肝切除術(shù)后伴高危因素聯(lián)合索拉非尼治療肝癌中文圖演示文稿

肝切除術(shù)后伴高危因素聯(lián)合索拉非尼治療肝癌中文圖演示文稿當(dāng)前第1頁\共有42頁\編于星期三\13點（優(yōu)選）肝切除術(shù)后伴高危因素聯(lián)合索拉非尼治療肝癌中文圖當(dāng)前第2頁\共有42頁\編于星期三\13點

肉眼觀腫瘤切除干凈，無明確殘留腫瘤有高危復(fù)發(fā)因素，術(shù)后可能發(fā)生早期復(fù)發(fā)

肝癌切除術(shù)伴高危復(fù)發(fā)因素切除術(shù)的定義姑息性手術(shù)≠減瘤手術(shù)當(dāng)前第3頁\共有42頁\編于星期三\13點術(shù)后早期復(fù)發(fā)的影響因素

腫瘤個數(shù)（≥3個）腫瘤大?。ā?cm）分化程度（Ⅲ、Ⅳ級別）

脈管侵犯（肉眼及鏡下癌栓）

AFP濃度

腫瘤破裂手術(shù)方式（解剖性or非解剖性）切緣距離（＜1cm）

—腫瘤細胞殘留可能為主要原因當(dāng)前第4頁\共有42頁\編于星期三\13點BCLC分期當(dāng)前第5頁\共有42頁\編于星期三\13點消融術(shù)0期

PST0,Child–PughA級極早期（0）

1HCC<2cm

原位癌早期(A)1個HCC或3個結(jié)節(jié)<3cm，PST0晚期(C)

門脈侵犯，N1,M1,PST1–2終末期(D)肝移植TACE手術(shù)切除對癥治療根治療法姑息療法相關(guān)疾病有無3個結(jié)節(jié)≤3cm升高正常1個HCC門脈壓力/

膽紅素D期

PST>2,Child–PughC級HCC中期(B)多結(jié)節(jié)，PST0A–C期

PST0–2,Child–PughA–B級手術(shù)切除在肝癌治療中的實際應(yīng)用手術(shù)治療？多吉美?當(dāng)前第6頁\共有42頁\編于星期三\13點超指南手術(shù)在肝癌臨床治療中普遍應(yīng)用中晚期患者選擇接受手術(shù)的比例A期B期D期我國中晚期肝癌患者多見C期比例（%）BCLC分期62.32%33.61%20.83%中國肝癌特征和治療現(xiàn)狀調(diào)查當(dāng)前第7頁\共有42頁\編于星期三\13點

判別證據(jù)的主體不同醫(yī)生的技術(shù)水平不同患者的需求不同

原因分析我國國情不能照搬使用BCLC分期當(dāng)前第8頁\共有42頁\編于星期三\13點我院BCLC分期B、C期患者手術(shù)切除結(jié)果

n=551，平均隨訪27.8月1，3，5年OS:69.9%，41.2%，30.5%

1，3，5年DFS:

48.2%，30.3%，24.0%SurgicalresectionforadvancedhepatocellularcarcinomaaccordingtoBarcelonaClinicLiverCancer(BCLC)stagingYangT,etal.JCancerResClinOncol2012;138:1121-9

當(dāng)前第9頁\共有42頁\編于星期三\13點臺灣長庚醫(yī)院B、C患者手術(shù)切除結(jié)果

n=478，平均隨訪25.9個月1，3，5年OS:74.6%，51.8%，40.7%

1，3，5年DFS:46.3%，32.2%，26.0%

ChangWT,etal.Hepaticresectioncanprovidelong-termsurvivalofpatientswithnon–early-stagehepatocellularcarcinoma:ExtendingtheIndicationforresection?Surgery.2012;152:809-20

當(dāng)前第10頁\共有42頁\編于星期三\13點術(shù)后伴高危復(fù)發(fā)因素多為早期復(fù)發(fā)

