第十三章心血管藥物(上)

心血管藥物Cardiovasculardrugs第一節(jié)抗高血壓藥Antihypertensivedrugs第二節(jié)強(qiáng)心藥Cardiotonicagents第三節(jié)抗心率失常藥Antiarrhythmicdrugs第四節(jié)抗心絞痛藥Antianginaldrugs第五節(jié)血脂調(diào)節(jié)藥

PlasmaLipidsRegulators當(dāng)前第1頁\共有63頁\編于星期五\23點(diǎn)1

第一節(jié)抗高血壓藥

Antihypertensivedrugs

當(dāng)前第2頁\共有63頁\編于星期五\23點(diǎn)2各種抗高血壓藥物作用靶點(diǎn)腎素醛固酮當(dāng)前第3頁\共有63頁\編于星期五\23點(diǎn)3Antihypertensivedrugs中樞降壓藥作用于神經(jīng)末梢的降壓藥神經(jīng)節(jié)阻斷劑血管擴(kuò)張降壓藥作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)藥物鈣離子拮抗劑當(dāng)前第4頁\共有63頁\編于星期五\23點(diǎn)4I、中樞降壓藥

（中樞鎮(zhèn)靜）中樞2受體激動劑中樞咪唑啉受體激動劑非腎上腺素能咪唑啉受體激動劑(第二代中樞降壓藥)當(dāng)前第5頁\共有63頁\編于星期五\23點(diǎn)5II.作用于神經(jīng)末梢的降壓藥

利舍平Reserpine

第一個從植物提取出有效的抗高血壓藥物蘿芙木當(dāng)前第6頁\共有63頁\編于星期五\23點(diǎn)6III.神經(jīng)節(jié)阻斷劑

美卡拉明mecamylamine潘必定Pempidine對于一般性高血壓已很少使用當(dāng)前第7頁\共有63頁\編于星期五\23點(diǎn)7Ⅳ、血管擴(kuò)張降壓藥

激活A(yù)TP敏感的鉀通道,直接松弛血管平滑肌ActonpotassiumchannelsthatsensitivewithATP吡那地爾肼屈嗪氰胍類苯并肽嗪類當(dāng)前第8頁\共有63頁\編于星期五\23點(diǎn)8V.影響RAS系統(tǒng)的抗高血壓藥

腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)Renin-angiotensin-aldosteronesystem,RASorRAAS當(dāng)前第9頁\共有63頁\編于星期五\23點(diǎn)9重點(diǎn)藥物血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑ACEI

卡托普利血管緊張素II受體拮抗劑

氯沙坦當(dāng)前第10頁\共有63頁\編于星期五\23點(diǎn)10腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)的作用當(dāng)前第11頁\共有63頁\編于星期五\23點(diǎn)11

1)

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑根據(jù)ACE活性部位的化學(xué)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)出的ACE抑制劑–可以抑制AngⅡ的生成–減少緩激肽的失活–抗高血壓藥物合理藥物設(shè)計(jì)的范例當(dāng)前第12頁\共有63頁\編于星期五\23點(diǎn)121)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥：卡托普利發(fā)現(xiàn)過程結(jié)構(gòu)命名理化性質(zhì)合成路線同類藥物中美上海施貴寶制藥有限公司

當(dāng)前第13頁\共有63頁\編于星期五\23點(diǎn)13卡托普利的發(fā)現(xiàn)1971年從巴西毒蛇的蛇毒分離純化出九肽替普羅肽(Teprotide，SQ20881)

谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯可抑制ACE替普羅肽口服無效當(dāng)前第14頁\共有63頁\編于星期五\23點(diǎn)14受羧肽酶A研究啟發(fā)1973底，羧肽酶抑制劑研究結(jié)果:活性中心含有Zn2+,附近有一正電荷將多肽鏈的C-端氨基酸水解切去當(dāng)前第15頁\共有63頁\編于星期五\23點(diǎn)15假想模型

