制粒技術(shù)總結(jié)

1、 制粒技術(shù)的觀點(diǎn)為改進(jìn)粉末流淌性而使較細(xì)顆粒聚會成粗粉團(tuán)粒的工藝。制粒是把粉末、熔融液、水溶液等狀態(tài)的物料經(jīng)加工制成擁有必定外形與大小粒狀物的操作。幾乎全部的固體系劑的制備過程都離不開制粒過程。所制成的顆粒可能是最終產(chǎn)品，如顆粒劑；也可能是中間產(chǎn)品，如片劑。2、 制粒的目的①改進(jìn)流淌性。②防范各成分的離析。③防范粉塵飛揚(yáng)及器壁上的黏附。④調(diào)整聚積密度，改進(jìn)溶解性能。⑤改進(jìn)片劑生產(chǎn)中壓力的平均傳達(dá)。⑥便于服用，攜帶便利，提升商品價值等。3、 制粒方法的分類在醫(yī)藥生產(chǎn)中廣泛應(yīng)用的制粒方法能夠分為以下幾類： 濕法制粒、干法制粒、一步制粒、噴霧制粒，此中濕法制粒應(yīng)用最為廣泛。別的，還有一種式制粒法――液相中晶析制粒法。4、 一步制粒一步制粒：將原輔料混淆，噴加粘合劑攪拌，使粘合劑呈霧狀與原輔料相遇使之成粒，同時進(jìn)展枯燥等操作步驟連在一同在一臺設(shè)施中達(dá)成故稱一步制粒法，又稱流化噴霧制粒。1/12特色：在一臺設(shè)施內(nèi)進(jìn)展混淆、制粒、枯燥，還可包衣，操作簡潔、節(jié)約時間、勞動強(qiáng)度低，制得的顆粒粒密度小、粒度平均，流淌性、壓縮成形性好，但顆粒強(qiáng)度小。5噴霧制粒6、 噴霧制粒：將原、輔料與粘合劑混淆，不停攪拌制成含固體量約為50%-60%的藥物溶液或混懸液，再用泵經(jīng)過高壓噴霧器噴霧于枯燥室內(nèi)的熱氣流中，使水分快速蒸發(fā)以直接制成球形枯燥細(xì)顆粒的方法。特色：由液體直接獲得固體粉狀顆粒，霧滴比外表積大，熱風(fēng)溫度高，干燥速度特別快，物粒的受熱時間極短，枯燥物料的溫度相對較低，適宜于熱敏性物料的辦理。弊端：設(shè)施花費(fèi)高、能量消耗大、操作花費(fèi)高。最近幾年來在抗生素粉針的生產(chǎn)、微型膠囊的制備、固體分別體的爭論以及中藥提取液的枯燥中都利用了噴霧枯燥制粒技術(shù)。7干法制粒8、 干法制粒：將藥物粉末〔必需時參與稀釋劑等〕混勻后，用適合的設(shè)施直接壓成塊，再裂開成所需大小顆粒的方法。該法靠壓縮力的作用使粒子間產(chǎn)生結(jié)協(xié)力。可分為重壓法和滾壓法。重壓法：又稱大片法，系將固體粉末先在重型壓片機(jī)上壓成直徑為 20-25mm的胚片，再裂開成所需大小的顆粒。滾壓法：系利用滾壓機(jī)將藥物粉末滾壓成片狀物，經(jīng)過顆粒機(jī)裂開成必定大小的顆粒。2/12干法制粒特色：常用于熱敏性物料、遇水不穩(wěn)固的藥物及壓縮易成形的藥物，方法簡潔、省工省時。但應(yīng)留意壓縮可能惹起的晶型轉(zhuǎn)變及活性降低等。9、 濕法制粒濕法制粒是在原料粉末中參與粘合液進(jìn)展制粒的方法。 在藥物粉末中參與粘合劑或潮濕劑先制成軟材，過篩而制成濕顆粒，濕顆粒枯燥后再經(jīng)過整粒而得。濕法制粒機(jī)理：第一是粘合劑中的液體將藥物粉末外表潮濕， 使粉粒間產(chǎn)生粘著力，而后在液體架橋與外加機(jī)械力的作用下制成必定外形和大小的顆粒，經(jīng)枯燥后最終以固體橋的形式固結(jié)。。