喜美欣膽汁淤積治療的優(yōu)化選擇

膽汁淤積早期AKP和γ-GT首先升高

嚴重時高膽紅素血癥“在無癥狀膽汁淤積患者中，早期的生化異常往往表現為血清堿性磷酸酶(AKP)和γ-谷氨酰轉氨酶(γ-GT)水平升高，隨著病情進展可出現高膽紅素血癥?！盓ASL.臨床實踐指南。膽汁淤積性肝病的治療JournalofHepatology.2009;51:237–267.高膽紅素血癥疾病進展過程以上黃疸分類參照侯金林黃疸的鑒別診斷當前第1頁\共有35頁\編于星期四\16點黃疸和膽淤的關系黃疸膽汁淤積膽汁淤積性黃疸并非所有膽汁淤積都出現黃疸黃疸或高膽紅素血癥不能準確、敏感預測膽汁淤積2當前第2頁\共有35頁\編于星期四\16點肝內膽汁淤積的分類：對于無黃疸癥狀的患者：

對于有黃疸癥狀的患者：TB水平升高

有黃疸癥狀（TBIL升高）無黃疸癥狀（AKP和GGT>1ULN)膽汁淤積的分類AKP和GGT>1ULN當前第3頁\共有35頁\編于星期四\16點肝內膽汁淤積癥診治專家共識（2015）：

“IHC尚無明確的診斷標準，通常ＡLＰ和GGT水平＞１倍ULN即可初步判斷存在IHC；但需要結合患者癥狀或者體征判斷是否需要治療”目前國內外膽汁淤積的生化診斷標準國內膽汁淤積性肝病診斷和治療共識（2015年）“生化指標方面，建議AKP水平高于1.5倍ULN，且γ-GT水平高于3倍ULN可診斷膽汁淤積性肝病”1.中華醫(yī)學會肝病學分會，中華醫(yī)學會消化病學分會，中華醫(yī)學會感染病學分會.膽汁淤積性肝病診斷和治療共識（2015）.2.中華臨床感染病雜志２０１５年１０月第８卷第５期ＣｈｉｎＪＣｌｉｎＩｎｆｅｃｔＤｉｓ，Ｏｃｔｏｂｅｒ２０１５，Ｖｏｌ．８，Ｎｏ．５.EASL膽汁淤積性肝病臨床管理指南“在無癥狀膽汁淤積患者中，早期的生化異常往往表現為血清堿性磷酸酶(AKP)和γ-谷氨酰轉氨酶(γ-GT)水平升高，隨著病情進展可出現高膽紅素血癥“當前第4頁\共有35頁\編于星期四\16點肝內膽汁淤積肝細胞受損膜流動性Na+-K+-ATP酶活性微管破壞微絲破壞膽紅素連接系統(tǒng)受損AKP、γ-GT異常肝內膽汁淤積和高膽紅素血癥的惡性循環(huán)+++盡早、盡快降低AKP、γ-GT和膽紅素指標，修復肝細胞損傷是臨床治療的重要環(huán)節(jié)當前第5頁\共有35頁\編于星期四\16點膽汁淤積對慢性肝病預后的影響膽汁淤積（病毒、酒精、藥物、免疫、肝膽胰手術）肝細胞損傷炎癥反應、肝纖維化肝細胞壞死和凋亡細胞因子炎癥介質肝硬化陸倫根.膽汁淤積性肝病。2007年7月第1版膽汁淤積如果不治療，最終會發(fā)展為肝硬化當前第6頁\共有35頁\編于星期四\16點肝內膽汁淤積的推薦治療原則最全面修復肝細胞，促進肝細胞再生，肝病轉歸良性化最快速改善膽汁淤積癥狀，降低高膽紅素血癥，減少肝細胞進一步損傷簡化用藥，盡量選擇作用機制全面、療效確切的藥物當前第7頁\共有35頁\編于星期四\16點SAMe(喜美欣）滿足肝內膽汁淤積治療三大原則是肝內膽汁淤積治療最理想的藥物當前第8頁\共有35頁\編于星期四\16點SAMe（喜美欣）多重機制，全面修復肝細胞，促進肝細胞再生，使肝病轉歸良性化當前第9頁\共有35頁\編于星期四\16點SAMe多重作用機制，全面保護肝細胞磷脂酰膽堿硫普羅寧甘草甜素制劑解毒、抗氧自由基保護細胞骨架提高Na+-K+ATP酶活性抗炎癥介質、細胞因子機制不詳？腺苷蛋氨酸還原型谷胱甘肽茵梔黃、苦黃增加膜的流動性當前第10頁\共有35頁\編于星期四\16點SAMe多重作用機制，全面修復肝功能改善細胞膜流動性，增加膽汁的流動和排泄轉甲基促進膜磷脂合成恢復肝細胞膜流動性增加Na+-K+-ATP酶活性修復肝細胞抗氧化膽汁酸轉硫基谷胱甘肽?；撬崃蛩猁}SAMe

