慢性粒細胞白血病中醫(yī)證治研究進展

慢性粒細胞白血病中醫(yī)證治研究進展

慢性粒細胞白血病(以下簡稱“慢?！?是一種起源于骨髓多能造血干細胞水平的惡性克隆性增殖性疾病。中醫(yī)雖無“慢?！辈∶?，但據(jù)其在病情發(fā)展過程中出現(xiàn)的倦怠乏力、心悸氣短、自汗、盜汗、食納減少、消瘦、出血及肝脾腫大等臨床癥狀，可歸屬“虛勞”、“血證”、“癥積”等范疇，現(xiàn)根據(jù)近10年文獻資料，對本病中醫(yī)藥研究綜述如下。

1病因病機

病因認識

周氏等認為慢粒成因有如下幾個方面：一是情志不調(diào)，氣滯血瘀；二是飲食不節(jié)，內(nèi)生痰瘀；三是起居失常，邪毒侵襲［1］。其他醫(yī)家對其病因也作了多種論述，然歸納起來主要有如下幾個方面：①先天之因。父母身體孱弱，精血不旺，根底不堅。②酒色勞倦、七情、飲食所傷，精氣虧損，積久而成。③邪毒入血傷髓，正虛邪戀，氣弱陽衰，或外感纏綿不愈，正氣持久不復。④境遇艱難，情志抑郁，氣血虧損，積漸成勞。⑤藥誤、醫(yī)誤等。

病機探討

因虛致病周氏等認為，慢粒發(fā)生乃由先天不足或后天失養(yǎng)引起臟腑虧虛，或由于外感六淫，內(nèi)傷七情等引起氣血功能紊亂，臟腑功能失調(diào)，致使邪毒乘虛而入。邪毒入侵，輕者傷及氣血，重者傷及骨髓，致使氣血虧虛；邪與營血相搏結(jié)，使氣血流通失暢，脈絡瘀阻，久而成積［1］。陳氏認為，慢粒臨床多見神疲懶言、體倦乏力，心悸失眠，口干咽燥，午后低熱，周身疼痛，癥積包塊，出血，舌暗淡或紫暗，脈細數(shù)或細弱等虛實夾雜證候。究其病因，素體不健是內(nèi)在隱患，復感邪毒是外在因素。其以氣陰兩虛為病機之根本；血瘀內(nèi)阻，邪毒內(nèi)盛或邪毒傷血是病機轉(zhuǎn)化的外在表現(xiàn)。因虛致病，本虛標實，虛實夾雜。早期實證極為突出，隨著病情進展至加速期或急變期則實證仍存，虛證漸現(xiàn)，實邪益錮，虛證愈虛［2］。焦氏提出慢粒的發(fā)生是在正虛前提下，感受邪毒，正邪相爭，正不勝邪，邪氣踞之，逐漸發(fā)展而成。內(nèi)因為正氣虧虛，外因情志抑郁，氣滯血瘀，或飲食不節(jié)，滋生痰濁或邪毒侵襲，留戀不去。以上諸邪氣常交錯夾雜，混合致病，痰、瘀、毒邪搏結(jié)于骨髓，連及臟腑，耗損正氣而成虛勞。其病位多責之于肝脾，病理改變多為氣滯、血瘀、痰結(jié)。邪毒久羈，變生多端［3］。何氏認為慢粒的主要病機是虛、毒、瘀三方面，系本虛標實證?！疤摗笔钦龤馓撍?；“毒”為外邪、內(nèi)毒合而致之；“瘀”因情志失調(diào)，肝氣郁結(jié)，或熱毒內(nèi)盛，氣血失調(diào)，經(jīng)脈失和，氣機阻滯，熱毒與氣血互結(jié)，漸成癥瘕積聚［4］。尤氏提出正氣不足，感受瘟毒之邪是慢粒發(fā)病學基礎(chǔ)。病機為五臟虛弱，精血失守；虛邪賊風，入血傷髓。五臟虛衰、精血內(nèi)奪為本，邪氣內(nèi)乘為標［5］。盧氏認為，該病因腎臟虛衰，精髓內(nèi)虧，復感疫毒之邪所致。正氣虧虛是本病發(fā)生的重要因素［6］。有作者提出其發(fā)病機制為陰陽失調(diào)、相火妄動。并依據(jù)中醫(yī)理論，結(jié)合臨床實踐及現(xiàn)代醫(yī)學研究加以闡述，試圖建立骨髓造血功能—腎中相火模式。認為“腎主骨生髓?！惫撬柙煅δ芘c腎臟密切相關(guān)，由于腎藏精，精化血，在生理狀態(tài)下，腎陽溫煦，蒸化陰精而化生血液。根據(jù)陽主動，陰主靜及“凡動皆屬于火”的理論，慢粒骨髓造血組織惡性增殖可認為屬陽盛陰衰，其病位在腎。由于妄動之相火暴悍酷烈，能大傷元氣，煎熬真陰，令氣陰兩傷，精血虧乏，是為“元氣之賊?！边@與慢粒細胞非自限性惡性增殖而破壞正常造血功能病理變化相一致［7］。

