利甘清富馬酸丙酚替諾福韋片說明書

核準日期：4月13日修改日期：富馬酸丙酚替諾福韋片說明書請仔細閱讀說明書并在醫(yī)師指導下使用?！舅幤访Q】通用名稱：富馬酸丙酚替諾福韋片英文名稱：TenofovirAlafenamideFumarateTablets漢語拼音：FumasuanBingfentinuofuweiPian【成份】本品主要成份為富馬酸丙酚替諾福韋?；瘜W名稱：丙-2-基N-[(S)-({[(2R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基]-氧化}甲基)(苯氧基)磷?；鵠-1-丙氨酸酯，(2E)-丁-2-烯二酸(2:1)化學結構式：分子式：C21H29N6O5P·1/2（C4H4O4）分子量：534.51【性狀】本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。【適應癥】富馬酸丙酚替諾福韋片適于治療成人和青少年（年紀12歲及以上，體重最少為35kg）慢性乙型肝炎（參見【藥理毒理】）?！疽?guī)格】25mg（按C21H29N6O5P計）【使用方法用量】應該由具備慢性乙型肝炎管理經(jīng)驗醫(yī)生開始治療。成人和青少年（年紀為12歲及以上且體重最少為35kg）：每日一次，一次一片?？诜Ｐ桦S食物服用。漏服劑量假如漏服一劑富馬酸丙酚替諾福韋片且已超出通常服藥時間不足18小時，則患者應盡快服用一劑，并恢復正常給藥時間。假如已超出通常服藥時間18小時以上，則患者不應服用漏服藥品，僅應恢復正常給藥時間。假如患者在服用富馬酸丙酚替諾福韋片后1小時內(nèi)嘔吐，則該患者應再服用一片。假如患者在服用富馬酸丙酚替諾福韋片后超出1小時嘔吐，則該患者無需再服用一片。特殊人群老年人無需針對年紀為65歲及以上患者進行富馬酸丙酚替諾福韋片劑量調(diào)整（參見【藥理毒理】）。腎功效損害對于肌酐去除率（CrCl）估量值≥15mL/min成人或青少年（年紀最少為12歲，而且體重最少為35kg）或CrCl＜15mL/min且正在接收血液透析患者，無需調(diào)整富馬酸丙酚替諾福韋片劑量。在進行血液透析當日，應在血液透析治療完成后給予富馬酸丙酚替諾福韋片（參見【藥理毒理】）。對于CrCl＜15mL/min且未接收血液透析患者，尚無給藥劑量推薦（參見【注意事項】）。肝功效損害無需針對肝功效損害患者進行富馬酸丙酚替諾福韋片劑量調(diào)整（參見【注意事項】和參見【藥理毒理】）。兒童人群還未確定富馬酸丙酚替諾福韋片在12歲以下或體重<35kg兒童中安全性和療效。尚無可用數(shù)據(jù)?！静涣挤磻亢Ｍ饣颊甙踩蕴卣骺偨Y不良反應評定基于海外2項對照3期研究（GS-US-320-0108和GS-US-320-0110；分別為“研究108”和“研究110”），研究中866名出現(xiàn)血清ALT水平升高HBV感染病毒血癥海外患者以雙盲方式接收25mg丙酚替諾福韋每日一次治療至第96周（盲態(tài)研究藥品暴露中位連續(xù)時間為104周）和上市后經(jīng)驗中匯總安全性數(shù)據(jù)。最常匯報不良反應為頭痛（12%）、惡心（6%）和疲勞（6%）。第96周后，患者繼續(xù)接收其原始盲態(tài)治療或接收開放標簽富馬酸丙酚替諾福韋片治療。在研究108和研究110中觀察到血脂試驗室檢測值改變。