轉丙氨基促進肝細胞復制、組織再生半胱氨酸膽汁攝取膽汁分泌TNFαIL10炎癥纖維化解毒保肝AKPTBILγ-GT當前第11頁\共有35頁\編于星期四\16點SAMe能逆轉藥物引起的Na+/K+-ATP

酶活性降低Stramentinolietal.Gastroenterology1981將大鼠分為三組，對照組：正常飲食；雌激素組：雌激素5mg/kg,口服3天；雌激素+SAMe組：雌激素5mg/kg，同時SAMe25mg/kg，肌注，t.i.d.P≤0.0101020304050對照組雌激素組雌激素+SAMe組Na+/K+ATP酶（nmol/min/mgP)P<0.01當前第12頁\共有35頁\編于星期四\16點SAMe生成內源性GSH促進肝細胞再生*P<0.05：vs.剖腹；oP<0.05:vs.PH+B;#P<0.05:PH+BSO+GSH或PH+BSO+SAMevs.PH+BSO；***o*00***0#0#00*有絲分裂指數(每1000個肝細胞發(fā)生有絲分裂的細胞數)SAMe在早期即顯著增加肝細胞有絲分裂活性，而外源性GSH反而抑制肝細胞再生PH,：部分肝切；B,緩沖液;SAM,腺苷蛋氨酸;GSH,谷胱甘肽;BSO：丁胱亞磺酰亞胺HolecekMetal:Buthioninesulfoximine,S-Adenosylmethionineandglutathione,Arzneim.-Forsch./DrugRes.50(11),Nr.12(2000)當前第13頁\共有35頁\編于星期四\16點SAMe可抑制肝臟星狀細胞的活化

防治肝纖維化SAMe對初期培養(yǎng)的肝星狀細胞形態(tài)學的影響未加SAMe加SAMe肝星狀細胞活化增殖活躍肝星狀細胞趨于靜止Refenrece:EffectofS-adenosyl-l-methionineontheactivation,proliferationandcontractionofhepaticstellatecells,EuropeanJournalofPharmacology509(2005)31–36該研究從完整鼠肝中分離的新鮮肝星狀細胞，用加入10%牛胎血清DMED(二甲基甲酰胺)培養(yǎng)24小時。后再用加入SAMe的無血清DMEM培養(yǎng)。培養(yǎng)4天，肝星狀細胞形態(tài)用相位對比顯微鏡法觀察并進行拍照。當前第14頁\共有35頁\編于星期四\16點SAMe（喜美欣）快速治療膽汁淤積，降低高膽紅素血癥，療效顯著當前第15頁\共有35頁\編于星期四\16點SAMe?治療肝內膽汁淤積，改善肝功能

血清總膽紅素血清總ALT組間比較，*P<0.05，**P<0.01FrezzaM.SurrentiC,ManzilloG.etal.Gastroenterology.1990;99(1):211-5.220例肝內膽汁淤積患者，分別給予SAMe1600mg/天或安慰劑，為期2周。SAMe?在治療第1周即顯著改善患者肝功能當前第16頁\共有35頁\編于星期四\16點SAMe?降低膽紅素2周即顯著優(yōu)于

傳統(tǒng)藥物秦波,等.腺苷蛋氨酸治療肝內膽汁淤積性病毒性肝炎療效察.中華肝臟病雜志,2000*VS同期門冬氨酸鉀鎂P<0.05SAMe?1000mg/d門冬氨酸鉀鎂20ml/d當前第17頁\共有35頁\編于星期四\16點SAMe有效治療酒精性肝病，顯著降低