因病致虛吳氏認為慢粒證候產(chǎn)生乃因邪毒久戀，耗傷正氣所致，與一般單純正氣虛弱而產(chǎn)生之虛證表現(xiàn)不同［8］。陶氏認為邪毒入血，傷及骨髓，而致血瘀，邪毒與瘀血相搏，結(jié)積于內(nèi)形成痞塊，或邪毒內(nèi)盛，耗傷氣血而致氣血雙虧證候［9～11］。張氏認為慢粒系伏氣溫病所致，雖初起即呈氣血虧虛，然亦有熱毒深入血分之象，因病致虛，其見證至繁至雜［12］。汪氏認為慢粒病機屬氣滯血瘀，氣虛血熱，虛實夾雜、以實為主［13］。肖氏認為慢粒病機在于外邪侵襲人體，客居脈中，暗耗正氣，瘀阻脈道，導致血瘀。其樞機在于邪毒、瘀、虛三病理環(huán)節(jié)相互衍生。穩(wěn)定期多為邪毒內(nèi)伏，郁而待發(fā)；加速期多為血瘀正衰，陰陽兩虛；急變期多為毒血搏結(jié)，陰陽衰竭［14～15］。鄧氏提出慢粒急變，當屬中醫(yī)“熱勞”、“急勞”范圍。并認為慢粒急變屬邪毒瘀阻，精氣內(nèi)虛，虛中挾實之證［16］。趙氏認為，慢粒乃邪毒致病，無虛一說。臨床出現(xiàn)的虛弱癥狀，只是外在表象，而血分熱毒才是疾病本質(zhì)，其由多種毒邪深入骨髓所致。故臨床上表現(xiàn)為血分熱毒之象，其反復出血即是血熱妄行之表現(xiàn)，決無氣不攝血之可能［17］。

