藥品冷凍干燥的GMP工藝驗證

可編輯可編輯精品精品第七章GMP工藝驗證第一節(jié)GMP對藥品工藝驗證的要求GMP1、藥品生產(chǎn)驗證包括廠房、設(shè)施及設(shè)備安裝確認(rèn)、運行確認(rèn)、性能確認(rèn)和產(chǎn)品驗證。2質(zhì)量掌握方法、主要原輔料、主要生產(chǎn)設(shè)備等發(fā)生轉(zhuǎn)變時，以及生產(chǎn)肯定周期后，應(yīng)進展驗證。3、應(yīng)依據(jù)驗證對象提出驗證工程、制定驗證方案，并組織實施。驗證工作完成后應(yīng)寫出驗證報告，由驗證工作負(fù)責(zé)人審核批準(zhǔn)。4、驗證過程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容應(yīng)以文件形式歸檔保存。驗證文件應(yīng)包括驗證方案、驗證報告、評價和建議、批準(zhǔn)人等。5、藥品生產(chǎn)過程的驗證內(nèi)容必需包括：空氣凈化系統(tǒng)工藝用水及其變更設(shè)備清洗主要原輔材料變更滅菌設(shè)備和藥液濾過及灌封〔分裝〕系統(tǒng)〔適用于無菌藥品生產(chǎn)過程的驗證〕其次節(jié) 藥品冷凍枯燥的GMP驗證方案以南海朗肽公司的“外用重組堿性成纖維細(xì)胞生長因子凍干粉生產(chǎn)工藝驗證方案”為例，來說明藥品冷凍枯燥的GMP一、外用重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子凍干粉生產(chǎn)工藝驗證方案1、方案起草審批設(shè)備名稱設(shè)備編號驗證方案編號起草 姓名日期起草人審核 姓名日期質(zhì)管部長批準(zhǔn)姓名日期驗證委員會主任2、驗證人員名單部門姓名生產(chǎn)治理部質(zhì)量治理部設(shè)備動力部驗證小組組長、概述凍干粉劑培育基無菌灌裝模擬試驗驗證方案已執(zhí)行并得到認(rèn)可，在此根底上，對外用重組人基因堿性成纖維細(xì)胞生長因子凍干粉生產(chǎn)過程進展全面驗證，證明整個生產(chǎn)系統(tǒng)能夠生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。程能進展嚴(yán)格的掌握，生產(chǎn)工藝具有良好穩(wěn)定性，產(chǎn)品質(zhì)量符合本公司內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。本方案在車間試產(chǎn)的前三批產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中實施。、生產(chǎn)工藝流程圖(見附頁)、相關(guān)文件文件名稱生效時間外用重組人基因堿性成纖維細(xì)胞生長因子凍干粉工藝規(guī)程外用重組人基因堿性成纖維細(xì)胞生長因子凍干粉質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)外用重組人基因堿性成纖維細(xì)胞生長因子凍干粉檢驗操作規(guī)程外用重組人基因堿性成纖維細(xì)胞生長因子凍干粉中間產(chǎn)品檢驗操作規(guī)程純化水檢驗操作規(guī)程注射用水檢驗操作規(guī)程無菌檢查法標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程外表微生物監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程手部微生物監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程凍干粉針生產(chǎn)過程質(zhì)量監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程注射用無菌粉末裝量差異檢查法標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程注射用無菌粉末澄明度檢查法標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程標(biāo)簽質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)使用說明書質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)紙盒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)紙箱質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)物品進誕生產(chǎn)區(qū)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程原輔料領(lǐng)用標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程物料稱量標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程盒簽打印標