例左氧氟沙星疑引發(fā)大皰性表皮松解壞死型藥疹病例討論

臨床藥學(xué)室單春燕

1例左氧氟沙星疑引發(fā)大皰性表皮松解壞死型藥疹病例討論當(dāng)前第1頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\1點(diǎn)主要內(nèi)容1

23病歷摘要

討論入院治療過(guò)程

小結(jié)4當(dāng)前第2頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\1點(diǎn)基本信息:

女性患者，86歲，體重55kg（估算）。

主訴：皮膚蒼白半年，發(fā)熱2天。

既往史：體弱。間斷陰道出血8年，營(yíng)養(yǎng)不良性貧血9年；2009年診斷“1.高血壓病3級(jí)2.冠心病3.雙側(cè)頸動(dòng)脈硬化

4.慢性支氣管炎

5.膽囊結(jié)石

6.胸內(nèi)甲狀腺并多發(fā)包塊

7.營(yíng)養(yǎng)不良性貧血（輕度）”；2013年行“左側(cè)人工股骨頭置換術(shù)”。

半年前無(wú)明確誘因出現(xiàn)皮膚蒼白，乏力，間斷心慌，家人予丹參滴丸、健脾養(yǎng)血顆粒長(zhǎng)期口服。

食物藥物過(guò)敏史:無(wú)。病例摘要當(dāng)前第3頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\1點(diǎn)現(xiàn)病史：3天前急診科門診轉(zhuǎn)消化科治療3月8日最高體溫39.9℃，并四肢抖動(dòng)，家人急打120。急診科予“柴胡、醒腦靜對(duì)癥，以左氧氟沙星+頭孢呋辛鈉抗感染。

病例摘要受涼后出現(xiàn)低熱（未測(cè)體溫），在社區(qū)靜點(diǎn)頭孢呋辛鈉及液體2天（具體不詳），療效欠佳。入院查血象：WBC

3.83

10~9/L，RBC

1.06

↓

10~12/L，HGB48

g/L，紅細(xì)壓積

14.6

↓

%，PLT

40

↓

10~9/L消化科會(huì)診以“貧血”收科。

當(dāng)前第4頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\1點(diǎn)病例摘要入院查體：神志清晰，精神差，反應(yīng)遲鈍，可簡(jiǎn)單對(duì)答；皮膚、粘膜重度蒼白，BP119/50mmHg，心率100次/分，律齊；雙肺呼吸音粗糙、雙下肺可聞及少量痰鳴音；腹部平軟、對(duì)稱，腸鳴音4－6次／分；雙上肢遠(yuǎn)端及背部可見(jiàn)大片紫癜，雙足皮膚發(fā)紺。

當(dāng)前第5頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\1點(diǎn)病例摘要輔助檢查：血?dú)夥治?20160308):動(dòng)脈血酸堿度

7.54

↑

，動(dòng)脈二氧化碳分壓

24.40

↓

mmHg，動(dòng)脈氧分壓

104.00

↑

mmHg，動(dòng)脈總血紅蛋白濃度

5.20

↓

g/dL，乳酸濃度

5.00

↑

mmol/L，；肝腎功：基本正常血分析五分類(20160309):白細(xì)胞

1.39

↓

10~9/L，紅細(xì)胞

1.06

↓

10~12/L，血紅蛋白

48

g/L，紅細(xì)胞壓積

14.7

↓

%，血小板

39

↓

10~9/L，中性粒細(xì)胞百分比

76.2

↑

%，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值

1.06

↓

10~9/L。

當(dāng)前第6頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\1點(diǎn)入院診斷:1.全血細(xì)胞減少2.高血壓3級(jí)(很高危)左室肥大3.冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(心絞痛)4.慢性支氣管炎急性加重

5.膽囊結(jié)石6.甲狀腺結(jié)節(jié)(并胸內(nèi)甲狀腺)

病例摘要當(dāng)前第7頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\1點(diǎn)入院治療過(guò)程

消化科經(jīng)驗(yàn)給予頭孢他啶抗感染治療，蘭索拉唑抑制胃酸、補(bǔ)液對(duì)癥等治療。凌晨4點(diǎn)患者四肢及軀干部逐漸出現(xiàn)大水泡，且部分破潰，考慮過(guò)敏可能性大，停蘭索拉唑、葡萄糖酸鈣，予美能、西咪替丁、脫氧核苷酸鈉靜點(diǎn)抗過(guò)敏、保護(hù)消化道粘膜、升血細(xì)胞治療。當(dāng)前第8頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\1點(diǎn)全身繼續(xù)多發(fā)散在皮膚水泡，部分破潰，有滲出，自感疼痛明顯。皮膚科會(huì)診診斷：藥物性皮炎（大皰性表皮松解壞死型?)