我院資料StageB+C（n=551)，平均隨訪27.8月373例復(fù)發(fā)（73.0%），平均復(fù)發(fā)時間10.5個月

臺灣長庚醫(yī)院資料

StageB+C（n=478)，平均隨訪25.9個月331例復(fù)發(fā)（69.2%），平均復(fù)發(fā)時間6個月當(dāng)前第11頁\共有42頁\編于星期三\13點StudynMediansurvival（month）Resection（n=68)NonResection（n=255)Supportive（n=88)WangJH(2012)41133.48.13.9BCLC分期C期患者不同治療手段結(jié)果當(dāng)前第12頁\共有42頁\編于星期三\13點早期肝癌術(shù)后生存情況（

EHBH,n=2367,φ≤5cm）58.272.390.015753-566.177.193.1792<35y3y1y總體生存率(%)n腫瘤大?。╟m）當(dāng)前第13頁\共有42頁\編于星期三\13點術(shù)后5年復(fù)發(fā)率≥80%早期復(fù)發(fā)：術(shù)后2年內(nèi)占2/3；腫瘤細胞殘存晚期復(fù)發(fā)：術(shù)后2年以上肝炎病毒活動，腫瘤再發(fā)術(shù)后復(fù)發(fā)仍是影響肝癌治療效果的最大問題當(dāng)前第14頁\共有42頁\編于星期三\13點

早期復(fù)發(fā)晚期復(fù)發(fā)分子病理學(xué)研究

早期復(fù)發(fā)癌多為單克隆起源,腫瘤轉(zhuǎn)移;晚期復(fù)發(fā)癌為常為多克隆起源,新生腫瘤可能。當(dāng)前第15頁\共有42頁\編于星期三\13點哪些原因是造成復(fù)發(fā)率高？非根治性切除術(shù)存在的問題復(fù)發(fā)率病理切緣陽性病灶11年內(nèi)82%術(shù)后DSA造影有殘存陽性病灶21年內(nèi)87.2%合并脈管癌栓和/或合并膽道癌栓34個月78.3%病理證實淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移42年100%肝腫瘤破裂，臨近器官侵犯51年61%腫瘤數(shù)目≥3個66個月60%術(shù)后2個月AFP未降至正常范圍74個月80%肝癌非根治性手術(shù)存在隱憂——術(shù)后復(fù)發(fā)率高5.BuczkowskiAK,etal.JGastrointestSurg.2006;10(3):379-386.6.Bong-WanKim,etal.WorldJGastroenterol.2006;12(1):99-1047.NOBUOKAetal.ONCOLOGYREPORTS.2010;24(2):521-528.1.RonnieTung-PingPoon,etal.ANNALSOFSURGERY.2000;231(4):544-551.2.XinL,etal.ChineseMedicalSciencesJournal.2008;30(4):415-420.3.KangKookChoi,etal.JournalofGastroenterologyandHepatology.2011;26(11):1646–1651.4.Chao-WeiLee,etal.ASIANJOURNALOFSURGERY.2011;34(2):53-62.當(dāng)前第16頁\共有42頁\編于星期三\13點

AFP異常腫瘤數(shù)目≥3合并脈管癌栓和/或膽管癌栓肝腫瘤破裂切緣（+）DSA造影殘存病灶淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移生存期短上述一系列問題導(dǎo)致姑息術(shù)后患者復(fù)發(fā)率高，生存期短復(fù)發(fā)率高當(dāng)前第17頁\共有42頁\編于星期三\13點

切除術(shù)后伴高危復(fù)發(fā)因素抗復(fù)發(fā)治療至關(guān)重要多學(xué)科聯(lián)合有助于提高治療效果

當(dāng)前第18頁\共有42頁\編于星期三\13點目前根治性切除術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)的措施術(shù)前TACE術(shù)后TACE系統(tǒng)化療免疫調(diào)節(jié)干擾素效果