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程稀釋除菌崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程洗瓶崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程灌裝崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程凍干崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程軋蓋崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程包裝崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程洗刷崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程蒸汽滅菌標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程干熱滅菌標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程一次性手套使用標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程微過濾器標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程微過濾器清洗標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程超聲波洗瓶機標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程超聲波洗瓶機修理保養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程超聲波洗瓶機清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程半加塞灌裝機標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程半加塞灌裝機修理保養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程半加塞灌裝機清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程軋蓋機使用、清潔、維護保養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程噴霧劑灌裝旋蓋機標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程噴霧劑灌裝旋蓋機修理保養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程噴霧劑灌裝旋蓋機清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程凈化熱風(fēng)循環(huán)烘箱標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程凈化熱風(fēng)循環(huán)烘箱修理保養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程凈化熱風(fēng)循環(huán)烘箱清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程純蒸汽滅菌柜標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程純蒸汽滅菌柜清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程純蒸汽滅菌柜修理保養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程冷凍枯燥機標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程冷凍枯燥機修理保養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程冷凍枯燥機清洗標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程貼標(biāo)機修理保養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程貼標(biāo)機標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程折紙機使用、清潔、維護保養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程噴碼機標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、外用重組人基因堿性成纖維細(xì)胞生長因子凍干粉生產(chǎn)條件驗證產(chǎn)條件，從而保證用該生產(chǎn)線生產(chǎn)的外用重組人基因堿性成纖維細(xì)胞生長因子凍干粉符合公司的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。