在雙盲期第96周至第144周，在接收開放標簽富馬酸丙酚替諾福韋片治療受試者亞組中未發(fā)覺富馬酸丙酚替諾福韋片其余不良反應（參見【藥理毒理】）。一項正在進行雙盲、隨機、活性對照研究（GS-US-320-4018；“研究4018”）包含從富馬酸替諾福韋酯轉(zhuǎn)換至25mg丙酚替諾福韋取得病毒學抑制受試者（N=243），其中觀察到血脂試驗室檢測值改變。至第48周，未發(fā)覺富馬酸丙酚替諾福韋片劑其余不良反應。不良反應總結表在慢性乙型肝炎患者中使用丙酚替諾福韋時，已發(fā)覺了以下不良反應（表1）。下文基于海外研究第96周分析按身體系統(tǒng)器官分類及發(fā)生頻率列出了不良反應。頻率界定以下：非經(jīng)常見（≥

1/10）、常見（≥1/100至<1/10）或少見（≥1/1,000至<1/100）。表1：海外受試者使用丙酚替諾福韋時發(fā)覺不良反應系統(tǒng)器官分類頻率不良反應神經(jīng)系統(tǒng)疾病非經(jīng)常見頭痛常見頭暈胃腸道疾病常見腹瀉、嘔吐、惡心、腹痛、腹脹、腸胃脹氣肝膽疾病常見丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶增加皮膚及皮下組織疾病常見皮疹、瘙癢不常見血管性水腫1、蕁麻疹1肌肉骨骼和結締組織疾病常見關節(jié)痛全身性疾病與用藥部位情況常見疲勞1經(jīng)過對含丙酚替諾福韋產(chǎn)品進行上市后監(jiān)測確定不良反應。血脂試驗室檢測改變在研究108和110匯總分析中，在兩治療組內(nèi)均觀察到空腹血脂參數(shù)自基線至第96

周中位值改變。在丙酚替諾福韋組中，觀察到空腹總膽固醇和HDL中位值降低及空腹LDL和甘油三酯中位值升高，而替諾福韋酯組顯示全部參數(shù)中位值均降低。在最初隨機分配至丙酚替諾福韋組并在第96周轉(zhuǎn)換至接收開放標簽丙酚替諾福韋患者中，從雙盲基線至第144周中位值（Q1，Q3）改變以下（(mg/dL)：總膽固醇為0（-16，18）；LDL為8（-6，24）；HDL為-5（-12，2）；甘油三酯為11（-11，40）；總膽固醇/HDL比值為0.3（0.0，0.7）。在最初隨機分配至替諾福韋酯組并在第96周轉(zhuǎn)換至開放標簽丙酚替諾福韋組患者中，從雙盲基線至第144周中位（Q1，Q3）改變以下（mg/dL）：總膽固醇為1（-17，20）；LDL為9（-5，26）；HDL為-8（-15，-1）；甘油三酯為14（-10，43）；總膽固醇與HDL之比為0.4（0.0，1.0）。在研究108和110開放標簽期（患者在第96周轉(zhuǎn)換至開放標簽丙酚替諾福韋組）中，繼續(xù)接收丙酚替諾福韋患者第144周血脂參數(shù)與第96周相同；而在第96周時從替諾福韋酯組轉(zhuǎn)換至丙酚替諾福韋組患者中，觀察到空腹總膽固醇、直接LDL、HDL和甘油三酯中位值升高。在開放標簽期，對于繼續(xù)接收丙酚替諾福韋患者和第96周時從替諾福韋酯組轉(zhuǎn)換至丙酚替諾福韋組患者，總膽固醇與HDL之比自第96周至第144周中位值（Q1，Q3）改變分別為0.0（-0.2，0.4）和0.2（-0.2，0.6）。在研究4018中，在兩治療組中均觀察了空腹血脂參數(shù)自基線至第48周中位值改變。在從替諾福韋酯轉(zhuǎn)換至丙酚替諾福韋組中，觀察到空腹總膽固醇、LDL、HDL和甘油三酯中位值升高，而繼續(xù)接收替諾福韋酯治療組顯示空腹總膽固醇、HDL和甘油三酸酯中位值降低及LDL中位值極輕微升高（對于全部參數(shù)治療組間差異，p<0.001）。