？當(dāng)前第19頁\共有42頁\編于星期三\13點肝癌的分子靶向治療索拉非尼既往隨機對照研究表明索拉非尼在一定程度上延長晚期肝癌病人的生存時間，但對肝癌術(shù)后抗復(fù)發(fā)方面的作用尚待進一步證實當(dāng)前第20頁\共有42頁\編于星期三\13點索拉非尼

中位OS:10.7月(周)安慰劑

中位OS:7.9月1.0000.750.500.2508081624324048566472700SHARP研究風(fēng)險比HR:0.69

(95%CI:0.55,0.87)

p=0.00058生存率0.000.250.500.751.00(天)0100200300400500600Oriental研究索拉非尼中位OS:6.5月安慰劑中位OS:4.2月風(fēng)險比

HR:0.68P=0.014索拉非尼治療晚期HCC的III期臨床研究13,14Llovetetal.NEJM2008;359:378-390Ann-LiiCheng,etal.LancetOncol.2009Jan;10(1):25-34.生存率索拉非尼顯著延長HCC患者總生存時間當(dāng)前第21頁\共有42頁\編于星期三\13點索拉非尼治療HCC臨床獲益顯著Asia-Pacific研究SHARP研究OS的風(fēng)險比P

值OS延長百分比0.68(0.50,0.93)0.69(0.55,0.87)0.01447％<0.00144％TTP的風(fēng)險比P

值TTP延長百分比0.57(0.42,0.79)0.58(0.45,0.74)<0.00174％<0.00173％LlovetJM,etal.SorafenibinAdvancedHepatocellularCarcinoma.NEnglJMed2008;359:378–90.ChengA-L,etal.EfficacyandsafetyofsorafenibinpatientsintheAsia-Pacificregionwithadvancedhepatocellularcarcinoma:aphaseIIIrandomised,double-blind,placebo-controlledtrial.LancetOncol.2009,10:25-34.當(dāng)前第22頁\共有42頁\編于星期三\13點晚期HCC的標(biāo)準(zhǔn)治療——索拉非尼多個國際性權(quán)威指南推薦索拉非尼為晚期HCC標(biāo)準(zhǔn)治療索拉非尼可作為晚期HCC患者的標(biāo)準(zhǔn)用藥

推薦索拉非尼為不能手術(shù)和晚期HCC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療首選

推薦索拉非尼為BCLCC期HCC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療索拉非尼是第一個被證實可改善晚期HCC患者生存的藥物亞太地區(qū)肝臟學(xué)會當(dāng)前第23頁\共有42頁\編于星期三\13點手術(shù)切除、TACE、分子靶向藥物等多手段聯(lián)合已成為中晚期肝癌的重要治療策略3211.服藥前2.服藥2個月后3.服藥5個月后術(shù)后復(fù)發(fā)行TACE+Sorafenib治療病例一當(dāng)前第24頁\共有42頁\編于星期三\13點病例2治療經(jīng)過2010年7月6日，行TACE治療2010年7月10日開始口服Sorafenib此后一直未行其它治療，肝內(nèi)病灶穩(wěn)定14月后復(fù)查肝內(nèi)病灶仍穩(wěn)定，但右肺出現(xiàn)一直徑1cm轉(zhuǎn)移灶總生存2年當(dāng)前第25頁\共有42頁\編于星期三\13點治療前CT表現(xiàn)病例2當(dāng)前第26頁\共有42頁\編于星期三\13點治療10個月后CT表現(xiàn)TACE+索拉非尼當(dāng)前第27頁\共有42頁\編于星期三\13點治療15個月后的CT表現(xiàn)TACE+索拉非尼當(dāng)前第28頁\共有42頁\編于星期三\13點病例3術(shù)后3月雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移，肝內(nèi)無明顯病灶服Sorafenib1月后，肺內(nèi)病灶縮小、減少目前仍在隨訪中一月后當(dāng)前第29頁\共有42頁\編于星期三\13點病例3XieB,etal.DigDisSci.2012;57(5):1122-9.