2證候類型

周氏等根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)學對慢粒的臨床分期，從中醫(yī)辨證角度出發(fā)，也將其分為：①穩(wěn)定期：為邪盛正實期，此期邪氣盛，而正氣不虛，患者一般情況較好，治宜速攻；②加速期：為毒邪壅盛期，此期正氣漸衰，而邪氣更甚，患者病情較重，治宜攻補兼施；③急變期：為毒盛正衰期，此期正氣大虛，而邪氣實甚，病情嚴重，當以補虛為主，兼以祛邪［1］。吳氏以癥狀穩(wěn)定或變化進行分證。穩(wěn)定期一般為正氣雖虛而邪趨平伏；急變或慢粒癥狀尚未得到有效控制期，一般與熱毒入侵營血有關(guān)；慢粒繼發(fā)感染或急變期以熱毒內(nèi)盛，氣營兩燔為主［8］。孫氏按病機變化，分氣血兩傷、氣衰精傷、氣衰痰火、肝風熱毒4種證候類型［18］。司徒氏主張將慢粒分為“實證”與“虛證”兩類，實證多以火盛氣逆、血熱妄行為主；虛證則氣不統(tǒng)攝或虛火妄動為要［19］。亦有人將慢粒定為“本虛標實證”，并認為虛、毒、瘀交互作用決定其證候變化［4，20］。汪氏將其歸為“氣滯血瘀、氣虛血熱”二證［13］。陶氏據(jù)臨床表現(xiàn)，將其分為：癥瘕、肝腎陰虛、氣血雙虧三證［9］。吳氏從慢粒因腎臟虛衰，精髓內(nèi)虧，復感疫毒之邪所致的認識出發(fā)，將其歸為“勞熱證”［8］。張氏提出慢粒屬伏氣溫病范疇，并指出其特點有三：一是起病即見里證；二是伏氣溫病見效慢；三是伏氣溫病往往里虛證明顯［12］。趙氏認為，慢粒證候在于骨髓熱毒，由骨髓延及血分而致血分熱毒，并主張只宜涼血解毒，大忌溫補［17］。馬氏認為，慢粒屬腎中陰陽失調(diào)，相火妄動，而不應拘于“虛”、“實”之爭［7］。在證候變化過程中，又可出現(xiàn)陰陽失衡、邪毒深伏；陽熱成邪、氣陰兩傷；邪正相搏、積于脅下；正虛邪進、氣耗血虧；邪盛正衰，熱極動血等諸型［20］。

3施治研究

1辨證論治配合化療

吳氏等根據(jù)慢粒熱毒內(nèi)熾，正氣虛弱之病機，采用消補并進治則，以補益氣血、清熱涼血、清熱解毒、益氣養(yǎng)陰等法治療。對衄血及血色素偏低，主張治療的著眼點應放在祛邪，其次才是扶正。因為慢粒的病機主要是邪毒內(nèi)擾所致，非一般正氣虧虛，故用補血藥無濟于事。急變傾向或急變期應加用化療。并認為中醫(yī)藥治療與西藥比，雖然緩解較慢，但在整個治療過程中不會出現(xiàn)血象過低，白細胞能夠恢復至正常，骨髓緩解而無抑制。另則骨髓緩解后服用益氣養(yǎng)陰藥能延長緩解時間［8］。司徒氏主張應用活血化瘀為主要治則，并進行臨證辨證加減治療。認為活血化瘀中草藥能改善臨床癥狀，減輕出血，糾正貧血，增強免疫力，控制感染，提高療效［19］。馬氏主張以瀉相火、調(diào)陰陽為治療根本，以慢粒不同發(fā)展階段病機演變情況，分以下五種情況：①本病初始或亞臨床階段，因癥狀不著，不需辨證，可針對其發(fā)病機制予瀉相火、調(diào)陰陽，以期盡早消除惡性克隆細胞或誘導其向正常分化；②慢性期治以益氣養(yǎng)陰扶正、瀉火解毒祛邪為法；③慢性期以巨脾為主，或經(jīng)治療后脾臟縮小不理想而易發(fā)生脾栓塞者，治宜活血散結(jié)、解毒消癥；④加速

期有急變傾向宜益氣養(yǎng)血、祛邪抑癌；⑤發(fā)生急變或轉(zhuǎn)為骨髓纖維化，易繼發(fā)感染、出血等致命性并發(fā)癥，治當固護元氣，清熱解毒，涼血止血［20］。鄧氏等治慢粒急變，誘導緩解期以解毒抗癌、攻邪為主，在化療間隙期及鞏固維持階段則以益氣補腎扶正為主，同時配合化療方案，與單純化療比較提高了臨床緩解率，并能明顯延長部分患者生存期［16］。麻氏提出白血病經(jīng)化療達完全緩解后進入微小殘留白血病階段，以正虛為主，表現(xiàn)以“邪去正衰”、“氣陰兩虛”為特點，因而扶正培本，重建及恢復MRL患者免疫功能。以黃芪、黨參、女貞子、枸杞子等為主的中藥近期能增加放化療的敏感性，長期使用可提高機體免疫功能，提高巨噬細胞吞噬活性，提高T4(輔助性T)比值，增強NK細胞活性，延長患者生存期，提高生存質(zhì)量［1］。王氏等用扶正抑癌沖劑取得較好療效。研究表明：該藥使DNA指數(shù)及非整倍體率顯著下降或恢復正常，消除或減少Ph陽性細胞克隆，并能使bcr/abl融合基因轉(zhuǎn)陰［21］。