TB、γ-GT水平各組治療前后比較

*P<0．05，治療組與對照組治療后比較△P<0．05*△***總膽紅素水平（μmol/L)γ-GT濃度（U/L)研究納入90例酒精性肝病患者，觀察組42例患者基礎護肝治療加腺苷蛋氨酸(1-1.5g靜脈滴注)，對照組48例患者僅采取基礎護肝治療，療程21天，觀察血清肝酶、GGT、總膽紅素等水平SAMe顯著降低酒精性肝病的淤膽指標1,2陳仕祥，范平，何維新等.腺苷蛋氨酸治療酒精性肝病療效觀察.中國醫(yī)師進修雜志.2011;34:66-68.當前第18頁\共有35頁\編于星期四\16點藥物性肝病病人53例，其中治療組32例，給予腺苷蛋氨酸1000mg加入5%葡萄糖250ml中靜脈滴入，1次/d，對照組21例，給予苦黃注射液30ml加入250ml液體靜脈滴注1次/d，療程均為3-6周，所有病例在治療前及用藥后進行血、尿常規(guī)、肝功能和腎功能檢查，并記錄臨床癥狀的變化鄒玉娟,楊蕾,王芳.腺苷蛋氨酸治療藥物性肝病的臨床研究.中華臨床醫(yī)學雜志.2004;5(9):27-29.堿性磷酸酶(U/L)各組治療前后比較*P<0．05，SAMe組與對照組治療后比較△P<0．05*△SAMe有效治療藥物性肝損,降低AKP，r-GT水平γ-GT濃度（IU/L)*△當前第19頁\共有35頁\編于星期四\16點SAMe長期治療藥物性肝損患者有效

降低肝酶水平U/LU/LALT水平AST水平52例藥物性肝損患者，分為腺苷蛋氨酸治療組與對照組，治療組應用SAMe治療，2.0g／d，療程為4周；對照組給予5％葡萄糖500ml+腺苷蛋氨酸2.0g靜點，1次／d，療程2周，其后繼續(xù)使用常規(guī)保肝藥物至4周，比較二組治療前后癥狀體征和生化指標的變化P=0.000米軍，吳燕京，馬軍偉等.腺苷蛋氨酸治療藥物性肝損害52例療效觀察.胃腸病學和肝病學雜志.2013;22(7):698-700P=0.000當前第20頁\共有35頁\編于星期四\16點SAMe（喜美欣）藥物選擇強調簡化用藥，選擇使用療效確切的藥物當前第21頁\共有35頁\編于星期四\16點《膽汁淤積性肝病診斷和治療共識（2015）》推薦使用腺苷蛋氨酸治療病毒性肝炎所致的膽汁淤積性肝病

當前第22頁\共有35頁\編于星期四\16點SAMe可以改善酒精性淤膽性肝病的的臨床癥狀和生化指標，長期治療可延長生存期或延遲肝移植SAMe治療可以改善酒精性肝病患者的臨床癥狀和生物化學指標指南推薦SAMe治療酒精性肝病中華醫(yī)學會肝病學會分會脂肪肝和酒精性肝病學組.中華內科雜志.2010;49(4):357-360.膽汁淤積性肝病診斷治療專家委員會.

中國肝臟病雜志.2013;5(1):53-64.《膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識2013》2指出《酒精性肝病診療指南》1指出23當前第23頁\共有35頁\編于星期四\16點眾多權威共識一致推薦

SAMe治療藥物性肝損傷1.血液病患者藥物性肝損傷的預防和規(guī)范化治療專家共識.中華血液學雜志.2012;33(3):252-256.2.膽汁淤積性肝病診斷治療專家委員會.膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識.中華實驗和臨床感染病雜志.2009;3(4):474-487.3.陸倫根，主編.膽汁淤積性肝4.中華醫(yī)學會消化病學分會肝膽疾病協(xié)作組.急性藥物性肝損傷診治建議(草案).中華消化雜志.2007;27(11):765-767.24當前第24頁\共有35頁\編于星期四\16點SAMe退黃效果優(yōu)于甘草酸二銨TBIL(umol/L)***

