藥學李芹英緩控制劑

藥物制劑之緩控釋劑10級藥學李芹英李媛媛1當前第1頁\共有31頁\編于星期四\10點第一代普通制劑第二代緩釋制劑（長效制劑）第三代控釋制劑現(xiàn)代藥物制劑發(fā)展的5個時代第四代靶向制劑

第五代應(yīng)答式給藥系統(tǒng)2當前第2頁\共有31頁\編于星期四\10點緩控釋劑定義特點釋藥原理和方法處方及制備工藝1234常用緩控釋制劑介紹53當前第3頁\共有31頁\編于星期四\10點(1)緩釋制劑（sustained-release

preparations)

緩釋制劑是指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物的制劑。與普通制劑比較，給藥頻率有所減少，且能顯著增加患者的順應(yīng)性。緩釋制劑用藥后能在較長時間內(nèi)持續(xù)釋放藥物而達到長效治療作用。緩控釋劑的定義4當前第4頁\共有31頁\編于星期四\10點(2)控釋制劑（controlled-releasepreparations）指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放藥物的制劑。血藥濃度比緩釋制劑更加平穩(wěn)，且能顯著增加患者的順應(yīng)性。控釋制劑用藥后能在預(yù)定的時間內(nèi)自動以預(yù)定速度釋放，使血藥濃度長時間恒定維持在有效濃度范圍廣義：控釋制劑包括控制釋藥速度、方向和時間，靶向制劑、透皮吸收制劑等都屬于控釋制劑的范疇。狹義：在預(yù)定時間內(nèi)以零級或接近零級速度釋放藥物的制劑。返回首頁5當前第5頁\共有31頁\編于星期四\10點緩控釋劑的特點OrdinarypreparationControlrelease~6當前第6頁\共有31頁\編于星期四\10點優(yōu)點:

延長給藥間隔，減少服藥頻率，提高服藥順應(yīng)性；血濃平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，降低毒副作用；降低胃腸道刺激；提高生物利用度；減少給藥總劑量。7當前第7頁\共有31頁\編于星期四\10點缺點:a.劑量調(diào)節(jié)的靈活性降低，如遇到特殊情況，不能立即停止治療；b.基于健康人群的平均動力學參數(shù)設(shè)計的，當藥物在疾病狀態(tài)的體內(nèi)動力學特征有所改變時，不能靈活調(diào)整給藥方案；c.處方成本較高，制造過程復(fù)雜，大生產(chǎn)易出現(xiàn)質(zhì)量問題（特別是膜控型）；d.某些藥物不宜制成緩釋、控釋制劑，故仍存在一定的局限性。返回首頁8當前第8頁\共有31頁\編于星期四\10點（一）操作方法

一、溶出原理

二、擴散原理

三、溶蝕與擴散、溶出結(jié)合

四、滲透壓原理

五、離子交換作用（藥樹脂）釋藥原理及方法9當前第9頁\共有31頁\編于星期四\10點

S

控制粒子大?。ㄒ葝u素）

Cs制成溶解度小的鹽或酯（青霉素普魯卡因鹽）高分子成難溶性鹽（生物堿鞣酸）Noyes-whitney溶出速率方程：

Ct<<Cs溶出速度常數(shù)一、溶出原理10當前第10頁\共有31頁\編于星期四\10點透膜擴散——膜材料控制型膜孔擴散——多孔膜控制型骨架材料擴散——孔道控制（二）擴散原理11當前第11頁\共有31頁\編于星期四\10點結(jié)構(gòu)Fick’s第一定律Higuchi方程零級零級非零級溶出速度>擴散速度ECEC+MC水不溶性包衣膜含水性孔道的包衣膜骨架型的藥物擴散12當前第12頁\共有31頁\編于星期四\10點三、溶蝕與擴散、溶出結(jié)合藥物通過溶出、擴散、溶蝕三種方式釋藥。制劑手段

