《分子細(xì)胞與組織教學(xué)課件》細(xì)胞通訊,信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與基因表達(dá)調(diào)控

1軟骨細(xì)胞分裂增殖的原因：生長激素(Growthhormone)生長激素來自何處：垂體中的生長激素細(xì)胞骨的生長是由于骺板軟骨細(xì)胞的分裂增殖引起的當(dāng)前第1頁\共有99頁\編于星期二\22點2可見，垂體中的生長激素細(xì)胞可以調(diào)控軟骨細(xì)胞的分裂增殖：細(xì)胞通訊(cellcommunication)軟骨細(xì)胞可以感知生長激素并進行分裂：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(cellsignaling)生長激素

垂體生長激素細(xì)胞當(dāng)前第2頁\共有99頁\編于星期二\22點3問題：骺軟骨細(xì)胞是如何感知來自于垂體的生長激素并進入細(xì)胞分裂的？生長激素生長激素

垂體生長激素細(xì)胞？當(dāng)前第3頁\共有99頁\編于星期二\22點

細(xì)胞外環(huán)境中存在信號，細(xì)胞感知信號并對之作出反應(yīng)。多細(xì)胞生物的不同細(xì)胞之間需要協(xié)調(diào)互相關(guān)系，共同應(yīng)對環(huán)境信號。這些需求通過細(xì)胞通訊和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)實現(xiàn)。當(dāng)前第4頁\共有99頁\編于星期二\22點5回顧已經(jīng)學(xué)過的與“外界信號”有關(guān)的事件細(xì)胞核基因的表達(dá)細(xì)胞膜蛋白質(zhì)分選運輸膜受體細(xì)胞骨架微絲的裝配應(yīng)力纖維、偽足細(xì)胞黏附血液中內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞的黏附整合素介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)小分子物質(zhì)運輸神經(jīng)肌接頭（遞質(zhì)門控的陽離子通道）胞吞（吞噬），受調(diào)分泌當(dāng)前第5頁\共有99頁\編于星期二\22點6生存(survival)增殖(proliferation)分化(differentiation)腫瘤細(xì)胞的凋亡(apoptosis)依賴“外界信號”的細(xì)胞基本生命活動，例如：當(dāng)前第6頁\共有99頁\編于星期二\22點酵母對鄰近細(xì)胞釋放的交配因子發(fā)生反應(yīng)而形成朝向因子源頭的突起

shmoos卵子受精引發(fā)胞質(zhì)溶膠鈣離子快速增加，并形成從精子進入部位向整個細(xì)胞播散的鈣波。這個鈣波刺激質(zhì)膜發(fā)生改變，防止其他精子進入，并啟動受精卵發(fā)育shmoo(FigurefromPrincetonUniversitywebsite)分泌信號分子-細(xì)胞通訊直接接觸-細(xì)胞通訊當(dāng)前第7頁\共有99頁\編于星期二\22點細(xì)胞通訊：

細(xì)胞之間可以通過分泌信號分子或直接接觸而相互聯(lián)系。CellCommunication ：awaythatcellssignaltooneanother當(dāng)前第8頁\共有99頁\編于星期二\22點9細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)：

細(xì)胞感受環(huán)境信號、把這種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi)，并做出反應(yīng)的過程。ExternalSignalInternalsignalstepsEffects/function/changesCellSignaling:awaythatsignaltransducesinsideofacellthroughmolecules

當(dāng)前第9頁\共有99頁\編于星期二\22點第一節(jié)細(xì)胞通訊與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本知識

第二節(jié)主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

第三節(jié)基因表達(dá)調(diào)控概述當(dāng)前第10頁\共有99頁\編于星期二\22點第一節(jié)細(xì)胞通訊與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本知識一、細(xì)胞通訊的分類二、細(xì)胞通訊與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的構(gòu)成三、細(xì)胞通訊與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的一些特點當(dāng)前第11頁\共有99頁\編于星期二\22點細(xì)胞通訊分類接觸依賴型旁分泌型內(nèi)分泌型突觸型信號發(fā)放細(xì)胞與靶細(xì)胞之間的相互作用方式當(dāng)前第12頁\共有99頁\編于星期二\22點13信號發(fā)放細(xì)胞：多種細(xì)胞，包括上皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞等信號：多為生長因子(Growthfactor)、細(xì)胞因子(Cytokine)信號傳遞方式：局部彌散，作用于靶細(xì)胞、自身或鄰近同一類型細(xì)胞例如：某些細(xì)胞可分泌神經(jīng)生長因子，促進神經(jīng)纖維生長（旁分泌）腫瘤細(xì)胞自分泌大量生長因子,促進腫瘤細(xì)胞增殖（自分泌）

