細(xì)胞基因療法和元生物研究報告

細(xì)胞基因療法-和元生物研究報告一、細(xì)胞與基因療法東風(fēng)漸起，旺盛需求助推外包服務(wù)蓬勃發(fā)展(一)細(xì)胞與基因療法潛力巨大，有望迎來爆發(fā)式增長基因&細(xì)胞治療（CGT）：改變細(xì)胞原有基因表達(dá)以治療疾病的方法基因治療是指將外基因治療是指通過基因添加、基因修飾、基因沉默等方式修飾個體基因的表達(dá)或修復(fù)異常基因達(dá)到治愈疾病目的的療法。細(xì)胞治療是指采用生物工程的方法獲取具有特定功能的細(xì)胞并通過體外擴(kuò)增、特殊培養(yǎng)等處理后使這些細(xì)胞具有增強(qiáng)免疫、殺死病原體和腫瘤細(xì)胞等功能從而達(dá)到治療某種疾病的目的。CGT藥物主要包括：1、攜帶特定基因的基因治療載體（如病毒）產(chǎn)品；2、基因修飾的人類細(xì)胞（如CAR-T、CAR-NK）產(chǎn)品；3、經(jīng)過或未經(jīng)基因修飾的、具有特定功能的溶瘤病毒產(chǎn)品。CGT最初主要應(yīng)用于遺傳性疾病治療，逐步廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤、感染性疾病、心血管疾病以及自身免疫性疾病。根據(jù)治療途徑CGT可分為體內(nèi)基因治療和體外基因治療。其中體內(nèi)基因治療是指將攜帶治療性基因的病毒或非病毒載體直接遞送到患者體內(nèi)；體外基因治療則指將患者的細(xì)胞在體外進(jìn)行遺傳修飾后回輸。CGT行業(yè)開端于1972年的Friedmann和Robin提出的基因治療概念，隨著相關(guān)技術(shù)發(fā)展，至90年代FDA批準(zhǔn)進(jìn)行全球首次人體臨床試驗(yàn)；進(jìn)入21世紀(jì)，我國上市全球首個基因治療藥物今又生、2012年荷蘭UniQure上市歐洲首個基因治療藥物Glebera；

此后隨著諾華CAR-T產(chǎn)品Kescarta獲批成為全球首個CAR-T產(chǎn)品，國內(nèi)外細(xì)胞治療迅速發(fā)展，目前我國已成為全球細(xì)胞療法研發(fā)熱度最高地區(qū)。截至目前FDA和EMA共批準(zhǔn)4款針對遺傳性罕見病的在售CGT藥物，而在惡性腫瘤領(lǐng)域內(nèi)的產(chǎn)品以CAR-T為主。截至2021年4月，美國FDA已批準(zhǔn)的在售CGT藥物有8個，其中6個CAR-T，2個病毒載體療法，1個溶瘤病毒療法。歐洲藥品管理局已批準(zhǔn)的在售基因治療藥物有9個，其中3個是CAR-T療法。截至2021年7月，我國批準(zhǔn)上市的CGT藥物：上海三維的重組人5型腺病毒注射液（安科瑞）、深圳賽百諾的重組基因腺病毒顆粒（今又生）、復(fù)星凱特的CD19CAR-T產(chǎn)品（基利侖賽注射液）和藥明巨諾的CD19CAR-T產(chǎn)品（瑞基奧侖賽注射液）。CGT有望引領(lǐng)全球新一代療法發(fā)展從原理上CGT能夠克服傳統(tǒng)小分子和大分子抗體藥物在蛋白質(zhì)水平進(jìn)行調(diào)控的局限性，可在分子層面通過基因表達(dá)、沉默或者體外改造的手段來實(shí)現(xiàn)現(xiàn)有療法升級（如CAR-T治療急性淋巴細(xì)胞白血?。┗颉盁o藥可醫(yī)”疾病的治療（如對于罕見病的治療龐大需求），作為新一代精準(zhǔn)醫(yī)療CGT正快速興起，發(fā)展趨勢明晰，對以小分子和大分子藥物為主的創(chuàng)新藥市場起到了重要的補(bǔ)充、迭代和開拓作用。如同小分子藥物、抗體藥物引領(lǐng)生物醫(yī)藥的前兩次產(chǎn)業(yè)變革，基因治療將引領(lǐng)生物醫(yī)藥的第三次產(chǎn)業(yè)變革。