生物溶蝕型骨架、親水凝膠骨架藥物和聚合物化學鍵直接結(jié)合制成的骨架（載藥量大，易控）膨脹型控釋骨架（減少突釋）13當前第13頁\共有31頁\編于星期四\10點四、滲透壓原理半滲透膜（水不溶性聚合物醋酸纖維素CA、乙基纖維素EC、乙烯-醋酸乙烯共聚物EVA等包衣）水溶性藥物、水溶性聚合物、電解質(zhì)等激光打孔、加入致孔劑1.結(jié)構(gòu)和原理單室含藥滲透芯H2ODrug14當前第14頁\共有31頁\編于星期四\10點

2.特點

水滲透進入膜內(nèi)的流速:

藥物通過細孔的釋放速率：

片芯的吸水速度決定于膜的滲透性能和片芯的滲透壓膜內(nèi)藥物維持飽和溶液狀態(tài)，釋放速率恒定，即以零級速率釋放藥物，且與胃腸道pH無關(guān)15當前第15頁\共有31頁\編于星期四\10點H2O藥物溶液Drug不含藥滲透芯雙室特點藥物釋放與藥物性質(zhì)無關(guān)造價貴，對溶液狀態(tài)不穩(wěn)定藥物不適用16當前第16頁\共有31頁\編于星期四\10點五、離子交換作用（藥樹脂）

X-和Y+為消化道中的離子，交換后游離藥物從樹脂中擴散藥物釋放速度→擴散面積、擴散路徑長度和樹脂的剛性制劑形式：片劑、膠囊返回首頁17當前第17頁\共有31頁\編于星期四\10點一、骨架型緩控釋制劑1.骨架片1）原輔料：預(yù)處理：一般需過80目篩細粉，對難溶性藥物影響較大；表面處理，混合次序、機械等。2）制粒：制粒方法（干法和濕法等）、機械（擠出和離心等）、粒子密度、外觀、大小及分布等。3）壓片：壓片機械（單沖和旋轉(zhuǎn)、高速等）、壓力大小、形狀等。處方及制備工藝親水凝膠骨架片蠟質(zhì)類骨架片不溶性骨架片18當前第18頁\共有31頁\編于星期四\10點2.緩控釋顆粒（微囊）壓制片

片劑胃中崩解→顆粒（微囊）緩控釋（類似緩控釋膠囊）三種制備方法不同釋藥速度顆粒壓片微囊壓片緩控釋小丸壓片包衣19當前第19頁\共有31頁\編于星期四\10點3.胃內(nèi)滯留片胃內(nèi)滯留5~6h滯留手段

片劑密度<1，漂浮滯留胃中（主動吸收藥物、定位作用）.輕質(zhì)骨架（高級脂肪酸酯等）包裹空氣或產(chǎn)生氣體（CO2）機械性滯留（多面體、框架結(jié)構(gòu)等）20當前第20頁\共有31頁\編于星期四\10點4.生物粘附片

生物粘附材料，和普通片劑制備工藝相似5.骨架型小丸親水凝膠骨架小丸蠟質(zhì)類骨架小丸不溶性骨架小丸旋轉(zhuǎn)滾動制丸法（泛丸法）擠壓-滾圓制丸法離心-流化制丸法噴霧凍凝法噴霧干燥法液中制丸法21當前第21頁\共有31頁\編于星期四\10點二、膜控型緩控釋制劑一般工藝：普通片、小片、小丸制備→包衣（微孔、腸溶、半透膜等）影響因素：包衣機械類型，操作條件，膜均勻度、厚度、強度等。主要類型：微孔膜包衣（不溶性聚合物+致孔劑）膜控釋小片和小丸→灌膠囊腸溶膜控釋片22當前第22頁\共有31頁\編于星期四\10點三、滲透泵單室、雙室處方組成：片芯、包衣藥物滲透壓活性物質(zhì)：乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖推動劑：聚羥甲基丙烯酸烷基酯、PVP其它：助懸劑、粘合劑、潤滑劑、潤濕劑等半透膜材料：