第48周時，丙酚替諾福韋組和替諾福韋酯組中總膽固醇與HDL之比相對于基線改變中位值（Q1，Q3）分別為0.2（-0.1，0.5）和0.0（-0.3，0.3）（對于治療組間差異，p<0.001）。代謝參數(shù)治療期間體重及血脂和血糖水平可能會增加。中國大陸患者安全性特征總結中國大陸患者不良反應評定基于2項3期研究（研究中227名中國大陸HBV感染患者接收了25mg每日一次丙酚替諾福韋治療）中至第96周分析安全性數(shù)據(jù)。中國大陸HBV感染患者接收丙酚替諾福韋安全性特征與在海外2項3期研究中觀察到安全性特征基本一致。中國大陸患者均未因不良事件停頓丙酚替諾福韋治療。疑似不良反應匯報藥品同意后，匯報疑似不良反應對連續(xù)監(jiān)測藥品獲益/風險平衡非常主要。在中國，醫(yī)療保健專業(yè)人員需經(jīng)過國家匯報系統(tǒng)匯報任何疑似不良反應?！窘伞繉钚猿煞莼蛞韵滤腥我毁x形劑過敏：α乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、聚乙烯醇、二氧化鈦、聚乙二醇、滑石粉和氧化鐵黃?！咀⒁馐马棥?、肝炎惡化停頓治療后突發(fā)已經(jīng)有匯報指出，停頓乙型肝炎治療患者出現(xiàn)了肝炎急性加重情況（通常與血漿中HBVDNA水平升高相關）。大部分病例屬于自限型，但嚴重加重情況（包含致命性結局）可能在停頓乙型肝炎治療之后出現(xiàn)。應在停頓乙型肝炎治療最少6個月內(nèi)，經(jīng)過臨床和試驗室隨訪定時進行肝功效監(jiān)測。假如適宜，可能需要恢復乙型肝炎治療。在進展期肝病或肝硬化患者中，不提議停頓治療，因為治療后肝炎加重可能造成肝功效失代償。在失代償期肝病患者中，肝炎突發(fā)尤其嚴重，有時甚至致命。治療期間突發(fā)慢性乙型肝炎自發(fā)性加重相對較為常見，特點是血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)短暫增加。開始抗病毒治療后，一些患者血清ALT可能有所增加。在代償性肝病患者中，這類血清ALT增加通常不伴有血清膽紅素濃度增加或肝功效失代償。肝硬化患者在肝炎惡化后出現(xiàn)肝功效失代償風險可能更高，所以，應在治療期間加以嚴密監(jiān)測。2、HBV傳輸必須通知患者富馬酸丙酚替諾福韋片不能預防經(jīng)過性接觸或血液污染方式傳輸HBV風險。必須繼續(xù)采取適當預防方法。3、失代償性肝病患者對于患有失代償性肝病以及ChildPughTurcotte(CPT)評分>9（即C級）HBV感染患者，尚無富馬酸丙酚替諾福韋片安全性和療效方面數(shù)據(jù)。這些患者出現(xiàn)嚴重肝臟或腎臟不良反應風險可能更高。所以，應嚴密監(jiān)測此患者人群肝膽和腎臟各項指標和參數(shù)（參見【藥理毒理】）。4、乳酸性酸中毒/嚴重脂肪性肝腫大單獨使用核苷類似物（包含富馬酸替諾福韋酯或其余替諾福韋前體藥品）治療或聯(lián)用其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥品治療時，曾有發(fā)生乳酸性酸中毒和嚴重脂肪性肝腫大匯報，包含出現(xiàn)致死病例。任何患者臨床或試驗室結果假如提醒有乳酸性酸中毒或顯著肝毒性（可能包含肝腫大和脂肪變性，即便轉(zhuǎn)氨酶沒有顯著升高），應該暫停富馬酸丙酚替諾福韋片治療。