隨著技術(shù)的逐漸成熟，前期Kite、諾華等先行企業(yè)布局的CAR-T、基因治療藥物取得優(yōu)異的臨床效果，并于2017年起相繼獲批上市，展示出龐大的市場潛力和示范效應(yīng)，也使得行業(yè)融資不斷升溫，風(fēng)險投資、私募投資、IPO十分活躍。在技術(shù)、資本和政策的驅(qū)動下，全球基因治療行業(yè)快速升溫，大量基因治療藥物研發(fā)進(jìn)入臨床階段，并自2015年起呈現(xiàn)爆發(fā)式增長。CGT臨床研發(fā)熱情高漲，我國項(xiàng)目數(shù)位居全球前列在技術(shù)、資本和政策的驅(qū)動下，全球基因治療行業(yè)快速升溫，大量基因治療藥物研發(fā)進(jìn)入臨床階段，并自2015年起呈現(xiàn)爆發(fā)式增長。目前的CGT臨床治療布局主要還是集中在腫瘤領(lǐng)域，而針對系統(tǒng)疾病等領(lǐng)域也有所布局：根據(jù)ASGCT數(shù)據(jù)統(tǒng)計，截至2021年10月，已有1890項(xiàng)CGT在研項(xiàng)目（從臨床前到注冊前），其中約72%（1353項(xiàng)）處于臨床前階段、14%（264項(xiàng)）處于臨床臨床I期、13%（239項(xiàng)）處于臨床臨床II期、2%（29項(xiàng)）處于臨床臨床III期、5項(xiàng)處于即將注冊階段。我國在基因治療領(lǐng)域雖起步稍晚，但已迅速發(fā)展為全球最主要的基因藥物研發(fā)市場之一，累計臨床試驗(yàn)數(shù)量僅次于美國，居于全球第2位。隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的推進(jìn)、基礎(chǔ)研究和技術(shù)開發(fā)的進(jìn)步、藥物臨床轉(zhuǎn)化熱度的提高，預(yù)計未來開展的基因治療臨床階段試驗(yàn)將持續(xù)增加。(二)研發(fā)和生產(chǎn)端的高壁壘帶動CGT外包的旺盛需求基因治療研發(fā)和生產(chǎn)外包商產(chǎn)業(yè)鏈上游主要為設(shè)備、儀器、試劑耗材供應(yīng)商，下游主要為基因治療新藥研發(fā)公司。和傳統(tǒng)藥物CRO相比，基因治療CRO除同樣提供藥理藥效學(xué)研究、藥代動力學(xué)研究、毒理學(xué)研究和臨床研究階段的相關(guān)服務(wù)外，還包括：

1、目的基因的篩選、確認(rèn)與功能研究；2、針對目的基因的模型構(gòu)建；3、載體選擇和構(gòu)建?；蛑委烠DMO提供臨床前研究階段、臨床研究階段、商業(yè)化生產(chǎn)階段的相關(guān)工藝開發(fā)和生產(chǎn)服務(wù)。目前基因治療上市藥物還較少，成熟開發(fā)經(jīng)驗(yàn)不多，且鑒于基因治療的特點(diǎn)，其臨床轉(zhuǎn)化與生命科學(xué)基礎(chǔ)研究關(guān)聯(lián)緊密，需深入解析基因功能，故基因治療CRO服務(wù)現(xiàn)階段多集中于臨床前及更早期研究階段，所服務(wù)客體主要為科研院所和新藥公司的基因治療先導(dǎo)研究?；蛑委煯a(chǎn)品研發(fā)聚焦于載體優(yōu)化和新載體發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有基因治療行業(yè)發(fā)展水平下，基因遞送工具高度依賴于病毒載體，減少臨床用量、降低應(yīng)用成本、提高安全性與可及性是基因治療藥物開發(fā)的重要目標(biāo)，在研發(fā)端要求開發(fā)出載體靶向性、感染效率和基因表達(dá)能力更優(yōu)的基因治療載體，這主要取決于包括載體衣殼、胞膜、骨架蛋白和載體基因組等在內(nèi)的載體結(jié)構(gòu)優(yōu)化以及大片段基因的遞送系統(tǒng)設(shè)計。