旁分泌型當(dāng)前第13頁\共有99頁\編于星期二\22點14信號發(fā)放細(xì)胞：內(nèi)分泌細(xì)胞信號：激素（Hormone)信號傳遞方式：經(jīng)血液播散，作用于遠(yuǎn)端靶細(xì)胞例如：生長激素對骺軟骨細(xì)胞的作用、性激素與其靶細(xì)胞之間的作用。

內(nèi)分泌型當(dāng)前第14頁\共有99頁\編于星期二\22點15突觸型信號發(fā)放細(xì)胞：神經(jīng)細(xì)胞信號：神經(jīng)遞質(zhì)(Neurotransmitter)信號傳遞方式：經(jīng)突觸傳遞例如：運動神經(jīng)細(xì)胞釋放乙酰膽堿，引發(fā)肌肉收縮

當(dāng)前第15頁\共有99頁\編于星期二\22點16接觸依賴型信號發(fā)放細(xì)胞：多種細(xì)胞，包括免疫細(xì)胞、上皮細(xì)胞等信號：膜表面分子相互作用方式：膜表面分子相互識別例如：抗原遞呈細(xì)胞與T細(xì)胞的識別，胚胎發(fā)育時組織構(gòu)建當(dāng)前第16頁\共有99頁\編于星期二\22點接觸依賴型旁分泌型突觸型內(nèi)分泌型當(dāng)前第17頁\共有99頁\編于星期二\22點信號分子細(xì)胞通訊的基本過程信號發(fā)放細(xì)胞靶細(xì)胞當(dāng)前第18頁\共有99頁\編于星期二\22點19信號：配體化學(xué)性：激素、生長因子、細(xì)胞因子、神經(jīng)遞質(zhì)、氣體等（分泌蛋白，受調(diào)分泌）物理性：光、溫度、壓力、輻射等其他：細(xì)胞間的直接接觸、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間的相互作用當(dāng)前第19頁\共有99頁\編于星期二\22點細(xì)胞外信號分子被細(xì)胞的信號接收裝置所感知,然后細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)裝置或小分子信使被依次激活,信號借此逐步傳遞下去,最后,特定的靶蛋白被激活，由此引起細(xì)胞的各種反應(yīng)。靶細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本模式代謝基因表達(dá)形態(tài)運動信號接收裝置信號轉(zhuǎn)導(dǎo)裝置靶蛋白23451當(dāng)前第20頁\共有99頁\編于星期二\22點21提示：學(xué)習(xí)中注意的名詞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的總的特征1.信號“轉(zhuǎn)導(dǎo)”（形式的改變）2.一過性：激活，活化，失活構(gòu)象改變（磷酸化等）3.鏈?zhǔn)椒磻?yīng)：上游、下游當(dāng)前第21頁\共有99頁\編于星期二\22點二、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的基本構(gòu)成信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白細(xì)胞內(nèi)小分子信使

信號接收裝置-受體信號分子靶蛋白當(dāng)前第22頁\共有99頁\編于星期二\22點受體:位于細(xì)胞膜表面或細(xì)胞內(nèi)部的一類特殊蛋白質(zhì),能特異地識別信號分子(配體),并以很高的親和力與之結(jié)合,啟動細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。1.信號接收裝置-受體receptors當(dāng)前第23頁\共有99頁\編于星期二\22點

細(xì)胞表面受體

(膜受體membranereceptors)

－其配體為水溶性

細(xì)胞內(nèi)受體

(核受體nuclearreceptors)

－其配體為脂溶性細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞表面受體當(dāng)前第24頁\共有99頁\編于星期二\22點信號接收裝置:膜受體G蛋白偶聯(lián)受體離子通道偶聯(lián)受體酶偶聯(lián)受體細(xì)胞膜受體分類：根據(jù)偶聯(lián)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的不同，分為三大類：當(dāng)前第25頁\共有99頁\編于星期二\22點膜受體種類：