5、腎功效損害肌酐去除率<30mL/min患者在CrCl≥15mL/min但<30mL/min患者以及CrCl<15mL/min且正在接收血液透析患者中，每日一次富馬酸丙酚替諾福韋片使用是基于極為有限藥代動力學數(shù)據(jù)和建模與模擬而確定。尚無使用富馬酸丙酚替諾福韋片治療CrCl<30mL/minHBV感染患者安全性數(shù)據(jù)。不推薦富馬酸丙酚替諾福韋片用于CrCl<15mL/min且未接收血液透析患者（參見【使用方法用量】）。6、腎毒性無法排除丙酚替諾福韋給藥造成長久暴露于低水平替諾福韋而引發(fā)腎毒性潛在風險（請參見【藥理毒理】）。7、合并感染HBV和丙型肝炎或丁型肝炎病毒患者尚無關于富馬酸丙酚替諾福韋片在合并感染丙型肝炎或丁型肝炎病毒患者中安全性和療效數(shù)據(jù)。應遵照關于丙型肝炎治療聯(lián)適用藥指南（參見【藥品相互作用】）。8、乙型肝炎和HIV合并感染因為存在出現(xiàn)HIV耐藥性風險，不提議將富馬酸丙酚替諾福韋片用于HIV-1感染治療。還未確定富馬酸丙酚替諾福韋片在合并感染HIV-1和HBV患者中安全性和療效。在開始富馬酸丙酚替諾福韋片治療前，應為全部HBV感染患者進行HIV抗體檢測，假如為陽性，應使用為合并感染HIV-1患者推薦對應抗逆轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合方案。9、與其余藥品適用富馬酸丙酚替諾福韋片不應與含丙酚替諾福韋、富馬酸替諾福韋酯或阿德福韋酯藥品適用。10、乳糖不耐受富馬酸丙酚替諾福韋片含有α乳糖?；加邪肴樘遣荒褪堋app乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良罕見遺傳問題患者不應服用此藥品。11、對駕駛及操作機械能力影響富馬酸丙酚替諾福韋片對駕駛和操作機械能力無影響或影響可忽略。應該通知患者在富馬酸丙酚替諾福韋片治療期間已經(jīng)有頭暈匯報。【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠尚無孕婦使用丙酚替諾福韋數(shù)據(jù)或這類數(shù)據(jù)非常有限（不足300例妊娠結局）。不過，大量關于孕婦數(shù)據(jù)（超出1000例暴露結局）表明未出現(xiàn)與富馬酸替諾福韋酯相關畸形或胎兒/新生兒毒性。關于生殖毒性，動物研究未表明存在直接或間接有害影響（參見【藥理毒理】）。如有必要，可考慮在妊娠期間使用富馬酸丙酚替諾福韋片。哺乳尚不清楚丙酚替諾福韋是否會分泌到人乳汁中。不過，動物研究結果已表明，替諾福韋可分泌至乳汁中。關于替諾福韋在新生兒/嬰兒中影響信息不充分。不能排除對哺乳期新生兒/嬰兒風險。所以，哺乳期間不應使用富馬酸丙酚替諾福韋片。生育力尚無富馬酸丙酚替諾福韋片影響人類生育力相關數(shù)據(jù)。動物研究未表明丙酚替諾福韋會對生育力產(chǎn)生有害影響?！緝和盟帯窟€未確定富馬酸丙酚替諾福韋片在12歲以下或體重<35kg兒童中安全性和療效。尚無可用數(shù)據(jù)?！纠夏暧盟帯繜o需針對年紀為65歲及以上患者進行富馬酸丙酚替諾福韋片劑量調(diào)整（參見【藥理毒理】）?！舅幤废嗷プ饔谩績H在成人中進行了相互作用研究。富馬酸丙酚替諾福韋片不應與含富馬酸替諾福韋酯、丙酚替諾福韋或阿德福韋酯藥品適用?？