與對照組比較，P<0.05**治療組：肝移植術后常規(guī)治療+腺苷蛋氨酸1g對照組：肝移植術后常規(guī)治療+甘草酸二銨30ml一項隨機、對照臨床試驗，入組20例乙型肝炎后肝硬化終末期合并高膽紅素血癥患者，隨機分入治療組和對照組，比較兩組的治療效果。膽汁引流量(ml)曹經琳,等.中國現代醫(yī)學雜志2006;16(24):3755-3757.當前第25頁\共有35頁\編于星期四\16點SAMe降酶效果優(yōu)于甘草酸二銨r-GT(u/L)u/L***

與對照組比較，P<0.05曹經琳,等.中國現代醫(yī)學雜志2006;16(24):3755-3757.當前第26頁\共有35頁\編于星期四\16點SAMe治療酒精性肝病優(yōu)于谷胱甘肽李亞進.腺苷蛋氨酸治療酒精性肝病療效觀察.實用醫(yī)技雜志2011；17（1）：16(5):57-58.ASTALTΓ-GT***U/L*與對照組治療后相比：P<0.05治療組：腺苷蛋氨酸1g,qd×20d對照組：谷胱甘肽1.2g,qd×20d一項隨機、對照臨床研究，共納入80例酒精性肝病患者。隨機分入治療組和對照組,比較兩者的治療效果。當前第27頁\共有35頁\編于星期四\16點SAMe治療化療后肝功能損害療效

優(yōu)于多烯磷脂酰膽堿降低轉氨酶有效率降低膽紅素有效率*治療組：腺苷蛋氨酸對照組：多烯磷脂酰膽堿一項隨機、對照臨床試驗，入組75例惡性腫瘤化療后肝功能損害的患者患者。隨機分入治療組和對照組，比較兩組的治療效果*與對照組治療后比較P＜0.05李瑞超.腺苷蛋氨酸治療化療后肝功能損害的臨床研究.臨床消化雜志2011;23（4）：16(5):198-211.當前第28頁\共有35頁\編于星期四\16點SAMe聯(lián)合甘草酸二銨

治療藥物性肝損害效果更顯著79例藥物性肝損害患者隨機分為治療組和對照組治療組：腺苷蛋氨酸1000mg+甘草酸二銨150mg靜脈滴注，n=40對照組：甘草酸二銨150mg靜脈滴注，n=39吳莘等.國際消化雜志.2011;31(3):181-183治療后兩組以上指標均顯著下降，治療組較對照組下降更顯著，P<0.01治療組和對照組的有效率分別為95%和77%當前第29頁\共有35頁\編于星期四\16點SAMe聯(lián)用多烯磷脂酰膽堿

治療慢性病毒性肝炎并重度黃疸288例慢性病毒性肝炎并重度黃疸隨機分為3組聯(lián)合組：腺苷蛋氨酸1000mg+多烯磷脂酰膽堿10mL，n=93腺苷蛋氨酸組：腺苷蛋氨酸1000mg，n=95多烯磷脂酰膽堿組：多烯磷脂酰膽堿10mL，n=100*P<0.001vs治療前；#P<0.05vs單藥治療組劉冰等.中國醫(yī)藥指南.2011;9(24):198-200當前第30頁\共有35頁\編于星期四\16點腺苷蛋氨酸：唯一具有抗抑郁療效的保肝藥70年代末開始用于抑郁癥在歐洲是一種重要的治療抑郁癥的處方藥在美國是治療抑郁癥的營養(yǎng)補充劑在俄羅斯也廣泛用于有抑郁的肝病患者，取得良好的治療效果腺苷蛋氨酸制劑當前第31頁\共有35頁\編于星期四\16點喜美欣安全性卓越循內源性S-腺苷蛋氨酸的代謝途徑1不影響動物的生育能力。在整個孕期本品既不干擾動物胚胎的形成，也不影響胎仔的發(fā)育無致畸、致癌、致突變作用即使長期大劑量使用也未出現嚴重不良反應無成癮性或藥物依賴性1.李世芳,趙淑艷,張環(huán),等.S-腺苷蛋氨酸對極低出生體重兒胃腸外營養(yǎng)相關性膽汁淤積的防治作用.中國實用藥.2012;7(15):30-31.當前第32頁\共有35頁\編于星期四\16點總結膽汁淤積的早期診斷應該密切關注AKP、r-GT、TB等指標膽汁淤積治療原則強調：

全面修復肝細