原輔材料確認(rèn)：全部的原輔材料必需符合內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。工程合格標(biāo)準(zhǔn)實際狀況bFGF原液符合內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)人血白蛋白符合內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)甘露醇符合內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)注射用水符合內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)偏差：結(jié)論：日期：檢查人：復(fù)核人：生產(chǎn)人員工程合格標(biāo)準(zhǔn)實際狀況全部生產(chǎn)人員已承受無菌生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程培訓(xùn)稀釋過濾人員手衛(wèi)生檢測合格灌裝人員手衛(wèi)生檢測合格偏差：結(jié)論：日期：檢查人：復(fù)核人：主要生產(chǎn)設(shè)備設(shè)備名稱合格標(biāo)準(zhǔn)實際狀況超聲波清洗機設(shè)備驗證方案已執(zhí)行并得到認(rèn)可灌裝加塞機設(shè)備驗證方案已執(zhí)行并得到認(rèn)可微濾器濾芯清潔，起泡點試驗合格，已滅菌冷凍真空枯燥系統(tǒng)設(shè)備驗證方案已執(zhí)行并得到認(rèn)可空氣凈化系統(tǒng)工程合格標(biāo)準(zhǔn)實際狀況制劑凈化空調(diào)系統(tǒng)驗證已執(zhí)行并得到認(rèn)可100精濾層流罩符合100偏差：結(jié)論：日期：檢查人：復(fù)核人：注射用水質(zhì)量取樣點合格標(biāo)準(zhǔn)實際狀況洗瓶間符合注射用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)稀釋過濾室符合注射用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)洗滌間符合注射用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)偏差：結(jié)論：日期：檢查人：復(fù)核人：清場檢查工程合格標(biāo)準(zhǔn)實際狀況稀釋過濾室房間清潔，無任何前一批生產(chǎn)的污物洗烘間房間清潔，無任何前一批生產(chǎn)的污物超聲波清洗機設(shè)備清潔，無任何前一批生產(chǎn)的污物凈化熱風(fēng)循環(huán)烘箱腔室、擱板光滑，無塵粒純蒸汽滅菌柜腔室、擱板光滑，無塵粒灌裝室房間清潔，無任何前一批生產(chǎn)的污物灌裝加塞機設(shè)備清潔，無任何前一批生產(chǎn)的污物軋蓋間房間清潔，無任何前一批生產(chǎn)的污物軋蓋機設(shè)備清潔，無任何前一批生產(chǎn)的污物偏差：結(jié)論：日期：檢查人：復(fù)核人：滅菌工藝工程合格標(biāo)準(zhǔn)實際狀況衛(wèi)生級蒸汽滅菌柜驗證方案已執(zhí)行并得到認(rèn)可滅菌程序121℃，30凈化熱風(fēng)循環(huán)烘箱驗證方案已執(zhí)行并得到認(rèn)可滅菌程序250℃，1偏差：結(jié)論：日期：檢查人：復(fù)核人：生產(chǎn)工藝文件工程合格標(biāo)準(zhǔn)實際狀況現(xiàn)行處方及工藝規(guī)程已批準(zhǔn)并正確簽發(fā)生產(chǎn)指令清楚、明確、充分標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程正確簡潔易行，不易引起誤操作偏差：結(jié)論：日期：檢查人：復(fù)核人：、工藝過程驗證目的：證明并保證由此工藝過程生產(chǎn)的外用重組人基因堿性成纖維細(xì)胞生長因子凍干粉符合公司內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，尤其是符合無菌性、裝量掌握標(biāo)準(zhǔn)。稀釋過濾物料傳遞凈化【工藝過程】物料在物料解包凈化室按《物料進入生產(chǎn)區(qū)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》解包、凈化后放入傳遞柜?！掘炞C方法】驗證人員按《人員進入干凈區(qū)操作規(guī)程》進入萬級走廊，目檢凈化后物料內(nèi)包裝外表清100cm2一個取樣點取樣依法培育，檢查培育結(jié)果，記錄下表。掌握工程標(biāo)準(zhǔn)實際狀況目測凈化后物料內(nèi)包裝外表清潔、無塵粒、無污跡物料內(nèi)包裝外表微生物取樣點平均菌落數(shù)<2偏差：結(jié)論：日期：崗位負(fù)責(zé)人：檢查人：復(fù)核人：備料【工藝過程】按《稀釋過濾崗位操作規(guī)程》預(yù)備好配料用具，做好原液解凍工作，依據(jù)工藝規(guī)程計算并稱量好各種物料。