赡苡绊懕犹嬷Z福韋藥品丙酚替諾福韋由P?gp和乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）轉(zhuǎn)運。預計P-gp誘導劑類藥品會降低丙酚替諾福韋血漿濃度，這可能造成富馬酸丙酚替諾福韋片失去療效（見表2）。富馬酸丙酚替諾福韋片與抑制P?gp和/BCRP藥品適用可能增加丙酚替諾福韋血漿濃度。在體外，丙酚替諾福韋是OATP1B1和OATP1B3底物。丙酚替諾福韋體內(nèi)分布可能會受到OATP1B1和/或OATP1B3活性影響。丙酚替諾福韋對其余藥品影響在體外，丙酚替諾福韋不是CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP2D6抑制劑。在體內(nèi)，其也并非CYP3A抑制劑或誘導劑。在體外，丙酚替諾福韋不是人尿苷二磷酸葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UGT)1A1抑制劑。尚不清楚丙酚替諾福韋是否是其余UGT酶抑制劑。下表2中總結了富馬酸丙酚替諾福韋片與可能適用藥品之間藥品相互作用信息（“↑”表示增加，“↓”表示降低，“?”表示無改變；“b.i.d.”表示每日兩次，“s.d.”表示單次給藥，“q.d.”表示每日一次；“IV”表示靜脈方式）。所述藥品相互作用基于采取丙酚替諾福韋開展研究得出，或者是使用富馬酸丙酚替諾福韋片時可能出現(xiàn)藥品相互作用。表2：富馬酸丙酚替諾福韋片與其余藥品之間相互作用按治療領域劃分藥品對藥品水平影響。a,bAUC、Cmax、Cmin平均值比（90%置信區(qū)間）關于與富馬酸丙酚替諾福韋片適用提議抗驚厥藥卡馬西平（300mg經(jīng)口給予，b.i.d.）丙酚替諾福韋c（25mg經(jīng)口給予，s.d.）丙酚替諾福韋↓Cmax0.43（0.36,0.51）↓AUC0.45（0.40,0.51）替諾福韋↓Cmax0.70（0.65,0.74）?AUC0.77（0.74,0.81）不推薦適用。奧卡西平苯巴比妥還未研究相互作用。預計：↓丙酚替諾福韋不推薦適用。苯妥英還未研究相互作用。預計：↓丙酚替諾福韋不推薦適用。咪達唑侖d（2.5mg經(jīng)口給予，s.d.）丙酚替諾福韋c（25mg經(jīng)口給予，q.d.）咪達唑侖?Cmax1.02（0.92,1.13）?AUC1.13（1.04,1.23）無需對咪達唑侖（經(jīng)口給予或靜脈給予）劑量進行調(diào)整。咪達唑侖d（1mgIV,s.d.）丙酚替諾福韋c（25mg經(jīng)口給予，q.d.）咪達唑侖?Cmax0.99（0.89,1.11）?AUC1.08（1.04,1.14）抗抑郁劑舍曲林（50mg經(jīng)口給予，s.d.）丙酚替諾福韋e（10mg經(jīng)口給予，q.d.）丙酚替諾福韋?Cmax1.00（0.86,1.16）?AUC0.96（0.89,1.03）替諾福韋?Cmax1.10（1.00,1.21）?AUC1.02（1.00,1.04）?Cmin1.01（0.99,1.03）無需對富馬酸丙酚替諾福韋片或舍曲林劑量進行調(diào)整。舍曲林（50mg經(jīng)口給予，s.d.）丙酚替諾福韋e（10mg經(jīng)口給予，q.d.）舍曲林?Cmax1.14（0.94,1.38）?AUC0.93（0.77,1.13）抗真菌藥伊曲康唑酮康唑還未研究相互作用。