期在5年以內(nèi)的患者亦不宜制定嚴(yán)格的控制目標(biāo)。當(dāng)前第36頁\共有61頁\編于星期四\20點(diǎn)飲食、運(yùn)動(dòng)、控制體重+二甲雙胍加用以下藥物中的一種或多種：

噻唑烷二酮類、磺脲類或格列奈類（兩者之一）、α-糖苷酶抑制劑加用胰島素超重\肥胖患者3個(gè)月后HbA1c>6.5%3個(gè)月后HbA1c>6.5%BMI≥242007《中國2型糖尿病防治指南》當(dāng)前第37頁\共有61頁\編于星期四\20點(diǎn)飲食、運(yùn)動(dòng)、控制體重+以下藥物中的一種或多種：二甲雙胍、噻唑烷二酮類、磺脲類或格列奈類（兩者之一）、α-糖苷酶抑制劑加用胰島素非超重患者3個(gè)月后HbA1c>6.5%BMI<242007《中國2型糖尿病防治指南》當(dāng)前第38頁\共有61頁\編于星期四\20點(diǎn)《中國2型糖尿病防治指南》2010，CDS當(dāng)前第39頁\共有61頁\編于星期四\20點(diǎn)不同干預(yù)措施和HbA1c下降幅度干預(yù)措施HbA1c下降幅度（％）磺脲類藥物1.5-2.0雙胍類藥物1.5-2.0格列酮類藥物1.0-1.5格列奈類藥物0.5-1.5α－糖苷酶抑制劑0.5-1.0胰島素不等SMBG±SMUG0.17SMBG0.4MNT(飲食治療)1.0-2.0運(yùn)動(dòng)（不影響體重）0.66當(dāng)前第40頁\共有61頁\編于星期四\20點(diǎn)口服抗糖尿病藥物（除那格列奈和糖苷酶抑制劑外）一般可以將HbA1c降低1.5%-2.0%如果患者用藥前HbA1c<9.0%，一種口服抗糖尿病藥物可以將其HbA1c降至7.0%以下當(dāng)前第41頁\共有61頁\編于星期四\20點(diǎn)當(dāng)患者HbA1c較高（>9%），應(yīng)予以口服藥物聯(lián)合治療或胰島素強(qiáng)化治療，

至少選擇一個(gè)作用較強(qiáng)者（如雙胍類或胰島素促泌劑）當(dāng)前第42頁\共有61頁\編于星期四\20點(diǎn)如果以餐后血糖升高為主，除二甲雙胍作為基礎(chǔ)選擇外，可優(yōu)先選擇以降低餐后血糖為主的藥物如糖苷酶抑制劑或格列奈類藥物當(dāng)前第43頁\共有61頁\編于星期四\20點(diǎn)口服抗糖尿病藥物的聯(lián)合當(dāng)前第44頁\共有61頁\編于星期四\20點(diǎn)UKPDS提示：長期血糖控制失控Lancet.1998;352:837-853同齡組中數(shù)值

6789246810HbA1c

(%)入選年數(shù)傳統(tǒng)格列本脲氯磺丙脲二甲雙胍胰島素0當(dāng)前第45頁\共有61頁\編于星期四\20點(diǎn)UKPDS:單一藥物長期療效

(磺酰脲類、胰島素、飲食控制)0102030405060HbA1c<8%的病人%格列本脲氯磺丙脲胰島素飲食CullCAetal.Diabetologia1997,supplAbst1366

3年6年9年當(dāng)前第46頁\共有61頁\編于星期四\20點(diǎn)0510152025Months二甲雙胍n=51314.5monthsSUsn=339420.5months單一藥物治療者至發(fā)生

HbA1c>8.0%以及更改治療方案、聯(lián)合治療的時(shí)間Brown,JBetal.DiabetesCare2004;27:1535–1540.當(dāng)前第47頁\共有61頁\編于星期四\20點(diǎn)多數(shù)情況下，單藥治療很難達(dá)到目標(biāo)血糖控制最低線小劑量多種作用機(jī)制不同的藥物聯(lián)合治療，?？色@更佳血糖控制聯(lián)合最好在一種藥物使用達(dá)到中等劑量，且血糖仍未達(dá)到設(shè)計(jì)的控制目標(biāo)時(shí)開始一種藥物不理想時(shí)，聯(lián)合用藥可以使空腹血糖再降低50-70mg/dl，HbA1C再降低1.0-1.5%當(dāng)前第48頁\共有61頁\編于星期四\20點(diǎn)聯(lián)合治療強(qiáng)化治療以使患者在診斷后6個(gè)月內(nèi)達(dá)到HbA1Ｃ

<6.5%*的目標(biāo)

如果診斷后3個(gè)月還未達(dá)到HbA1Ｃ

<6.5%,*就應(yīng)考慮聯(lián)合治療

DelPratoS,etal.IntJClinPract2005;59:1345–1355.當(dāng)前第49頁\共有61頁\編于星期四\20點(diǎn)磺脲類格列酮類二甲雙胍糖苷酶抑制劑格列奈類當(dāng)前第50頁\共有61頁\編于星期四\20點(diǎn)7698HbA1Ｃ

(%)10單一口服降塘藥*治療飲食和鍛煉口服降糖藥聯(lián)合治療口服降糖藥+

基礎(chǔ)胰島素單一口服降糖藥治療劑量遞增糖尿病病程

口服降糖藥+

每日多次胰島素注射保守的降糖治療：

傳統(tǒng)的階梯式治療HbA1Ｃ

=6.5%CampbellIW.BrJCardiol2000;7:625–631.HbA1Ｃ

=7%*OAD=口服降糖藥當(dāng)前第51頁\共有61頁\編于星期四\20點(diǎn)口服降糖藥+

基礎(chǔ)胰島素口服降糖藥+

每日多次胰島素注射飲食和鍛煉單一口服降塘藥*治療單一口服降糖藥治療劑量遞增口服降糖藥聯(lián)合治療糖尿病病程7698HbA1Ｃ

(%)10起效點(diǎn):HbA1Ｃ=7%HbA1Ｃ

=6.5%積極血糖控制：早期聯(lián)合治療*OAD=口服降糖藥OAD聯(lián)合治療當(dāng)前第52頁\共有61頁\編于星期四\20點(diǎn)口服抗高血糖藥物聯(lián)合治療的注冊試驗(yàn)(1)DrugDose(mg/day)BaselinemeanHbA1c(%)AdditionaldecreaseinHbA1c(%)PercentageattainingHbA1c≤7%Metformin≥2000mg/day+Glyburide208.81.3(1.7)NARepaglinide128.31.1(1.4)～60Nateglinide3608.40.7(1.9)NAAcarbose6007.80.8NARosiglitazone88.91.2(0.8)28Pioglitazone309.90.8(0.64)NA當(dāng)前第53頁\共有61頁\編于星期四\20點(diǎn)DrugDose(mg/day)BaselinemeanHbA1c(%)AdditionaldecreaseinHbA1c(%)PercentageattainingHbA1c≤7%Rosiglitazone8mg/day+Repaglinide129.21.15(1.45)NA

Sulfonylurea1.4(1.4)NAPioglitazone30mg/day+Repaglinide129.62.2(1.9)NA

Sulfonylurea10.01.3(1.2)NA口服抗高血糖藥物