2辨病論治配合化療

在辨證論治基礎(chǔ)上，在對有效方劑主要成分或有效藥物的成分提取研究方面，取得了一些進展。1977年，中國醫(yī)學科學院血液病研究所成功地從中藥青黛中提取分離了化學結(jié)構(gòu)清楚的靛玉紅，隨后又人工合成了異靛甲。全國50多家醫(yī)院對314例慢粒患者用靛玉紅治療，緩解率為%，有效率%。此后，該單位又對其進行了長達11年的系統(tǒng)臨床觀察，發(fā)現(xiàn)靛玉紅治慢粒生存期為個月，完全緩解者平均生存期已超過6年，最長達130個月。維持治療及長期服用未見骨髓受抑及全血細胞減少，皮膚色素沉著，女性停經(jīng)、不育等化療毒副作用，亦未見誘發(fā)第二腫瘤［22］。陶氏采用扶正與祛邪相結(jié)合，辨證與辨病相結(jié)合，在辨證論治基礎(chǔ)上加用抗癌中草藥，同時輔以化療。辨證論治分為氣血兩虛型：補益氣血，佐清熱解毒；肝腎陰虛型：滋陰清熱解毒；癥瘕型：活血化瘀、清熱解毒。共治療80例，11例患者存活期均超過7年。其中年1例，8～10年6例，11年2例，11～12年3例，14年1例［10］。

3單方驗方治療

除辨證論治外，驗方或單味中草藥有效成分提取物與常用化療藥物交替或配合應用，中西藥協(xié)同作用，序貫治療，減少了化療藥總量及給藥時間，從而降低了化療相關(guān)并發(fā)癥，毒副作用，降低了死亡率，體現(xiàn)了中西醫(yī)結(jié)合優(yōu)勢。有人運用清熱解毒、活血化瘀之梅花點舌丹治療慢粒，近期療效好，對初發(fā)及復發(fā)均有較好療效，有效率81%。治療期間副作用與感染少見，并對白血病浸潤癥狀及治療前合并感染亦有明顯治療效果。陳氏用大黃蟲丸治療慢粒取得良好療效，16例病人50%達到完全緩解，部分緩解者%，總緩解率%，無論縮脾程度或速度，與單純化療相比，具有非常顯著差異。此外該藥對周圍血和骨髓中幼稚細胞似乎具有一定抑制作用［23］。趙氏選用升降散，隨證加入涼血化瘀，疏利三焦、清熱解毒之品，取得較好療效［17］。張氏主張治療慢粒當從伏氣溫病論治，須先攻其邪，慎勿早用補劑。攻邪用清營泄熱、涼血解毒之犀角地黃湯［12］。唐氏等報道益氣養(yǎng)陰解毒方配合化療，能使患者生存期延長，6例生存期皆在7年以上，其中超過10年2例，超過年1例?？梢?，益氣養(yǎng)陰解毒法是否與消滅白血病微小殘留病灶有關(guān)，值得探索［24］。黃氏等以清熱解毒，扶正補虛，理氣導滯之碧玉柴胡湯配合化療治療慢粒加速期，緩解率100%，其中61%患者長期存活。此外，化療期的骨髓抑制可用中藥緩解［25］。汪氏以清熱祛瘀之清肝化瘀湯配合化療治療慢粒加速期，16例經(jīng)治療，10例進入慢性期，2例部分緩解，2例無效，加速期完全緩解率80%［11］。