使軟材經(jīng)過篩網(wǎng)而成顆粒。顆粒由篩孔落下如成長條狀時，表示軟材過濕，濕合劑或潮濕劑過多。相反假設(shè)軟材經(jīng)過篩孔后呈粉狀，表示軟材過干，應(yīng)適宜調(diào)整?？菰锍潭龋航?jīng)過測定含水量進(jìn)展把握。顆粒劑要求顆粒的含水量不得超出2%；片劑顆粒依據(jù)每一個具體品種的不同而保存適宜的水分，一般為 3%左右。10、濕法制粒的影響要素〕粘合劑的選擇：粘合劑的選擇是制粒操作的重點(diǎn)。假設(shè)選擇不妥，不單影響顆粒質(zhì)量，甚至根本不行以制成顆粒。應(yīng)依據(jù)對藥物粉末的潮濕性、溶解性進(jìn)展選擇。一般來說，親水性、溶解性適合的原料粉末的制粒成效較好；但溶解性過高時，在制粒過程中簡潔消滅“軟糖”狀態(tài)。為了防范這些現(xiàn)象能夠在原料粉末中參與不溶性輔料的粉末或參與對原料溶解性差的液體以和緩其溶解性能。粉末細(xì)、質(zhì)地松懈，枯燥及粘性較差，在水中溶解度??；承受粘性較強(qiáng)的粘合劑，且粘合劑的用量要多些。3/12在水中溶解度大，原輔料自己粘性較強(qiáng)；承受潮濕劑或粘性較小的粘合劑，且粘合劑的用量相對要少些。對濕敏感，易水解；不行以承受水作為粘合劑的溶劑，承受無水乙醇或其余有機(jī)溶媒作粘合劑的溶劑。對熱敏感，易分解；盡量不承受水作為粘合劑的溶劑，承受必定溶度的乙醇作粘合劑的溶劑，以削減顆粒枯燥的時間和降低枯燥溫度。對濕、熱穩(wěn)固；承受本錢較低的水作為粘合劑的溶劑。潮濕劑和粘合劑潮濕劑〔moisteningagents 〕：使物料潮濕以產(chǎn)生足夠強(qiáng)度的粘性以利于制成顆粒的液體。潮濕劑自己無粘性或粘性不強(qiáng)，但可潮濕物料并引發(fā)物料自己的粘性，使之能聚結(jié)成軟材并制成顆粒。如：蒸餾水、乙醇。粘合劑〔adhesives): 能使無粘性或粘性較小的物料齊集粘結(jié)成顆?；驂嚎s成型的具粘性的固體粉末或黏稠液體。如聚維酮〔PVP〕、羥丙甲纖維素〔HPMC〕、羧甲纖維素鈉〔CMC-Na〕、糖漿等?！痴澈蟿┑膮⑴c量：粘合劑的參與量對顆粒的粉體性質(zhì)及收率影響較大，其影響比操作條件更大。由于粘合劑的參與量影響原料粉?！驳谝涣Ｗ印持g的粘著力。〔3〕粘合劑的參與方式：粘合劑可一次參與或分次參與，并且既能夠溶液狀態(tài)參與，也可呈粉末狀態(tài)參與。把粘合劑溶液分批參與或噴霧參與，有益于核粒子的形成，可獲得較平均的粒子。有些文件報導(dǎo)，粒徑的大小與粘合劑的初次參與量相關(guān)，假設(shè)操作早期粘合劑的參與量少，制成顆粒的粒度較小。粘合劑的分次參與量與參與時間依據(jù)藥物的溶解性等物性來打算。4/12制粒時間依據(jù)對顆粒的要求不同而不同，一般10-20分鐘即可獲得球形度較高并且致密的顆粒?！?〕原料粉末的粒度：原料的粒度越小，越有益于制粒，特別是結(jié)晶性的藥品，經(jīng)粉碎后制成的顆粒與未經(jīng)粉碎制成的顆粒有很大的差異。大的結(jié)晶溶解性差，結(jié)協(xié)力衰，簡潔在枯燥過程中從顆粒外表零落下致使影響粒度散布。11、粘合劑種類:能使無粘性或粘性較小的物料齊集粘結(jié)成顆粒或壓縮成型的具粘性的固體粉末或黏稠液體。