預計：↑丙酚替諾福韋不提議適用。抗分支桿菌藥利福平利福噴丁還未研究相互作用。預計：↓丙酚替諾福韋不提議適用。利福布汀還未研究相互作用。預計：↓丙酚替諾福韋不提議適用。HCV抗病毒藥索磷布韋（400mg經(jīng)口給予，q.d.）還未研究相互作用。預計：?索磷布韋?GS-331007無需對富馬酸丙酚替諾福韋片或索磷布韋劑量進行調(diào)整。來迪派韋/索磷布韋（90mg/400mg經(jīng)口給予，q.d.）丙酚替諾福韋f（25mg經(jīng)口給予，q.d.）來迪派韋?Cmax1.01（0.97,1.05）?AUC1.02（0.97,1.06）?Cmin1.02（0.98,1.07）索磷布韋?Cmax0.96（0.89,1.04）?AUC1.05（1.01,1.09）GS-331007g?Cmax1.08（1.05,1.11）?AUC1.08（1.06,1.10）?Cmin1.10（1.07,1.12）丙酚替諾福韋?Cmax1.03（0.94,1.14）?AUC1.32（1.25,1.40）替諾福韋↑Cmax1.62（1.56,1.68）↑AUC1.75（1.69,1.81）↑Cmin1.85（1.78,1.92）無需對富馬酸丙酚替諾福韋片或來迪派韋/索磷布韋劑量進行調(diào)整。索磷布韋/維帕他韋（400mg/100mg經(jīng)口給予，q.d.）還未研究相互作用。預計：?索磷布韋?GS-331007?維帕他韋↑丙酚替諾福韋無需對富馬酸丙酚替諾福韋片或索磷布韋/維帕他韋劑量進行調(diào)整。索磷布韋/維帕他韋/伏西瑞韋（400mg/100mg/100mg+100mgh口服，q.d.）丙酚替諾福韋f（25mg口服，q.d.）索磷布韋?Cmax0.95（0.86,1.05）?AUC1.01（0.97,1.06）GS-331007g?Cmax1.02（0.98,1.06）?AUC1.04（1.01,1.06）維帕他韋?Cmax1.05（0.96,1.16）?AUC1.01（0.94,1.07）?Cmin1.01（0.95,1.09）伏西瑞韋?Cmax0.96（0.84,1.11）?AUC0.94（0.84,1.05）?Cmin1.02（0.92,1.12）丙酚替諾福韋↑Cmax1.32（1.17,1.48）↑AUC1.52（1.43,1.61）無需對富馬酸丙酚替諾福韋片或索磷布韋/維帕他韋/伏西瑞韋進行劑量調(diào)整。草本補充劑圣約翰草（Hypericumperforatum）還未研究相互作用。預計：↓丙酚替諾福韋不提議適用?？诜茉兴幹Z孕酯（0.180mg/0.215mg/0.250mg經(jīng)口給予，q.d.）炔雌醇（0.025mg經(jīng)口給予，q.d.）丙酚替諾福韋c（25mg經(jīng)口給予，q.d.）諾孕曲明?Cmax1.17（1.07,1.26）?AUC1.12（1.07,1.17）?Cmin1.16（1.08,1.24）甲基炔諾酮?Cmax1.10（1.02,1.18）?AUC1.09（1.01,1.18）?Cmin1.11（1.03,1.20）炔雌醇?Cmax1.22（1.15,1.29）?AUC1.11（1.07,1.16）?Cmin1.02（0.93,1.12）無需對富馬酸丙酚替諾福韋片或諾孕酯/炔雌醇劑量進行調(diào)整。a.全部相互作用研究均在健康志愿者中進行b.全部沒有作用界限范圍為70%?143%c.使用恩曲他濱/丙酚替諾福韋固定劑量復合片劑開展研究d.