醋酸纖維素(CA)、乙基纖維素（EC）（可加致孔劑）片芯23當前第23頁\共有31頁\編于星期四\10點四、植入劑按釋藥機制可分為膜控型、骨架型、滲透壓驅(qū)動釋放型。主要用于避孕、治療關(guān)節(jié)炎、抗腫瘤、胰島素、麻醉藥拮抗劑等。返回首頁24當前第24頁\共有31頁\編于星期四\10點生活中常用的緩控釋制劑25當前第25頁\共有31頁\編于星期四\10點1、硝苯地平緩釋片主要成分是硝苯地平，薄衣片劑，除去薄膜衣后顯黃色。硝苯地平是鈣拮抗劑中的一種，其擴張冠狀動脈和周圍動脈作用最強，抑制血管痙攣效果顯著，是變異型心絞痛的首選藥物，臨床適用于預(yù)防和治療冠心病心絞痛，特別是變異型心絞痛和冠狀動脈痙攣所致心絞痛。適用于各種類型的高血壓，對頑固性、重度高血壓也有較好療效。由于能降低后負荷，對頑固性充血性心力衰竭亦有良好療效，宜于長期服用。另外，也適用于患有呼吸道阻塞性疾病的心絞痛病人，其療效優(yōu)于β受體阻滯劑。常用緩控釋制劑介紹26當前第26頁\共有31頁\編于星期四\10點2、頭孢克洛緩釋片

主要成分是頭孢克洛，藍色薄膜衣片，除去薄膜衣后顯類白色。主要適用于敏感菌所致的呼吸道感染如肺炎、支氣管炎、咽喉炎、扁桃體炎等；中耳炎；鼻竇炎；尿路感染如淋病、腎盂腎炎、膀胱炎；皮膚與皮膚組織感染等；膽道感染等。本品治療A組溶血性鏈球菌咽炎和扁桃體炎的療效與青霉素Ⅴ相似。27當前第27頁\共有31頁\編于星期四\10點3、芬必得布洛芬緩釋膠囊本品每粒含主要成份布洛芬0.3克。輔料為：糖、淀粉、硬脂酸、聚乙烯吡咯烷酮。內(nèi)容物為白色球形小丸。用于緩解輕至中度疼痛如關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、頭痛、偏頭痛、牙痛、痛經(jīng)。也用于普通感冒或流行性感冒引起的發(fā)熱。28當前第28頁\共有31頁\編于星期四\10點中藥緩釋制劑開展中藥緩釋制劑的研究有利于提高中藥的療效，降低不良反應(yīng)，改變中藥傳統(tǒng)劑型落后的特點，有利于新材料、新設(shè)備、新工藝和新藥物載體在中藥中的應(yīng)用，為中藥新藥的研究和開發(fā)提供途徑，有利于中藥的創(chuàng)新和提高中藥研發(fā)水平。中藥緩釋制劑的劑型主要有口服緩釋制劑、注射緩釋制劑、植入劑、凝膠劑等。其中大多數(shù)為口服緩控釋制劑。中藥緩控釋制劑是在西藥的緩控釋制劑理論上發(fā)展起來的，但是中藥和西藥是兩個不同的體系，中藥緩控釋制劑要有自身的特點，特別是要在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下，應(yīng)該從宏觀上和整體上去發(fā)展中藥緩控釋制劑評價方法。29當前第29頁\共有31頁\編于星期四\10點新型緩控釋制劑迷你片迷你藥片(minitablet)又叫微片,是直徑為2～3mm的小藥片,可直接或包衣后裝入膠囊或壓制成大片。它是一種新型的多單元給藥緩控釋制劑,兼?zhèn)湮⑼韬推瑒┑膬?yōu)點?？芍瞥晌笢羝?、生物黏附片、多肽類迷你片以及自乳化迷你片等。迷你片均勻性