①蒸餾水：水自己無粘性，當(dāng)物猜中含有遇水能產(chǎn)生粘性的成分時，用蒸餾水潮濕即可引發(fā)其粘性而制成適合的顆粒。但用水作潮濕劑時，由于物料常常對水的吸取較快，較易發(fā)生潮濕不平均的現(xiàn)象，且枯燥溫度較高，故不耐熱、遇水易變質(zhì)或易溶于水的藥物不宜承受。最好承受低濃度的淀粉或乙醇取代，以戰(zhàn)勝上述缺乏。②乙醇：凡藥物自己有粘性，但遇水能惹起變質(zhì)或潮濕后粘性過強(qiáng)致使制粒困難，濕度不均、使枯燥困難或制成的顆粒干后變硬，以及其壓制的片劑不易崩解等，可承受適合濃度的乙醇作潮濕劑。乙醇濃度視藥物的性質(zhì)和環(huán)境溫度30%-70%或更濃。且跟著乙醇濃度的增大，潮濕后所產(chǎn)生的粘性降低，從必定程度上說，乙醇是一種分別劑，降低顆粒之間的粘性，使粘性過強(qiáng)的物料簡潔成粒。中藥浸膏片常用乙醇做潮濕劑，但應(yīng)留意快速操作，免得乙醇揮發(fā)而產(chǎn)生強(qiáng)粘性的團(tuán)塊。③聚維酮〔PVP〕：白色或乳白色粉末，無毒，熔點(diǎn)較高，對熱穩(wěn)固〔 150℃變色〕，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)固，能溶于水和乙醇成為黏稠膠狀液體，為優(yōu)秀的粘合劑。5/12PVP有不同規(guī)格型號，常用PVPK30作粘合劑。PVP水溶液、醇溶液或固體粉末都可應(yīng)用。PVP干粉還可用作直接壓片的枯燥粘合劑。PVP3%-15%〔3~5%〕的乙醇溶液常用于對水敏感的藥物制粒，制成的顆?？蓧盒院谩？捎糜谀切┛蓧盒院懿畹乃幬?，但應(yīng)留意：這些粘合劑粘性很大，制成的片劑較硬，稍稍過度就會造成片劑的崩解超限。PVP也是咀嚼片的優(yōu)秀粘合劑。PVPK30在阿奇霉素顆粒劑頂用作制粒的粘合劑，其濃度為④羥丙甲纖維素〔hydroxypropylmethylcellulose,HPMC

5%?！碁榘咨勰瑹o臭無味，對光、熱、濕均有相當(dāng)?shù)姆€(wěn)固性，是一種最為常用的薄膜衣資料，能溶于水及局部極性有機(jī)溶劑，在冷水中能溶脹形成粘性溶液。不溶于乙醇、乙醚和氯仿，但溶于 10%-80%的乙醇溶液或甲醇與二氯甲烷的混淆液。制備HPMC水溶液時，最好先將HPMC參與到整體積1/5-1/3 的熱水〔80℃-90 ℃〕中，充分分別與水化，而后在冷卻條件下，不停攪拌，加冷水至整體積。HPMC作為粘合劑，常用濃度為2%-5%。HPMC作為粘合劑的特色是崩解快速、溶出速率快。⑤糖漿：蔗糖的水溶液，其粘性較強(qiáng)，合用于質(zhì)地松懈、彈性較強(qiáng)的植物性藥物及質(zhì)地松懈和易失結(jié)晶水的化學(xué)藥物，常用其 50%-70%〔g/g〕的水溶液。當(dāng)蔗糖濃度高達(dá)70%〔g/g〕時，在室溫時已經(jīng)是過飽和溶液，只好在熱時使用，不然易析出結(jié)晶。6/12強(qiáng)酸或強(qiáng)堿性藥物能惹起蔗糖的轉(zhuǎn)變而產(chǎn)生引濕性， 不利于壓片，故制顆粒時不宜承受。糖粉為枯燥粘合劑。蔗糖有必定的吸濕性，其吸濕性與純度相關(guān)，純度差的吸濕性更強(qiáng)。