4中藥抗慢粒實驗研究

陳氏等以青黃散治療慢粒，并對患者骨髓細胞進行超微結(jié)構(gòu)觀察發(fā)現(xiàn)，在白細胞驟降時期，幼稚細胞發(fā)生大量變性壞死，主要以核溶解、核固縮、核破碎及混合性為特征，表明青黃散治療慢粒的療效與其能促使白血病細胞變性壞死的藥理作用有關(guān)［26］。近年研究表明，益氣藥能增強人體免疫力，清熱解毒藥及活血化瘀藥有一定抗白血病細胞的作用［2］。因此，許多作者應用近幾十年迅速發(fā)展起的體外細胞培養(yǎng)技術(shù)，開展對單味中草藥提取物或有效方劑抗白血病的藥敏試驗。肖氏從苦參中提取苦參堿，并經(jīng)實驗證實其對外周血多向造血祖細胞(CFU-MiX)集落產(chǎn)率有顯著抑制作用，抑制率達76%。并且發(fā)現(xiàn)苦參堿對不同證型慢粒抑制效果相一致［27］。陸氏等研究證實：半夏各炮制品總生物堿能破壞K562細胞，抑制其增殖，而對正常細胞則完全沒有抑制作用［28］。另有作者通過體外實驗證實，苦參煎液、茯苓素具有較強的誘導白血病細胞向正常方向分化的作用［29,30］。近年來，利用現(xiàn)代醫(yī)學新技術(shù)，研究單味中草藥有效成分提取物或有效方劑，尤其是活血化瘀，清熱解毒藥物對白血病細胞作用，取得了一些成效，是未來中藥抗白血病研究方向之一。

4存在問題與展望

1病因病機問題

慢粒病機轉(zhuǎn)化復雜多變。通過臨床實踐，我們認為對于慢粒本質(zhì)的把握存在以下需要解決的問題：①慢粒自發(fā)生至終末期，在整個病程中穩(wěn)定期、加速期、急變期各期病機實質(zhì)如何，有待進一步進行深入研究；②正虛在3期之中屬氣、血、陰、陽等諸虛中何種類型，五臟中何臟虛損以及虛損性質(zhì)有待進一步進行臨床驗證；③慢粒由穩(wěn)定期向加速期、急變期進展過程中，氣、血、陰、陽相互之間有何內(nèi)在聯(lián)系、或變化規(guī)律應進一步考察。

2證候類型問題

在慢粒辨證施治過程中，眾多作者根據(jù)各自觀察到的臨床證候，分別提出了證候類型，并用以指導臨床治療，但仍存在以下問題需待解決：①缺乏大宗臨床病例的系統(tǒng)總結(jié)、觀察與驗證；②慢粒慢性期、加速期、急變期分別表現(xiàn)為何種證型目前尚無定論；③慢粒由慢性期向加速期，進而向急變期轉(zhuǎn)化過程中，其證型變化有何規(guī)律，有待研究；④正因為慢粒是以虛、毒、瘀3個病理環(huán)節(jié)為中心，其臨床表現(xiàn)變異性較大，往往在疾病轉(zhuǎn)化過程中，受多種因素影響，增加了病機演變的復雜性。因此，對于疾病內(nèi)在本質(zhì)以及必然證候規(guī)律必須通過大量臨床觀察總結(jié)才能證明。

3臨床治療與實驗研究

臨床眾家根據(jù)各自辨證標準，分別進行分型論治，以單方驗方、中西醫(yī)結(jié)合、辨證與辨病相結(jié)合等治療方法。臨床實踐證明，對改善慢?；颊吲R床癥狀，提高生存質(zhì)量，提高緩解率起到了一定作用。但在延長慢粒生存期，延緩或阻止急變的發(fā)生，消除Ph細胞克隆等方面尚未取得突破性進展，這將是我們今后研究的重點。

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