處理意見(jiàn)：1.停用一切可疑藥物

2.甲強(qiáng)龍80mgqd，美能注射液80mg

qd靜點(diǎn)，10%葡萄糖酸鈣注射液20ml+維生素C注射液1.0一日一次靜點(diǎn)

3.康復(fù)新液、金茵肽外用促進(jìn)皮膚粘膜恢復(fù)治療。燒傷科會(huì)診：診斷：剝脫性皮炎，治療困難，建議轉(zhuǎn)上級(jí)醫(yī)院。

急診ICU會(huì)診：建議完善骨穿檢查，轉(zhuǎn)上級(jí)醫(yī)院，家屬拒絕。停用：頭孢他啶、脫氧核苷酸鈉注射液。入院治療過(guò)程：

03-11

d3當(dāng)前第9頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\1點(diǎn)全身皮膚可見(jiàn)散在大水泡及皮膚破潰，以臀部、骶尾部及右側(cè)腹股溝區(qū)皮膚破潰明顯；雙眼球結(jié)膜略水腫，雙肺呼吸音粗糙；右下肺可聞及少量痰鳴音。檢驗(yàn)科報(bào)血小板危急值，血分析五分類(20160313):白細(xì)胞

2.18

10~9/L，紅細(xì)胞

1.80

10~12/L，血紅蛋白

68

g/L，紅細(xì)胞壓積

20.7

%，血小板

10

10~9/L，中性粒細(xì)胞百分比

54.1

%，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值

1.18

10~9/L。予注射用重組人白介素-110.75mgqd皮下注射。入院治療過(guò)程：

03-13

d5當(dāng)前第10頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\1點(diǎn)雙眼球結(jié)膜水腫逐漸緩解，但腰骶部、右側(cè)腹股溝區(qū)皮膚仍破潰明顯、有滲出，查體與昨日無(wú)明顯變化?；颊呔植科つw破潰，需使用抗生素抗感染治療，但患者因剝脫性皮炎考慮為過(guò)敏所致，故暫?？股丶翱赡芤疬^(guò)敏的藥物，請(qǐng)藥劑科指導(dǎo)抗生素使用。臨床藥師建議1、使用單環(huán)類抗菌藥物氨曲南：①衛(wèi)生部推薦的替代藥物。②依據(jù)患者本次藥物治療反應(yīng)。③氨曲南的藥物特點(diǎn)。④暫時(shí)不聯(lián)合使用抗陽(yáng)性菌藥物。2、建議向醫(yī)務(wù)科提起全院擴(kuò)大會(huì)診申請(qǐng)。入院治療過(guò)程：3-14d6當(dāng)前第11頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\1點(diǎn)時(shí)間相關(guān)性已知ADR減量/停藥好轉(zhuǎn)再次使用再次出現(xiàn)其他原因評(píng)價(jià)√√？－±可能否認(rèn)青霉素、頭孢菌素等藥物及食物過(guò)敏史。3d前使用頭孢呋辛，未見(jiàn)過(guò)敏反應(yīng)，使用頭孢他啶后續(xù)出現(xiàn)紅斑擴(kuò)散、破潰不能排除為TEN的自然病程。左氧氟沙星說(shuō)明書中明確提出氟喹諾酮類抗生素患者在極少數(shù)情況下會(huì)發(fā)生致命的超敏反應(yīng)，包括多形性紅斑和中毒性表皮壞死松解型藥疹，屬于已知的不良反應(yīng)，左氧氟沙星相關(guān)TEN已有國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道。綜上考慮因果關(guān)系判定為“可能”。2012年國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)工作手冊(cè)》當(dāng)前第12頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\1點(diǎn)