Bindingmodel當(dāng)前第16頁\共有63頁\編于星期五\23點(diǎn)16合成琥珀酰-L-脯氨酸對ACE有特異性抑制作用作用很弱當(dāng)前第17頁\共有63頁\編于星期五\23點(diǎn)17研究琥珀酰脯氨酸構(gòu)效關(guān)系合成其系列衍生物高抑酶活性的都是模擬C末端二肽結(jié)構(gòu)D-2-甲基琥珀酰-L-脯氨酸活性增強(qiáng)了15-20倍當(dāng)前第18頁\共有63頁\編于星期五\23點(diǎn)18進(jìn)一步結(jié)構(gòu)改造--巰基的引入推斷–該酶有Zn2+–用對Zn2+親和力更大的基團(tuán)取代羧基3-巰基丙?；鵏-脯氨酸–對ACE的抑制活性又增大1000倍當(dāng)前第19頁\共有63頁\編于星期五\23點(diǎn)19得到卡托普利D-3-巰基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（卡托普利）活性超過替普羅肽當(dāng)前第20頁\共有63頁\編于星期五\23點(diǎn)20卡托普利與ACE相互作用羧基陽離子對結(jié)合酶起重要作用吡咯環(huán)與S2′結(jié)合2-甲基丙酰基與S1′結(jié)合。巰基與Zn2+結(jié)合酰胺的羰基則可和受體形成氫鍵當(dāng)前第21頁\共有63頁\編于星期五\23點(diǎn)21卡托普利Captopril巰甲丙脯酸1-[（2S）-2-甲基-3-巰基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸理化性質(zhì)為手性藥物，有旋光性。[]25D=-127.8°（無水乙醇）具有酸性。其羧酸pKa13.7，巰基pKa29.8當(dāng)前第22頁\共有63頁\編于星期五\23點(diǎn)22化學(xué)穩(wěn)定性結(jié)晶固體穩(wěn)定性高在5℃、33℃、50℃下貯存6個月或暴露在光照下30天，未發(fā)現(xiàn)有顯著分解水溶液則發(fā)生氧化反應(yīng),通過巰基雙分子鍵合成為二硫化物在強(qiáng)烈條件下，酰胺也可水解氧化受pH值、金屬離子、本身濃度的影響當(dāng)pH＜3.5、濃度較高時，其水溶液較為穩(wěn)定當(dāng)前第23頁\共有63頁\編于星期五\23點(diǎn)23臨床用途及不良反應(yīng)第一個口服有效的ACEI,1981年在美國上市用于高血壓、心力衰竭與心肌梗死后的心功能不全等-SH引起的不良反應(yīng)－用藥后有干咳、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增高－味覺喪失、蛋白尿的副作用當(dāng)前第24頁\共有63頁\編于星期五\23點(diǎn)24合成當(dāng)前第25頁\共有63頁\編于星期五\23點(diǎn)25同類藥物－依那普利Enalapril用α-羧基苯丙胺代替巰基引入第二個羧基后再制成單乙酯，改善吸收，可進(jìn)入中樞成為前藥，為長效抗高血壓藥藥用為其馬來酸鹽，84年在美國上市依那普利依那普利拉當(dāng)前第26頁\共有63頁\編于星期五\23點(diǎn)26同類藥物－賴諾普利用賴氨酸取代L-丙氨酸–無須酯化羧基–活性很強(qiáng)–有很好的口服吸收性–服用后24h有效，不與血漿蛋白結(jié)合–不經(jīng)肝臟代謝，以原形經(jīng)腎臟排泄當(dāng)前第27頁\共有63頁\編于星期五\23點(diǎn)27同類藥物－福辛普利Fosinpril含磷酰結(jié)構(gòu)–以磷?；cACE酶的Zn2+結(jié)合在體內(nèi)可經(jīng)肝或腎所謂雙通道代謝而排泄–如肝功能不佳，在腎代謝–如腎功能損傷，則在肝代謝–無蓄積毒性當(dāng)前第28頁\共有63頁\編于星期五\23點(diǎn)28BioactivationofFosinopril福辛普利福辛普利拉前藥當(dāng)前第29頁\共有63頁\編于星期五\23點(diǎn)29ACEI的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及構(gòu)效關(guān)系含巰基、羧基、磷酸基等鋅結(jié)合基團(tuán)，以巰基活性最高，但有副作用L-脯氨酸換成D構(gòu)型，活性大大降低。環(huán)上較大疏水基有利。脯氨酸的羧基為必須基團(tuán)；羧基被酯基,酮基、酰胺基、-PO3H2等取代，活性有所減弱。-通常為甲基,正丁氨基時為非前體可口服藥物當(dāng)前第30頁\共有63頁\編于星期五\23點(diǎn)30思考題以captopril為例，簡要說明ACEI類抗高血壓藥的作用機(jī)制，為了克服