（1）離子通道偶聯(lián)受體：受體本身是離子通道

遞質(zhì)門控離子通道，親離子通道，受體-離子通道復(fù)合體存在于電興奮性細(xì)胞（神經(jīng)、肌肉細(xì)胞）之間的突觸部位，是神經(jīng)遞質(zhì)的受體，將化學(xué)信號轉(zhuǎn)變?yōu)殡娦盘?。如乙酰膽堿受體，GABA受體等。離子信號分子質(zhì)膜受體當(dāng)前第26頁\共有99頁\編于星期二\22點27（2）G蛋白偶聯(lián)(Gproteincoupled)受體

受體與G蛋白偶聯(lián)許多激素和神經(jīng)遞質(zhì)的受體,

如腎上腺素受體受體信號分子G蛋白當(dāng)前第27頁\共有99頁\編于星期二\22點28（3）酶偶聯(lián)（enzyme-linked）受體

胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域本身具有酶活性或與酶偶聯(lián)，生長因子、細(xì)胞因子、生長激素等的受體。受體受體信號分子信號分子激活的酶激活的受體當(dāng)前第28頁\共有99頁\編于星期二\22點29信號分子：水溶性配體受體：細(xì)胞表面偶聯(lián)離子通道、G蛋白、酶1.活化：構(gòu)象改變或活性的變化，由配體結(jié)合后誘發(fā)2.具體功能：由所偶聯(lián)的信號蛋白體現(xiàn)配體與受體當(dāng)前第29頁\共有99頁\編于星期二\22點30信號分子：脂溶性配體受體：細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核內(nèi)1.活化：構(gòu)象改變，由配體結(jié)合后誘發(fā)2.功能：轉(zhuǎn)錄因子（介導(dǎo)靶基因的轉(zhuǎn)錄）受體配體基因調(diào)控序列激活的受體配體與受體當(dāng)前第30頁\共有99頁\編于星期二\22點31細(xì)胞內(nèi)受體功能：轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合DNA上基因調(diào)控序列，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄類固醇激素受體雌激素受體維生素D受體甲狀腺素受體維甲酸受體孕激素受體當(dāng)前第31頁\共有99頁\編于星期二\22點1、一系列蛋白質(zhì)組成

2.信號轉(zhuǎn)導(dǎo)裝置--信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白

(signalingproteins)當(dāng)前第32頁\共有99頁\編于星期二\22點接力蛋白-將信號傳至相鄰下游分子信使蛋白-將信號傳至細(xì)胞內(nèi)另一亞區(qū)接合蛋白-通過特定結(jié)構(gòu)域偶聯(lián)其上下分子信號放大蛋白-生成大量調(diào)節(jié)性小分子即第二信使信號轉(zhuǎn)換蛋白-將信號轉(zhuǎn)換成另一種形式切分蛋白-接收一條線路輸出至多條整合蛋白-接收多條線路并整合/輸出至一條潛在基因調(diào)節(jié)蛋白-活化后移入核內(nèi)當(dāng)前第33頁\共有99頁\編于星期二\22點接合蛋白接力蛋白信使蛋白整合蛋白潛在基因調(diào)節(jié)蛋白信號轉(zhuǎn)換和放大蛋白切分蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白當(dāng)前第34頁\共有99頁\編于星期二\22點1、一系列蛋白質(zhì)

2、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的功能2.信號轉(zhuǎn)導(dǎo)裝置--信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白

（）（1）接力傳遞（2）擴增放大（3）整合信息（4）播散信息當(dāng)前第35頁\共有99頁\編于星期二\22點2.信號轉(zhuǎn)導(dǎo)裝置--信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白

1、一系列蛋白質(zhì)

2、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的功能3、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白“分子開關(guān)”特性當(dāng)前第36頁\共有99頁\編于星期二\22點“分子開關(guān)(molecularswitch)”特性活化－非活化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白收到上游信號后迅速活化，在活化狀態(tài)下完成信號向下游傳遞，然后失活，恢復(fù)非活化狀態(tài)，以接收新一次的上游信號。有兩大類型：1.蛋白質(zhì)修飾--去修飾2.結(jié)合GTP-結(jié)合GDP：G蛋白