【驗證方法】配料人員備料完畢，驗證人員按下表掌握要求逐項檢查并記錄。掌握工程標(biāo)準(zhǔn)實際狀況原液解凍30±1℃水浴物料稱量準(zhǔn)確，操作者、復(fù)核者均簽名備料完畢物料存放符合定置要求備料完畢物料臺帳賬目清楚、經(jīng)手人簽名物料灑落狀況不得有灑落現(xiàn)象偏差：結(jié)論：日期：崗位負(fù)責(zé)人：檢查人：復(fù)核人：稀釋【工藝過程】配料人員按《稀釋過濾崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》及工藝規(guī)程進展制品稀釋。【驗證方法】驗證人員按下表驗證工程分別進展驗證，記錄驗證結(jié)果，并取樣檢測。驗證工程標(biāo)準(zhǔn)驗證結(jié)果時間掌握從原液解凍至簽名稀釋完的時間<4hr稀釋液外觀無色澄明液體偏差：結(jié)論：日期：崗位負(fù)責(zé)人：檢查人：復(fù)核人：藥液精濾【操作過程】操作人員按《稀釋過濾崗位操作規(guī)程》及《微濾器標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程操作規(guī)程》進展藥液精濾?！掘炞C方法】驗證人員按下表掌握工程檢查精濾過程并抽檢濾液質(zhì)量。掌握工程標(biāo)準(zhǔn)實際狀況使用前濾器起泡點壓力不小于0.40MPa濾器使用前121℃，30分鐘蒸汽滅菌濾液質(zhì)量活性標(biāo)示量的150－200%澄明度符合工藝要求含菌量<0/ml使用后濾器起泡點壓力不小于0.4MPa稀釋過濾操作是否執(zhí)行本崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程偏差：結(jié)論：日期：崗位負(fù)責(zé)人：檢查人：復(fù)核人：西林瓶洗烘【工藝過程】洗瓶人員按《洗瓶洗塞崗位操作規(guī)程》和《超聲波洗瓶機標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程烘箱標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》完成西林瓶的洗烘。掌握工程標(biāo)準(zhǔn)實際狀況洗瓶機的操作參數(shù)符合工藝要求清洗后瓶子澄明度符合工藝要求瓶子的滅菌溫度250℃滅菌時間1洗瓶烘瓶操作是否執(zhí)行本崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程偏差：結(jié)論：日期：崗位負(fù)責(zé)人：檢查人：復(fù)核人：【驗證方法】驗證人員檢查各步操作參數(shù)，從每盤取樣3瓶，檢查瓶子澄明度，記錄檢查結(jié)果。膠塞清洗【驗證方法】驗證人員檢查各步操作參數(shù)，取最終一次注射用水檢查其澄明度，記錄檢查結(jié)果。滅菌100掌握工程標(biāo)準(zhǔn)實際狀況純化水清洗次數(shù)3注射用水清洗次數(shù)3膠塞最終洗水澄明度符合工藝要求滅菌程序121℃，30膠塞無菌檢查無菌膠塞清洗與滅菌操作是否執(zhí)行本崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程偏差：結(jié)論：日期：崗位負(fù)責(zé)人：檢查人：復(fù)核人：灌裝【工藝過程】按《灌裝崗位操作規(guī)程》和《半加塞灌裝機標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》進展藥液灌裝?！掘炞C方法】驗證人員按下表掌握工程檢查灌裝過程并抽檢灌封質(zhì)量。掌握工程標(biāo)準(zhǔn)實際狀況裝量1.0±0.02ml半加塞高度膠塞兩側(cè)孔露在瓶口上沿澄明度符合工藝要求灌裝操作是否執(zhí)行本崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程偏差：結(jié)論：日期：崗位負(fù)責(zé)人：檢查人：復(fù)核人：凍干工藝驗證工程合格標(biāo)準(zhǔn)實際狀況凍結(jié)速度從常溫至－40±21.5小時升華枯燥階段品溫掌握開頭升華時機－40±21小時-40－-252℃-25－-151.5℃-15℃－0℃每半小時升2.5℃升華時間10二次枯燥品溫掌握0℃－36℃70℃升至36℃36℃±13冷凝器溫度掌握開頭降溫時間前箱溫度達－40±2℃升華階段<-45℃二次枯燥階段<-45℃保溫階段<-45℃真空度的掌握開頭抽真空時間冷凝器溫度達-45℃10Pa1升華階段前箱<10Pa二次枯燥階段品溫<5℃時，前箱<10Pa，品溫＞5℃時，前箱20±2Pa保溫階段前箱<10Pa壓塞前箱≤30Pa枯燥終點確實定壓力上升＜5Pa/min壓塞壓力4MPa凍干操作是否執(zhí)行本崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程偏差：結(jié)論：日期：檢查人：復(fù)核人：軋蓋【工藝過程】按《軋蓋崗位操作規(guī)程》和《軋蓋機標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》進展軋蓋。