一個敏感性CYP3A4底物e.使用艾維雷韋/考比司他/恩曲他濱/丙酚替諾福韋固定劑量復合片劑開展研究f.使用恩曲他濱/利匹韋林/丙酚替諾福韋固定劑量復合片劑開展研究g.索磷布韋主要循環(huán)核苷代謝產(chǎn)物h.額外使用伏西瑞韋100mg開展研究，以達成HCV感染患者中預期伏西瑞韋暴露量。【藥品過量】假如發(fā)生藥品過量，則必須監(jiān)測患者是否有毒性跡象（參見【不良反應】）。富馬酸丙酚替諾福韋片藥品過量治療需要采取通常支持性方法，包含監(jiān)測生命體征以及觀察患者臨床狀態(tài)。替諾福韋可經(jīng)過血液透析有效去除，提取系數(shù)約為54%。尚不清楚腹膜透析是否能夠去除替諾福韋?！舅幚矶纠怼克幚碜饔帽犹嬷Z福韋是替諾福韋（2'-脫氧腺苷單磷酸類似物）亞磷酰胺藥品前體。丙酚替諾福韋經(jīng)過被動擴散以及肝臟攝取性轉(zhuǎn)運體OATP1B1和OATP1B3進入原代肝細胞，然后主要經(jīng)過羧酸酯酶1進行水解轉(zhuǎn)化為替諾福韋，隨即替諾福韋經(jīng)細胞激酶磷酸化為活性代謝產(chǎn)物二磷酸替諾福韋。二磷酸替諾福韋經(jīng)過HBV逆轉(zhuǎn)錄酶嵌入到病毒DNA中，造成DNA鏈終止，從而抑制HBV復制。二磷酸替諾福韋是哺乳動物DNA聚合酶（包含線粒體DNA聚合酶γ）一個弱抑制劑，但在細胞培養(yǎng)中未見線粒體毒性?？共《净钚栽贖epG2細胞中評定了丙酚替諾福韋對HBV基因型A-H臨床分離株抗病毒活性。丙酚替諾福韋EC50值范圍為34.7至134.4nM，EC50

總體平均值為86.6nM。HepG2細胞中CC50>44400nM。在細胞培養(yǎng)中，替諾福韋與HBV核酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑恩替卡韋，拉米夫定及替比夫定聯(lián)合給藥，未見拮抗作用。交叉耐藥性在HepG2細胞中評定了丙酚替諾福韋對含核苷（酸）逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑突變一組分離株抗病毒活性。含拉米夫定耐藥性突變（rtV173L、rtL180M和rtM204V/I）相關HBV分離株仍對丙酚替諾福韋敏感（EC50改變倍數(shù)<2）。含恩替卡韋耐藥性突變（rtL180M、rtM204V+rtT184G、rtS202G或rtM250V）相關HBV分離株仍對丙酚替諾福韋敏感。含阿德福韋耐藥性突變（rtA181T、rtA181V或rtN236T）相關HBV分離株仍對丙酚替諾福韋敏感，但含rtA181V+rtN236T耐藥性突變HBV分離株對丙酚替諾福韋敏感性降低（EC50改變倍數(shù)為3.7）。尚不清楚臨床相關性。毒理研究遺傳毒性在細菌回復突變試驗（Ames試驗）、小鼠淋巴瘤或大鼠微核試驗中未發(fā)覺丙酚替諾福韋具備遺傳毒性。生殖毒性雄性大鼠從交配前28天至交配期期間、雌性大鼠從交配前14天至妊娠期第7天給予丙酚替諾福韋（按照體表面積換算，約為人用藥劑量155倍），生育力、交配行為或早期胚胎發(fā)育未見影響。在大鼠和兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，對生育力和胎仔未見影響。