（GTP結(jié)合蛋白，GTPbindingprotein）當(dāng)前第37頁\共有99頁\編于星期二\22點磷酸化-去磷酸化phosphorylation-dephosphorylation磷酸酶（phosphotase）使底物去磷酸化激酶（kinase）使底物磷酸化分子開關(guān)當(dāng)前第38頁\共有99頁\編于星期二\22點GTP結(jié)合-GDP結(jié)合G蛋白與GTP結(jié)合時為活化狀態(tài)，將信號向下游傳遞。GTP被水解成GDP后G蛋白失活。G蛋白水解GTPG蛋白結(jié)合GTP分子開關(guān)當(dāng)前第39頁\共有99頁\編于星期二\22點2.信號轉(zhuǎn)導(dǎo)裝置--信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白1、一系列蛋白質(zhì)

2、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的功能3、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白“分子開關(guān)”特性4、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的相互作用結(jié)構(gòu)域和復(fù)合體當(dāng)前第40頁\共有99頁\編于星期二\22點信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的相互作用結(jié)構(gòu)域和復(fù)合體

許多信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白之間可以通過能互相識別的特定結(jié)構(gòu)域發(fā)生直接的相互作用，結(jié)合不同的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，由此決定信號的傳遞途徑。這些結(jié)構(gòu)域有相似結(jié)構(gòu)。當(dāng)前第41頁\共有99頁\編于星期二\22點調(diào)節(jié)性結(jié)合結(jié)構(gòu)域信號蛋白1信號蛋白2信號蛋白3當(dāng)前第42頁\共有99頁\編于星期二\22點信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合體的形成通過蛋白結(jié)構(gòu)域之間的相互作用形成信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合體,提高信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的速度、效率和特異性。兩種形式：1）通過腳手架蛋白把一組轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白組織為一個信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合體。2）激活的受體胞內(nèi)段暫時性地為多個轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白提供錨定位點，復(fù)合體形成。當(dāng)前第43頁\共有99頁\編于星期二\22點在細(xì)胞內(nèi)信號途徑上某些節(jié)點快速增多的非蛋白類小分子，能與下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白結(jié)合并調(diào)節(jié)其活性，迅速將信號播散。又被稱為第二信使(secondmessenger)（胞外信號為第一信使）3.細(xì)胞內(nèi)信使intracellularmessenger當(dāng)前第44頁\共有99頁\編于星期二\22點種類：

cAMP、cGMP、Ca2+、

DG（二酰甘油）、IP3（三磷酸肌醇）特點：

1.小分子

2.量的變化：大量產(chǎn)生、迅速清除

3.信號傳遞和放大的一過性功能：

1.實現(xiàn)胞外信號到胞內(nèi)的放大和轉(zhuǎn)換，

2.實施負(fù)性調(diào)節(jié)的環(huán)節(jié)。當(dāng)前第45頁\共有99頁\編于星期二\22點46cAMP：

cAMP-PKA信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑DG：DG-PKC信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑IP3：IP3-Ca信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑Ca2+：Ca-鈣調(diào)素-靶蛋白第二信使的“轉(zhuǎn)換”功能當(dāng)前第46頁\共有99頁\編于星期二\22點47靶蛋白效應(yīng)代謝基因表達(dá)形態(tài)、運動細(xì)胞功能、生存、增殖、分化、衰老、死亡參與代謝的酶，基因調(diào)控蛋白，細(xì)胞骨架等5.靶蛋白種類：當(dāng)前第47頁\共有99頁\編于星期二\22點48最終引起分泌、收縮、代謝活性變化以及分裂、分化等行為

例如：骺軟骨細(xì)胞在生長激素刺激下進入分裂終點在細(xì)胞質(zhì)：蛋白質(zhì)活性改變、蛋白質(zhì)降解改變終點在細(xì)胞核：基因表達(dá)改變，轉(zhuǎn)錄合成出新的或更多的蛋白質(zhì)快慢靶蛋白及效應(yīng)當(dāng)前第48頁\共有99頁\編于星期二\22點49靶蛋白之一：轉(zhuǎn)錄因子(transcriptionfactor)在G蛋白偶聯(lián)受體信號途徑中有CREB在受體酪氨酸激酶信號途徑途徑中有cMyc,AP-1在受調(diào)蛋白水解依賴的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中有NF-κB