有時與淀粉漿合用以加強(qiáng)粘協(xié)力，有時也用蔗糖粉末與原料混淆后再加水潮濕制粒。⑥羧甲纖維素鈉〔carboxymethycellulosesodiumCMC-Na 〕是纖維素的羧甲基醚化物，不溶于乙醇、氯仿等有機(jī)溶媒；溶于水時，最先粒子外表膨化，而后水分漸漸地浸透到內(nèi)部而成為透亮的溶液，但需要的時間較長，最幸虧初步膨化和溶脹后加熱至 60℃~70 ℃，可大大加速其溶解過程。常用濃度為1%-2%。在藥劑中應(yīng)用最多的是取代度等于 0.7的產(chǎn)品，可溶于 60%的乙醇液。⑦淀粉漿：俗稱淀粉糊，適宜作對濕熱穩(wěn)固的藥物的粘合劑，一般濃度為5%-30%10%為最常用。制法有兩種：沖漿法、煮漿法。沖漿法：系將淀粉先加少許〔1-1.5 倍〕冷水，攪拌，再沖進(jìn)全量的開水，不停攪拌至成半透亮糊狀。此法操作便利，適于大批生產(chǎn)。煮漿法：向淀粉中漸漸參與全量冷水?dāng)噭蚝蠹訜崞鋵?shí)不停攪拌至糊狀即得。 此法不宜用直火加熱，免得底部焦化混入黑點(diǎn)影響外觀。此法在生產(chǎn)中已少用。是應(yīng)用較廣泛的粘合劑。玉米淀粉完整“糊化”〔糊化是指淀粉受熱后形成平均糊狀物的現(xiàn)象〕的溫77℃。7/12⑧膠漿：常用10%-20%10%-25%的阿拉伯膠溶液等。合用于容易松懈及不行以用淀粉漿制粒的藥物。⑨其余纖維素衍生物甲基纖維素〔MC〕：可溶于水，成為黏稠性較強(qiáng)的膠漿。但應(yīng)留意：當(dāng)蔗糖或電解質(zhì)達(dá)必定濃度時本品會析出積淀。乙基纖維素〔EC〕：溶于乙醇中，主要用作緩釋制劑的粘合劑，常用的濃度2%-10%?？捎闷湟掖既芤鹤鳛閷λ舾械乃幬锏恼澈蟿珣?yīng)留意本品的粘性較強(qiáng)且在胃腸液中不溶解，會對片劑的崩解及藥物的開釋產(chǎn)生阻滯作用。當(dāng)前，常用于緩、控釋制劑中〔骨架型或膜控釋型〕。羧丙基纖維素〔hydroxypropylcelluloseHPC 〕是纖維素的羥丙基醚化物，含羥丙基53.4%~77.5%〔含7%~19%的為低取代羥丙基纖維素L-HPC，常作崩解劑〕。白色粉末，易溶于冷水，加熱至 50℃發(fā)生膠化或溶脹現(xiàn)象；可溶于甲醇、乙醇、異丙醇和丙二醇中。本品可作濕法制粒的粘合劑，也可作為粉末直接壓片的粘合劑。12、粘合劑的選擇與哪些要素相關(guān)①與原輔料自己的性質(zhì)相關(guān)：如原料粉末細(xì)，質(zhì)地松懈，在水中溶解度小，原料自己粘性差，粘合劑的用量要多些。反之，用量少些。②對濕熱不穩(wěn)固的藥物，考慮粘合劑及粘合劑的溶媒。承受無水、枯燥溫度低的粘合劑及其溶媒。③與混淆時間相關(guān)：在制軟材時混淆時間起長，軟材的粘性起大，制出的顆粒起硬。8/12④與粘合劑濃度相關(guān)：在其余工藝條件不變的狀況下，粘合劑濃度越大制出的顆粒越硬。⑤當(dāng)輔料在處方中的用量占 80%以上時，在不影響主藥性質(zhì)的前提下，應(yīng)重點(diǎn)考慮輔料的特征來承受粘合劑。如用蔗糖作輔料，其用量到達(dá)

80%以上時，就要考慮到“蔗糖遇水粘性變較強(qiáng)”的特征，承受非水溶媒來溶解粘合劑〔只溶于水不溶于有機(jī)溶媒的粘合劑就不合用〕 ，降低顆粒之間的粘性，相對加強(qiáng)顆粒內(nèi)部的粘性。舉例：阿奇霉素顆粒劑：處方中蔗糖的比率超出