妊娠大鼠（25、100或250mg/kg/天）和妊娠兔（10、30或100mg/kg/天）于器官形成期（分別為妊娠第6~17天和妊娠第7~20天）經(jīng)口給予丙酚替諾福韋，丙酚替諾福韋暴露量與人日推薦劑量下暴露量相同（大鼠）和高于51倍（兔）時對胚胎-胎仔未見不良影響。丙酚替諾福韋可快速轉(zhuǎn)化為替諾福韋，替諾福韋暴露量約為人日推薦劑量下暴露量54倍（大鼠）和85倍（兔）。因為丙酚替諾福韋在大鼠和小鼠體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化為替諾福韋，且大鼠和小鼠給予丙酚替諾福韋后替諾福韋暴露量低于富馬酸替諾福韋酯（另一個替諾福韋前藥）給藥后暴露量，所以僅使用富馬酸替諾福韋酯進行了大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗。哺乳期間給藥劑量高達600mg/kg/天，替諾福韋在大鼠妊娠期第7天（和哺乳期第20天）暴露量高于人日推薦劑量下暴露量12（18）倍時對子代未見不良影響。大鼠和猴試驗結果顯示，替諾福韋可經(jīng)過乳汁分泌。哺乳期大鼠經(jīng)口給予富馬酸替諾福韋酯（高達600mg/kg/天），乳汁中最高替諾福韋濃度約為高劑量組動物在哺乳期11天時中位血漿濃度24%。哺乳期猴單次皮下注射替諾福韋（30mg/kg）后，乳汁中替諾福韋濃度最高約為血漿濃度4%，乳汁暴露量（AUC）約為血漿暴露量20%。致癌性因為丙酚替諾福韋在大鼠和小鼠體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化為替諾福韋，且大鼠和小鼠給予丙酚替諾福韋后替諾福韋暴露量低于富馬酸替諾福韋酯給藥后暴露量，所以僅使用富馬酸替諾福韋酯進行了致癌性試驗。在富馬酸替諾福韋酯長久經(jīng)口給藥致癌性試驗中，暴露量分別約為富馬酸替諾福韋酯治療慢性乙型肝炎300mg人用劑量下暴露量10倍（小鼠）和4倍（大鼠）。這些研究中替諾福韋暴露量約為富馬酸丙酚替諾福韋片人用劑量下暴露量151倍（小鼠）和50倍（大鼠）。替諾福韋暴露量約為富馬酸丙酚替諾福韋片人用劑量下151倍時，高劑量組雌性小鼠肝臟腫瘤發(fā)生率增加。大鼠致癌性試驗結果為陰性。其余在大鼠和犬非臨床安全性試驗中，骨和腎臟是主要毒性靶器官。替諾福韋暴露量最少是丙酚替諾福韋給藥后預期暴露量4倍時，大鼠和犬可見骨密度降低。犬連續(xù)3個月或9個月給予丙酚替諾福韋后，可見嚴重程度相當極微至輕微眼后葡萄膜單核細胞浸潤，經(jīng)3個月恢復期后可見恢復。犬中未見眼毒性時系統(tǒng)暴露量分別約為富馬酸丙酚替諾福韋片人日推薦劑量下暴露量5倍（丙酚替諾福韋）和14倍（替諾福韋）?！舅幋鷦恿W】藥品治療組：全身用抗病毒藥品，核苷和核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑；ATC代碼：J05AF13。吸收向空腹狀態(tài)下慢性乙型肝炎成年患者經(jīng)口給予富馬酸丙酚替諾福韋片后，約在給藥后0.48小時觀察到丙酚替諾福韋血漿濃度峰值。基于3期慢性肝炎非中國受試者群體藥代動力學分析，丙酚替諾福韋（N=698）和替諾福韋（N=

856）平均穩(wěn)態(tài)AUC0-24分別為0.22μg?h/mL和0.32μg?h/mL。丙酚替諾福韋和替諾福韋穩(wěn)態(tài)Cmax分別為0.18和0.02μg/mL。相對于空腹條件，隨高脂肪餐給予單劑量富馬酸丙酚替諾福韋片使丙酚替諾福韋暴露量增加65%?；?期