入院治療過(guò)程：3-15d7神志清，精神差，進(jìn)少量流質(zhì)飲食，間斷低熱，自感皮膚疼痛。局部皮膚仍有明顯破潰，且左側(cè)腹股溝區(qū)可見(jiàn)新發(fā)的蠶豆大小水泡2個(gè)，局部破潰處有血性液體滲出。呼吸科會(huì)診診斷：慢性支氣管炎急性發(fā)作。建議家人充分溝通后給予哌拉西林三唑巴坦4.5每8小時(shí)一次靜點(diǎn)，遵會(huì)診意見(jiàn)給藥?？咕幬飳徟和馐褂蒙暾?qǐng)藥物：①臨時(shí)用藥1天，無(wú)皮疹加重。②哌拉西林三唑巴坦藥物特點(diǎn)。當(dāng)前第13頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\1點(diǎn)2016-03-15（d7）當(dāng)前第14頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\1點(diǎn)全身仍可見(jiàn)多處大片破潰，較多滲出，但無(wú)新發(fā)水泡。全院擴(kuò)大會(huì)診：藥劑科會(huì)診意見(jiàn)：藥劑科劉飛副主任藥師：1.目前患者使用特治星抗感染治療，抗菌譜包括革蘭氏陽(yáng)性、革蘭氏陰性及厭氧菌，不建議調(diào)整抗生素，可予益生菌或酸奶口服維持腸道菌群平衡。2.建議予復(fù)方多粘菌素B外用抗感染、緩解疼痛治療。3.建議予烤燈外用。臨床科室采納口服活菌制劑，但鑒于復(fù)方多粘菌素B費(fèi)用高，未采納。入院治療過(guò)程：3-16d8當(dāng)前第15頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\1點(diǎn)

入院治療過(guò)程：3-17d9可進(jìn)飲食，皮膚無(wú)新發(fā)水泡，局部破潰處皮膚較前略干燥，破潰皮膚有疼痛，病情似乎有好轉(zhuǎn)。予單間隔離，使用燒傷科燒傷專用烤燈。予益生菌、鹽酸氨溴索，輸注血漿、人血白蛋白、免疫球蛋白臨床藥師審核醫(yī)囑（西咪替?。ㄗh使用質(zhì)子泵抑制劑（雷貝拉唑鈉）、用藥教育（氯化鉀注射液、活菌制劑）當(dāng)前第16頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\1點(diǎn)2016-03-17（d9）當(dāng)前第17頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\1點(diǎn)生命體征平穩(wěn),已使用白蛋白、丙種球蛋白第2天，局部皮膚破潰處逐漸干燥，滲出較前明顯減少,未見(jiàn)皮膚明顯愈合。血分析(20160317):白細(xì)胞

4.03

10~9/L，血紅蛋白

66

↓

g/L，血小板

30

↓

10~9/L，中性粒細(xì)胞百分比

64.8

↑

%，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值

2.61

10~9/L。肝腎功(20160317):基本正常?？偟鞍?/p>

58.80

↓

g/L，白蛋白

30.40

↓

一般細(xì)菌培養(yǎng)及鑒定(20160314):分泌物熱帶假絲酵母,建議繼續(xù)復(fù)查分泌物、痰、便標(biāo)本，暫不使用抗真菌藥物，碳酸氫鈉液行口腔護(hù)理。入院治療過(guò)程：3-18d10當(dāng)前第18頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\1點(diǎn)無(wú)新發(fā)水泡、皮膚破潰面積無(wú)明顯增大，但局部破潰無(wú)明顯縮小或皮膚生長(zhǎng)恢復(fù)。家屬要求暫停丙種球蛋白。病情要求大量補(bǔ)液，但患者為高齡女性，且入院后間斷出現(xiàn)下肢、球結(jié)膜水腫，需適度控制液體量，暫停美能組液體。甲強(qiáng)龍今日減量至上午40mg

靜點(diǎn)。入院治療過(guò)程：3-20d11當(dāng)前第19頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\1點(diǎn)

皮膚破潰處滲出已逐漸較前減少，近幾日無(wú)新發(fā)水泡，且皮膚破潰周邊近3日逐漸有新生皮膚，四肢遠(yuǎn)端皮膚發(fā)紺，左足背皮膚有大片紫色瘀斑。

患者間斷不自主抖動(dòng)，仍有發(fā)熱，今日體溫最高為39.4℃，可能原因：①感染？抗菌藥物的選用？②激素減量？③輸血反應(yīng)？經(jīng)與醫(yī)師討論，暫時(shí)不調(diào)整用藥，密切監(jiān)測(cè)。與醫(yī)師協(xié)議：激素調(diào)整為口服制劑，甲強(qiáng)龍40改為甲潑尼龍片40mg。入院治療過(guò)程：3-22d14當(dāng)前第20頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\1點(diǎn)激素?fù)Q算表當(dāng)前第21頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\1點(diǎn)2016-3-22（14）當(dāng)前第22頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\1點(diǎn)2016-3-24（d16）當(dāng)前第23頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\1點(diǎn)

入院治療過(guò)程：3-25

d17T:37.1℃雙側(cè)肩背部、腰腿部、及雙側(cè)腹股溝區(qū)、會(huì)陰部皮膚仍可見(jiàn)滲出，大的破潰處皮膚周邊有少量新生皮膚組織、生長(zhǎng)緩慢。血分析(20160325):白細(xì)胞