captopril的缺點(diǎn)可對其進(jìn)行哪些結(jié)構(gòu)改造？當(dāng)前第31頁\共有63頁\編于星期五\23點(diǎn)312)血管緊張素II受體拮抗劑直接作用于AngⅡ當(dāng)前第32頁\共有63頁\編于星期五\23點(diǎn)322)血管緊張素II受體拮抗劑氯沙坦Losartan當(dāng)前第33頁\共有63頁\編于星期五\23點(diǎn)33發(fā)現(xiàn)1970s初得到沙拉新（8肽）對受體選擇性差有部分激動作用未能用于臨床天-精-纈-酪-異-組-脯-苯Sar-精-纈-酪-纈-組-脯-丙SaralasinAngⅡ當(dāng)前第34頁\共有63頁\編于星期五\23點(diǎn)341976發(fā)現(xiàn)1-芐基咪唑-5-乙酸衍生物在體外能拮抗血管緊張素II的受體作用很弱有較好的選擇性發(fā)現(xiàn)當(dāng)前第35頁\共有63頁\編于星期五\23點(diǎn)3588年由先導(dǎo)結(jié)構(gòu)改造而成的聯(lián)苯四唑類化合物，能特異性地阻斷AT1受體合成系列該類化合物供篩選找到可口服選擇性高的氯沙坦氯沙坦鉀95年首次在美國上市先導(dǎo)化合物氯沙坦發(fā)現(xiàn)當(dāng)前第36頁\共有63頁\編于星期五\23點(diǎn)36氯沙坦結(jié)構(gòu)特征2-丁基-4-氯-1-[[2'-(1H-四唑-5-基)[1,1′-聯(lián)苯-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇當(dāng)前第37頁\共有63頁\編于星期五\23點(diǎn)37代謝及作用特點(diǎn)降壓作用可持續(xù)24h，用于原發(fā)性高血壓不引起干咳代謝物也有抗高血壓活性