在核受體信號途徑中,核受體自身為轉(zhuǎn)錄因子。

轉(zhuǎn)錄因子就是基因調(diào)控蛋白，通過與DNA上基因調(diào)控序列結(jié)合，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。當(dāng)前第49頁\共有99頁\編于星期二\22點50

現(xiàn)在我們知道，骺軟骨細(xì)胞可以通過受體來感知來自垂體的生長激素，并通過一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白或小分子信使把信號從細(xì)胞外轉(zhuǎn)入細(xì)胞內(nèi)，最終引發(fā)細(xì)胞促分裂蛋白質(zhì)的增多，細(xì)胞從而進入細(xì)胞分裂。那么，受體、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白和小分子信使是怎么工作的呢？生長激素

垂體生長激素細(xì)胞當(dāng)前第50頁\共有99頁\編于星期二\22點一、G蛋白偶聯(lián)受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑二、受體酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑三、依賴潛在基因調(diào)控蛋白降解的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑四、細(xì)胞內(nèi)受體對基因表達(dá)的第二節(jié)主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑當(dāng)前第51頁\共有99頁\編于星期二\22點1.配體:激素和神經(jīng)遞質(zhì)配體1：腎上腺素促發(fā)肌肉細(xì)胞糖原分解成葡萄糖配體2：黃體生成素促進睪丸間質(zhì)細(xì)胞合成與分泌雄激素2.視覺信號、味覺和嗅覺信號一.G蛋白偶聯(lián)受體(Gproteincoupledreceptor,GPCR)激活途徑當(dāng)前第52頁\共有99頁\編于星期二\22點53G蛋白偶聯(lián)受體G蛋白(非活化)2.G蛋白偶聯(lián)受體的激活當(dāng)前第53頁\共有99頁\編于星期二\22點2.G蛋白偶聯(lián)受體的激活信號分子激活膜受體,受體激活G蛋白(GDP變成GTP)G蛋白激活A(yù)C,自己失活(GTP變成GDP)當(dāng)前第54頁\共有99頁\編于星期二\22點553.第二信使的產(chǎn)生腺苷酸環(huán)化酶（AC）是G蛋白的靶蛋白之一，腺苷酸環(huán)化酶（AC）促發(fā)cAMP的產(chǎn)生,cAMP激活蛋白激酶A（proteinkinaseA,PKA),PKA有多種靶蛋白，可調(diào)節(jié)多種生理活動。當(dāng)前第55頁\共有99頁\編于星期二\22點56細(xì)胞質(zhì)：代謝酶活性改變糖原代謝活性、激活離子通道、改變激素合成酶的活性、促進分泌等。細(xì)胞核：轉(zhuǎn)錄因子激活CREB,CREB結(jié)合至CRE,啟動基因轉(zhuǎn)錄。這些基因與糖異生、激素合成、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化等有關(guān)。4.cAMP-PKA調(diào)節(jié)的一些生理活動當(dāng)前第56頁\共有99頁\編于星期二\22點57在肌肉及肝臟細(xì)胞質(zhì)中抑制糖原合成酶、激活糖原磷酸化酶激酶，從而促進糖原分解、抑制糖原合成，加速葡萄糖的生成。在肝臟細(xì)胞核中通過啟動與糖異生有關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄，從而利用乳酸等物質(zhì)生成更多糖原，并進一步分解為葡萄糖。應(yīng)激（stress)狀態(tài)下，腎上腺素通過cAMP-PKA系統(tǒng)緊急調(diào)動“葡萄糖儲備”當(dāng)前第57頁\共有99頁\編于星期二\22點小結(jié)：GPR-cAMP-PKA信號途徑

配體多為激素和神經(jīng)遞質(zhì)：腎上腺素、黃體生成素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白：G蛋白，分子開關(guān)第二信使：cAMP

胞內(nèi)信號途徑：cAMP-PKA靶蛋白：代謝酶、基因調(diào)控蛋白等當(dāng)前第58頁\共有99頁\編于星期二\22點59除了腺苷酸環(huán)化酶-cAMP-PKA信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