80%95%乙5%PVPK30作粘合劑制粒時的成粒性比用20%乙醇配制5%PVPK30作粘合劑制粒時的成效好，前者一次性成?？蛇_(dá) 90%，后者一次性成粒只有50%。⑥同一粘合劑，承受不同溶媒時其粘性和制粒成效不同樣。⑦關(guān)于粘性過強(qiáng)的物料，可承受“先加乙醇潮濕分別、再加粘合劑”的方法使制粒時成粒成效更好。如：在再林顆粒劑、阿奇霉素顆粒中就承受此方法，成效較好。⑧依據(jù)原輔料性質(zhì)，可承受兩種粘合劑制粒。如：在再林顆粒劑中承受“先加乙醇潮濕分別、再加CMC-Na粘合劑、最終加糖漿”進(jìn)展制粒。13、篩網(wǎng)的選擇〔1〕尼龍絲篩網(wǎng)：不影響藥物的穩(wěn)固性、有彈性，合用于“濕而不太粘但成粒好”的軟材制顆粒。當(dāng)軟材較粘時，過篩慢，軟材經(jīng)頻頻搓、拌，制成的顆粒的硬度較大，尼龍篩網(wǎng)易斷?！?〕鍍鋅鐵絲篩網(wǎng)：可用于較粘的軟材制顆粒，但易有金屬屑〔斷的鐵絲〕帶入顆粒，還可能影響某些藥物的穩(wěn)固性?？稍谠O(shè)施的重點(diǎn)地點(diǎn)加裝磁鐵吸附斷的鐵絲，成效也不錯。9/12〔3〕不銹鋼篩網(wǎng)：質(zhì)量好的純的不銹鋼篩網(wǎng)制粒成效較好，但易有斷的不銹鋼絲帶入顆粒，且不行以用磁鐵吸附?！?〕板塊篩網(wǎng)：可解決有金屬屑帶入顆粒的問題，但價錢貴、制顆速度慢。承受搖擺式顆粒體制濕顆粒時，篩網(wǎng)安裝的松緊程度對顆粒質(zhì)量有什么影響？假設(shè)制粒時篩網(wǎng)安裝的比較松，滾筒來去轉(zhuǎn)動攪拌揉動時，可增加軟材的粘性、制得的濕顆粒粗而緊。反之，制得的顆粒細(xì)而松。所以在生產(chǎn)中安裝篩網(wǎng)的松緊急適量。14、高粘度水溶性藥物制粒藥物易溶于水、粘度大、含量高〔70％〕，30%PVPP和滑石粉，剩MCC了。承受粉末直接壓片，太粘根本無法制粒?！ㄗh：主藥遇水發(fā)粘。建議其余30％的輔猜中參與一些疏水性輔料，如碳酸鈣、磷酸氫鈣等，比率在20％左右。假設(shè)是濕法制粒，制粒時參與些硬脂酸鎂可使制粒順當(dāng)〔在顆粒外表形成疏水性膜，防范粘連〕。建議：把MCC換成疏水性輔料試一試，此外能夠參與些硬脂酸鎂。建議：假設(shè)濕法制粒，以無水乙醇制粒，可防粘沖〔片劑的外表被沖頭粘去一薄層或一小局部，造成片面粗拙不平或有凹痕的現(xiàn)象，一般即為粘沖〕和顆粒流淌性不好，假設(shè)制粒太粘，可參與硬鎂或滑石粉等，以疏水性物質(zhì)溶于無水乙醇制粒。建議：由于含有大批水溶性浸膏，所以壓片顆粒較硬，崩解差，這是中藥片劑的主要弊端，我們試驗(yàn)室解決的方法是在制粒過程中參與 10-20%的微粉硅膠，3-5%羧甲基淀粉鈉，70%-90%乙醇制粒，參與硬脂酸鎂或微粉硅膠調(diào)整顆粒10/12的休止角，壓片，素片崩解時間一般在 20分鐘以下，最好的能夠到達(dá) 10分鐘以下。建議：由于藥物粘性大含量高，濕法制粒一般很難，并且流淌性不會好，所以加微粉硅膠和硬脂酸鎂是比較好的選擇〔 2％微粉硅膠＋2％硬脂酸鎂合用作助流劑〕。建議：如要增加處方的流淌性，能夠試試看微分硅膠，成效相當(dāng)不錯！也+滑石粉的適宜組合。〔