2.09

↓

10~9/L，中性粒細(xì)胞百分比

61.7

%，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值

1.29

↓

10~9/L。PCT：0.3ng/ml肝功(20160325):總蛋白

48.80

↓

g/L，白蛋白

25.70

↓

g/L，C-反應(yīng)蛋白

155.11

↑

mg/L。臨床藥師瀏覽護(hù)理記錄：咖啡色稀便50ml，建議行糞便隱血試驗(yàn)。建議：口服強(qiáng)的松片減量；抗生素已使用10天，可考慮降階梯或停用靜脈抗生素并使用外用多粘菌素B預(yù)防感染加重?？咕幬镎{(diào)整：停用哌拉西林三唑巴坦，小面積試用外用復(fù)方多粘菌素B。當(dāng)前第24頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\1點(diǎn)2016-3-25（d17）當(dāng)前第25頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\1點(diǎn)腹股溝深靜脈置管26日夜間自行脫落，家屬商議：據(jù)絕抽血檢查，拒絕靜脈輸液，拒絕輸血漿、紅細(xì)胞懸液；若患者臨終，拒絕行氣管插管、胸外心臟按壓、電擊除顫，拒絕使用搶救藥品；拒絕請(qǐng)ICU會(huì)診，拒絕深靜脈置管；故停用所有靜脈液體。3-28晨7時(shí)突然出現(xiàn)意識(shí)喪失，并呼吸、心跳停止，病故。入院治療過(guò)程：3-27

d19當(dāng)前第26頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\1點(diǎn)藥物名稱用法用量起止時(shí)間注射用頭孢呋辛鈉1.5