一月后當(dāng)前第30頁\共有42頁\編于星期三\13點抗復(fù)發(fā)治療仍是目前肝癌治療中的研究熱點

PAP計劃探索姑息手術(shù)后早期應(yīng)用索拉非尼

能否延緩腫瘤復(fù)發(fā)、提高生存率當(dāng)前第31頁\共有42頁\編于星期三\13點理論依據(jù)：

HCC術(shù)后復(fù)發(fā)機制當(dāng)前第32頁\共有42頁\編于星期三\13點腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移就像是種子播種于土壤種子即殘余腫瘤細胞，而腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的器官/組織為土壤IsaiahJ.Fidler,etal.NatureReviewsCancer.2003;3:453-8.姑息術(shù)僅能處理部分局部問題，卻無法針對殘余的“種子”和“土壤”發(fā)揮作用土壤種子殘余腫瘤細胞微小病灶循環(huán)腫瘤細胞血管生成＋VEGFPDGF索拉非尼可彌補姑息性切除術(shù)的不足當(dāng)前第33頁\共有42頁\編于星期三\13點索拉非尼LiLiu,etal.CancerRes.2006;66:11851-58.抑制血管生成

VEGFPDGF抑制腫瘤細胞增殖（抑制種子生長）處理殘余腫瘤細胞微小病灶循環(huán)腫瘤細胞抑制腫瘤血管生成（使土壤貧瘠）索拉非尼的雙重抗腫瘤作用當(dāng)前第34頁\共有42頁\編于星期三\13點HCC術(shù)后復(fù)發(fā)機制

–腫瘤細胞增殖研究發(fā)現(xiàn)肝癌部分切除后，再生肝臟中肝細胞生長因子

HGF、轉(zhuǎn)化生長因子TGF-α等表達顯著升高1HGF、TGF-α可激活殘存肝癌細胞內(nèi)Raf-MEK-ERK信號通路導(dǎo)致細胞增殖這是腫瘤細胞增殖的關(guān)鍵通路1.FengYX,etal.Hepatology.2011;53(2):483-92.當(dāng)前第35頁\共有42頁\編于星期三\13點HCC術(shù)后復(fù)發(fā)機制

–腫瘤血管生成血管內(nèi)皮生長因子VEGF、PDGF等可促進腫瘤血管生成高VEGF水平與HCC疾病進展及不良預(yù)后相關(guān)高基線血清VEGF水平與較短的復(fù)發(fā)時間DFS,及OS呈相關(guān)性1這是腫瘤血管生成的關(guān)鍵通路1.WorldJGastroenterol.2005;11(11):1705-8.當(dāng)前第36頁\共有42頁\編于星期三\13點HGF血管內(nèi)皮細胞腫瘤細胞WilhelmSM,etal.CancerRes2004;64:7099–109

索拉非尼：同時靶向抑制腫瘤細胞增殖及血管生成當(dāng)前第37頁\共有42頁\編于星期三\13點索拉非尼抑制小鼠肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移索拉非尼減少術(shù)后復(fù)發(fā)率：索拉非尼組復(fù)發(fā)率低于對照組，復(fù)發(fā)時間長于對照組FengYX,etal.Hepatology.2011;53(2):483-92.索拉非尼顯著抑制術(shù)后轉(zhuǎn)移：對照組術(shù)后轉(zhuǎn)移率大于治療組腹部轉(zhuǎn)移率復(fù)發(fā)率當(dāng)前第38頁\共有42頁\編于星期三\13點隨訪2年n=30一項雙臂開放對照Ⅱ期研究：索拉非尼對肝癌切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)的作用試驗設(shè)計入組標(biāo)準(zhǔn)：分化不良單個腫瘤微血管侵潤衛(wèi)星灶對照組

（n=16）對照組：75%患者合并乙肝，31%患者合并丙肝，