【驗證方法】驗證人員按下表掌握工程檢查軋蓋過程并抽檢軋蓋質(zhì)量。掌握工程標(biāo)準(zhǔn)實際狀況全開鋁塑組合蓋的處理121℃，30分鐘蒸汽滅菌軋蓋質(zhì)量緊固，平坦軋蓋操作是否執(zhí)行本崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程偏差：結(jié)論：日期：崗位負(fù)責(zé)人：檢查人：復(fù)核人：、包裝過程驗證目的：證明凍干粉針生產(chǎn)線包裝系統(tǒng)生產(chǎn)要素及工藝過程符合外用重組人基因堿性成纖維細(xì)胞生長因子凍干粉包裝生產(chǎn)的工藝條件，從而保證在此條件下包裝的外用重組人基因堿性成纖維細(xì)胞生長因子凍干粉符合公司內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。清場檢查工程合格標(biāo)準(zhǔn)實際狀況燈檢室房間清潔，無任何前一批生產(chǎn)的污物燈檢臺設(shè)備清潔，無任何前一批生產(chǎn)的污物貼簽室房間清潔，無任何前一批生產(chǎn)的污物貼標(biāo)機設(shè)備清潔，無任何前一批生產(chǎn)的污物噴碼機設(shè)備清潔，無任何污物包裝室房間清潔，無任何前一批生產(chǎn)的污物包裝臺設(shè)備清潔，無任何前一批生產(chǎn)的污物偏差：結(jié)論：日期：檢查人：復(fù)核人：貼簽與噴碼每隔15分鐘抽檢一次產(chǎn)品貼標(biāo)質(zhì)量及包裝盒噴碼質(zhì)量工程合格標(biāo)準(zhǔn)實際狀況貼標(biāo)質(zhì)量標(biāo)簽批號清楚正確，貼簽位置正確噴碼質(zhì)量 字體清楚正確，噴碼位置適宜偏差：結(jié)論：日期：檢查人：復(fù)核人：包裝每隔半小時抽檢一次燈檢中間產(chǎn)品的澄明度。每隔半小時抽檢一次包裝中間產(chǎn)品。工程合格標(biāo)準(zhǔn)實際狀況澄明度檢查符合工藝要求標(biāo)簽印字質(zhì)量清楚、正確包裝內(nèi)容物檢查符合工藝要求偏差：結(jié)論：日期：檢查人：復(fù)核人：物料平衡審核產(chǎn)成品物料平衡審核包裝材料的物料平衡工程允許偏差實際狀況灌裝數(shù)3%凍干數(shù)0%軋蓋數(shù)1%外檢數(shù)1%貼標(biāo)數(shù)1%標(biāo)簽1%包裝數(shù)1%小盒1%說明書1%中盒0%裝箱單1%大箱0%偏差：結(jié)論：日期：檢查人：復(fù)核人：、產(chǎn)品質(zhì)量驗證標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)量保證復(fù)核工藝過程中QA檢查結(jié)果是否正確并記錄成正式文件。審核全部的分析檢驗過程是否按標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進展。審核全部生產(chǎn)工藝過程中QA檢驗結(jié)果是否在規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)。工程合格標(biāo)準(zhǔn)實際狀況QA文件全部完整正確檢驗方法全部的檢驗方法均按標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進展檢驗結(jié)果全部的檢驗結(jié)果均符合標(biāo)準(zhǔn)要求偏差：結(jié)論：日期：檢查人：復(fù)核人：產(chǎn)品的最終檢驗取樣進展成品檢驗，審核檢驗報告工程合格標(biāo)準(zhǔn)實際狀況檢驗結(jié)果檢驗結(jié)果均符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)要求偏差：結(jié)論：日期：檢查人：復(fù)核人：二、驗證報告2023年11月22日，生產(chǎn)工藝驗證小組依據(jù)已批準(zhǔn)的“V-2-201-01”驗證方案，進展了外用重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子凍干粉制劑生產(chǎn)全過程的工藝驗證工作，現(xiàn)將驗證工作報告如下：驗證方案實施說明驗證方案在實施過程中未做修改。驗證方案各項性能指標(biāo)在驗證過程中未做變動，誤差在允許范圍內(nèi)。驗證結(jié)果生產(chǎn)工藝的資料和文件符合GMP的治理要求。生產(chǎn)過程中的各種標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程正確易行，不會引起錯誤操作。凍干粉針劑生產(chǎn)線的生產(chǎn)要素〔人員、環(huán)境、設(shè)備、文件等〕滿足生產(chǎn)工藝的無菌灌裝要求。三批產(chǎn)品生產(chǎn)的凍干工藝和凍干設(shè)備運行穩(wěn)定，凍干制品的外觀色澤，水分含量，澄明度等均符合內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。三批產(chǎn)品生產(chǎn)過程的物料