當(dāng)前第38頁\共有63頁\編于星期五\23點(diǎn)38其它血管緊張素II受體拮抗劑厄貝沙坦

Irbesartan坎地沙坦

Candesartan聯(lián)苯四唑類當(dāng)前第39頁\共有63頁\編于星期五\23點(diǎn)39其它血管緊張素II受體拮抗劑纈沙坦

Valsartan當(dāng)前第40頁\共有63頁\編于星期五\23點(diǎn)40其它AngⅡ受體拮抗劑

（非聯(lián)苯四唑類）均是98年上市當(dāng)前第41頁\共有63頁\編于星期五\23點(diǎn)41AngⅡ受體拮抗劑構(gòu)效關(guān)系當(dāng)前第42頁\共有63頁\編于星期五\23點(diǎn)42內(nèi)容小結(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑重點(diǎn)藥物：卡托普利結(jié)構(gòu)、作用、作用機(jī)制、合成氯沙坦當(dāng)前第43頁\共有63頁\編于星期五\23點(diǎn)43Antihypertensivedrugs中樞降壓藥作用于神經(jīng)末梢的降壓藥神經(jīng)節(jié)阻斷劑血管擴(kuò)張降壓藥作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)藥物鈣離子拮抗劑當(dāng)前第44頁\共有63頁\編于星期五\23點(diǎn)44VI.鈣離子拮抗劑Calciumantagonist當(dāng)前第45頁\共有63頁\編于星期五\23點(diǎn)45離子通道（IonChannel)跨膜的生物大分子作用類似于活化酶–具有離子泵的作用，產(chǎn)生和傳導(dǎo)電信號參與調(diào)節(jié)人體多種生理功能當(dāng)前第46頁\共有63頁\編于星期五\23點(diǎn)46在心血管系統(tǒng)，作用于心肌和血管平滑肌細(xì)胞等可興奮細(xì)胞–以電活動形式表現(xiàn)興奮性的發(fā)生和傳播出現(xiàn)異常–導(dǎo)致疾病尤其是心血管疾病產(chǎn)生藥物的靶標(biāo)–尤其對心血管藥物設(shè)計(jì)離子通道（IonChannel)當(dāng)前第47頁\共有63頁\編于星期五\23點(diǎn)47鈣通道阻滯劑抗高血壓、抗心絞痛、抗心律失常選擇性地阻滯Ca++經(jīng)鈣離子通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)減少細(xì)胞內(nèi)Ca++濃度胞內(nèi)Ca++濃度高，心肌及血管平滑肌收縮就增強(qiáng)當(dāng)前第48頁\共有63頁\編于星期五\23點(diǎn)48鈣離子與鈣通道阻滯劑存在多種亞型，且在組織器官的分布及其生理特性不同有關(guān)L-亞型鈣通道主要存在于心肌、血管平滑肌中是細(xì)胞興奮時鈣內(nèi)流的主要途徑當(dāng)前第49頁\共有63頁\編于星期五\23點(diǎn)49鈣通道阻滯劑類藥物的分類1.選擇性鈣通道阻滯劑

①二氫吡啶類:硝苯地平②苯并硫氮卓類:地爾硫卓③苯烷胺類:維拉帕米

2.非選擇性鈣通道阻滯劑①氟桂利嗪類②普尼拉明類當(dāng)前第50頁\共有63頁\編于星期五\23點(diǎn)50二氫吡啶類鈣通道阻滯劑二氫吡啶類鈣通道阻滯劑發(fā)展很快，品種也較多，是目前臨床上特異性最高，作用最強(qiáng)的一類鈣通道阻滯劑硝苯地平是第一代二氫吡啶類鈣通道阻滯劑藥物中的代表，具有強(qiáng)烈的擴(kuò)張血管作用，特別適用于冠脈痙攣所致的心絞痛。當(dāng)前第51頁\共有63頁\編于星期五\23點(diǎn)511、硝苯地平nifedipine二氫吡啶類化合物1，4-二氫-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸二甲酯1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl）-pyridin-3，5-dicarboxylicaciddimethylester結(jié)構(gòu)與命名當(dāng)前第52頁\共有63頁\編于星期五\23點(diǎn)52

發(fā)現(xiàn)

1882Hantzsch合成二氫吡啶衍生物–吡啶合成的中間體1940s發(fā)現(xiàn)二氫吡啶衍生物在輔酶NADH的氫轉(zhuǎn)移作用1960s發(fā)現(xiàn)鈣離子通道的作用機(jī)制1970s發(fā)現(xiàn)二氫吡啶藥物當(dāng)前第53頁\共有63頁\編于星期五\23點(diǎn)53理化性質(zhì)光照和氧化劑存在下分別生成兩種降解氧化產(chǎn)物–將二氫吡啶芳構(gòu)化–將硝基轉(zhuǎn)化成亞硝基當(dāng)前第54頁\共有63頁\編于星期五\23點(diǎn)54硝苯地平合成對稱結(jié)構(gòu)NH3Hantzsch反應(yīng)當(dāng)前第55頁\共有63頁\編于星期五\23點(diǎn)55同類藥物

□□地平（-dipine)尼莫地平氨氯地平當(dāng)前第56頁\共有63頁\編于星期五\23點(diǎn)56二氫吡啶類鈣拮抗劑構(gòu)效關(guān)系當(dāng)前第57頁\共有63頁\編于星期五\23點(diǎn)57二氫吡啶類藥物立體結(jié)構(gòu)X-射線晶體學(xué)研究顯示，苯環(huán)與吡啶環(huán)幾乎相互垂直吡啶環(huán)上3,5-取代基若不同，則C4為手性碳鎖定垂直構(gòu)型（活性必需）當(dāng)前第58頁\共有63頁\編于星期五\23點(diǎn)5