gq12h

ivgtt3.8臨時(shí)一次鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液

0.4qdivgtt3.8臨時(shí)一次注射用頭孢他啶

1.5

gq8hivgtt3.8-3.11注射用哌拉西林鈉他唑巴坦4.5gq8hivgtt3.15-3.25復(fù)方多粘菌素B10gqd外用3.25-3.28主要治療藥物---抗感染用藥當(dāng)前第27頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\1點(diǎn)藥物名稱用法用量起止時(shí)間0.9%氯化鈉甲潑尼龍100ml80mgivgttqd3.10-3.130.9%氯化鈉甲潑尼龍100ml40mgivgtttid3.14-3.170.9%氯化鈉甲潑尼龍100ml40mgivgttq12h3.17-3.190.9%氯化鈉甲潑尼龍100ml40mgivgttqd3.20-3.23甲潑尼龍片30mg，10mg早晚po3.23-3.24甲潑尼龍片25mg，5mg早晚po3.25-3.26甲潑尼龍片25mg3.27-3.28主要治療藥物---糖皮質(zhì)激素當(dāng)前第28頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\1點(diǎn)藥物名稱用法用量起止時(shí)間重組人血小板生成素注射液1mlqdih3.13、3.16臨時(shí)注射用重組人白介素-110.75mgqdih3.12、3.25-3.2820%人血白蛋白100mlqdivgtt3.17-3.22靜注人免疫球蛋白7.5qdivgtt3.17-3.20輸注血漿300ml3月10、12、13、17、19維生素K1注射液20mgqdivgtt3.17-3.21西咪替丁注射液0.2qdivgtt3.10-3.27雷貝拉唑鈉片20mgqnpo3.17-3.27口服雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊2粒tidpo3.17-3.28主要治療藥物糾正貧血及預(yù)防糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)用藥當(dāng)前第29頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\1點(diǎn)治療過(guò)程中的主要檢驗(yàn)指標(biāo)日期WBCHGBNE%RBCPLTTBALBPCTCRP3-91.394876.21.063967.7346.483-132.186854.11.81061.331.13-174.036664.81.93055.430.40.2101.483-223.375562.91.574654.631.53-252.096061.71.911348.825.70.3155當(dāng)前第30頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\1點(diǎn)治療過(guò)程中的體溫變化當(dāng)前第31頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\1點(diǎn)易導(dǎo)致大皰性表皮松解壞死型藥疹藥物?討論大多數(shù)藥物都具有引起藥疹的可能性，常見(jiàn)者為抗生素類。其次分別為抗癲癇藥、解熱鎮(zhèn)痛藥和抗痛風(fēng)藥。約80％的TEN是由藥物引起，因此迅速停用可疑致敏藥物是治療的第一步，也是影響預(yù)后的關(guān)鍵。本病例就是患者在應(yīng)用β-內(nèi)酰胺藥物聯(lián)合左氧氟沙星抗感染治療期間出現(xiàn)的大皰性表皮松解壞死型藥疹。當(dāng)前第32頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\1點(diǎn)重癥藥疹是嚴(yán)重的藥物反應(yīng)，主要包括重癥多形紅斑型、剝脫性皮炎型及大皰性表皮壞死松解型3種類型。多形紅斑(EM)、Stevens-Johnson綜合征及中毒性表皮壞死松解癥(TEN)是同一個(gè)病譜疾病的不同階段，依照所累及的器官數(shù)量、皮膚黏膜面積和皮損表現(xiàn)分類。病譜的一端為多形紅斑；另一端是中毒性表皮壞死癥，中間為重癥型多形紅斑（SJS)。EM、SJS和TEN病因尚不明確，目前主要認(rèn)為是藥物或感染所引起的超敏反應(yīng)。當(dāng)前第33頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\1點(diǎn)對(duì)于大皰性表皮松解壞死型藥疹一般治療原則包括?討論當(dāng)前第34頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\1點(diǎn)停用所有可疑的過(guò)敏藥物，及時(shí)應(yīng)用抗過(guò)敏藥物，促進(jìn)藥物排泄，積極治療并發(fā)癥。停用可疑致敏藥物，若同時(shí)服用幾種藥物，盡量停用所有藥物。若患者病情需要，不能全部停用，可先停用過(guò)敏幾率高的藥物，如抗生素類、解熱鎮(zhèn)痛類、磺胺類藥物等。促進(jìn)藥物排泄，重型藥疹可以通過(guò)輸液治療，促進(jìn)藥物排泄。支持療法，及時(shí)補(bǔ)充足量蛋白質(zhì)和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，維持水和電解質(zhì)平衡。抗過(guò)敏治療，除了應(yīng)用口服抗組胺藥，如氯雷他定、西替利嗪等，對(duì)于重癥藥疹要加用皮質(zhì)類固醇，以靜脈輸液為主，如氫化可的松、甲潑尼松龍等。多數(shù)藥疹可外用爐甘石洗劑等輔助治療。討論當(dāng)前第35頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\1點(diǎn)討論關(guān)于激素的藥物治療：糖皮質(zhì)激素是藥疹的首選藥物，應(yīng)及早、足量應(yīng)用。及早是指在確診藥疹特別是重癥藥疹后要盡快應(yīng)用，最好立即給藥，因?yàn)樗幷钭兓^快，重癥藥疹進(jìn)展迅速，要及早控制病情的進(jìn)展。足量是指劑量可偏大，大皰性表皮松解型藥疹可用到甲潑尼龍80～120mg/d，甚至可用沖擊療法（甲潑尼龍500～1000mg/d連續(xù)3～5天），大劑量糖皮質(zhì)激素可迅速控制病情，減少不可逆損害的形成?？鞙p是指糖皮質(zhì)激素一般為短期給藥，一旦病情控制，即可快速減藥，如每次可減原劑量的1/3～1/4,可在2～4周內(nèi)減至停藥（重癥藥疹如大皰性表皮松解型藥疹可能需更長(zhǎng)時(shí)間）。當(dāng)前第36頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\1點(diǎn)對(duì)于本例大皰性表皮松解壞死綜合癥，激素治療是必要的。從最初的甲潑尼龍

80mgqd

ivgtt，期間曾增至40q8hivgtt，到病情好轉(zhuǎn)后采用甲潑尼龍片40mg/d口服，病情穩(wěn)定后逐漸減量至25mg/d口服。激素減量階段：本例病程長(zhǎng)、癥狀難以控制，減藥速度宜慢，每7～10天減1次，每次減10%。減量過(guò)程中病情反復(fù)者應(yīng)重新加大劑量至病情控制。如維持量已很小（如強(qiáng)的松5mg/d），可考慮逐漸停藥。

討論當(dāng)前第37頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\1點(diǎn)關(guān)于抗感染藥物治療：由于患者屏障功能喪失，細(xì)菌極易自皮損處入侵而發(fā)生院內(nèi)感染，敗血癥是SJS或TEN最嚴(yán)重也是最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一。最常見(jiàn)的致病菌為金黃色葡萄球菌和腸桿菌類，同時(shí)應(yīng)注意一些潛在的感染源如鼻胃管、導(dǎo)尿管等，可局部給予消毒。不推薦預(yù)防性使用抗生素，但應(yīng)定期行皮損分泌物、血液、尿液的細(xì)菌培養(yǎng)，以期早發(fā)現(xiàn)感染征象。當(dāng)有確切感染時(shí)應(yīng)根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)