此外臨床應(yīng)用的復(fù)雜性決定了對于病毒載體的多樣化需求，在要求主流病毒載體關(guān)鍵性能持續(xù)優(yōu)化的基礎(chǔ)上，對于新型病毒和非病毒載體的需求亦日益提高?；仡櫳锼嶤XO產(chǎn)業(yè)發(fā)展歷史可知，相較于僅能提供生產(chǎn)外包的企業(yè)而言，具有強(qiáng)大先進(jìn)研發(fā)平臺的企業(yè)在提供端到端服務(wù)方面具備強(qiáng)大優(yōu)勢，有利于企業(yè)競爭新客戶訂單、維持客戶黏性。對于CGT外包產(chǎn)業(yè)而言，載體改造和新載體發(fā)現(xiàn)能力同樣也是CXO企業(yè)滿足客戶多樣化開發(fā)需求、保持技術(shù)平臺核心競爭力的關(guān)鍵。CGT領(lǐng)域研發(fā)端持續(xù)高景氣度，圍繞載體優(yōu)化和新載體發(fā)現(xiàn)等領(lǐng)域的研發(fā)投入與日俱增；此外眾多實(shí)驗(yàn)室階段的初創(chuàng)項(xiàng)目催生龐大的基因治療載體包裝服務(wù)，全球CGTCRO市場規(guī)模持續(xù)擴(kuò)容。根據(jù)公司招股說明書，2016年至2020年，全球基因治療CRO市場規(guī)模從4.0億美元增長至7.1億美元。隨著基因治療行業(yè)的快速發(fā)展，未來全球基因治療CRO市場規(guī)模將持續(xù)穩(wěn)步增長，預(yù)計于2025年增至17.4億美元。2016年至2020年，中國基因治療CRO市場規(guī)模從1.7億元增長至3.1億元，預(yù)計將于2025年增至12.0億元。大規(guī)模工業(yè)化穩(wěn)定生產(chǎn)難度高，CDMO成為產(chǎn)業(yè)鏈發(fā)展關(guān)鍵環(huán)節(jié)由于基因治療載體在1）工藝方面，質(zhì)粒、細(xì)胞、病毒的大規(guī)模轉(zhuǎn)染、培養(yǎng)和純化過程高度復(fù)雜，其工藝開發(fā)的考量要素繁多、難控、可參考經(jīng)驗(yàn)少；2）質(zhì)量方面，由于病毒自身特性復(fù)雜，如空殼病毒的干擾、病毒感染效率差異大等，針對病毒的大規(guī)模質(zhì)量檢測方法開發(fā)難度大，而高穩(wěn)定性、精確性的質(zhì)量檢測方法才能夠確保工藝成功開發(fā)和GMP生產(chǎn)順利進(jìn)行；3）工業(yè)化生產(chǎn)方面，從小試工藝、中試工藝到GMP生產(chǎn)工藝的放大過程中需要處理一系列基于微生物發(fā)酵、培養(yǎng)、反應(yīng)、收獲及純化環(huán)節(jié)，帶來了較高的復(fù)雜性和不確定性，其規(guī)?；a(chǎn)門檻極高，使得CGT相比傳統(tǒng)制藥更加依賴CDMO。據(jù)J.P.Morgan統(tǒng)計，基因治療外包滲透率超過65%，遠(yuǎn)超傳統(tǒng)生物制劑的35%?？傮w而言歐美發(fā)達(dá)地區(qū)的基因治療CDMO行業(yè)發(fā)展相對更為成熟，市場規(guī)模更大，行業(yè)格局更為成型。根據(jù)藥明康德投資者資料，2016年至2020年其市場規(guī)模從10億美元增長到23億美元，年復(fù)合增長率達(dá)22%；預(yù)計到2025年，全球基因治療CDMO市場規(guī)模將達(dá)到101億美元，2020年至2025年的年復(fù)合增長率將上升至35%。國內(nèi)基因治療CDMO行業(yè)經(jīng)過近年的穩(wěn)定增長，將邁入高速發(fā)展階段。根據(jù)藥明康德投資者交流資料，預(yù)計國內(nèi)CDMO市場規(guī)模有望在2025年達(dá)到17億美元，20-25年復(fù)合增長率達(dá)51%、25-3