還有磷脂酶Cβ-IP3/DG信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，參與學(xué)習(xí)、記憶、細(xì)胞生長分化、肌肉收縮等活動其他GPCR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑當(dāng)前第59頁\共有99頁\編于星期二\22點一、G蛋白偶聯(lián)受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑二、受體酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑三、依賴潛在基因調(diào)控蛋白降解的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑四、細(xì)胞內(nèi)受體對基因表達(dá)的第二節(jié)主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑當(dāng)前第60頁\共有99頁\編于星期二\22點611.酶偶聯(lián)受體多為單次跨膜受體（胞外部分結(jié)合配體）激活自身的（胞內(nèi)部分）或與其相結(jié)合的酶當(dāng)前第61頁\共有99頁\編于星期二\22點62酪氨酸激酶活性受體(受體酪氨酸激酶,Receptortyrosinekinase,RTK)酪氨酸激酶偶聯(lián)受體(Tyrosinekinasecoupledreceptor)其他酶活性受體（絲氨酸/蘇氨酸激酶受體、組氨酸激酶偶聯(lián)受體、類受體酪氨酸磷酸酯酶、受體鳥甘酸環(huán)化酶）六種已知的酶聯(lián)受體當(dāng)前第62頁\共有99頁\編于星期二\22點63與酪氨酸激酶相關(guān)的受體，分為兩類受體本身具有酪氨酸激酶活性，如上皮生長因子、神經(jīng)生長因子受體受體本身無酪氨酸激酶活性，而與酪氨酸激酶緊密偶聯(lián)，如干擾素、生長激素受體當(dāng)前第63頁\共有99頁\編于星期二\22點64受體酪氨酸激酶(receptortyrosinekinase,RTK)此類受體包括多肽生長因子受體、胰島素受體和癌基因產(chǎn)物當(dāng)前第64頁\共有99頁\編于星期二\22點65信號分子激活的受體2.受體的激活--二聚化和磷酸化當(dāng)前第65頁\共有99頁\編于星期二\22點663.信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑RTK-Ras-MAPK級聯(lián)反應(yīng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑RTK-PI3K-Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑RTK-PLC-IP3/DG信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑特征：級聯(lián)磷酸化反應(yīng)當(dāng)前第66頁\共有99頁\編于星期二\22點1.信號分子結(jié)合至膜受體(RTK),受體二聚化和磷酸化而激活.2.形成信號復(fù)合體(RTK-Grb2-Sos)蛋白質(zhì)活性改變基因表達(dá)改變蛋白質(zhì)合成改變3.激活Ras4.Ras-MAPK途徑RTK-Ras-MAPK信號途徑當(dāng)前第67頁\共有99頁\編于星期二\22點Ras-MAPK信號途徑

調(diào)節(jié)的一些生理活動骺軟骨細(xì)胞分裂創(chuàng)傷愈合中的細(xì)胞擴增神經(jīng)纖維的生長例如:上皮生長因子促進多種細(xì)胞的分裂增殖神經(jīng)生長因子促進神經(jīng)纖維的生長

生長激素促進軟骨細(xì)胞分裂增殖當(dāng)前第68頁\共有99頁\編于星期二\22點配體：生長因子、細(xì)胞因子等受體：聚合為寡聚體，自身磷酸化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物：接合蛋白（含SH2結(jié)構(gòu)域）Grb2和Sos

，激活RasRas：1.是單體G蛋白

2.引起MAPKKK-MAPKK-MAPK級聯(lián)激活

3.最保守的癌基因產(chǎn)物靶蛋白：主要是轉(zhuǎn)錄因子:cMyc,cJun,cFos效應(yīng)：一系列基因的表達(dá)：與增殖、分化相關(guān)小結(jié)：RTK-Ras-MAPK信號途徑參與細(xì)胞的增殖、分化當(dāng)前第69頁\共有99頁\編于星期二\22點一、G蛋白偶聯(lián)受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑二、受體酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑三、依賴潛在基因調(diào)控蛋白降解的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑四、細(xì)胞內(nèi)受體對基因表達(dá)的第二節(jié)主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑當(dāng)前第70頁\共有99頁\編于星期二\22點71潛在基因調(diào)控蛋白（latentgeneregulatoryproteins)1.調(diào)控基因表達(dá)的活性2.未接受信號時，無活性或不位于核內(nèi)3.接受信號后，有活性、入核發(fā)揮作用如：NF-Kb,Notch,Wnt信號途徑的b-catenin,Hedgehog途徑的Ci受調(diào)水解（regulatedproteolysis)信號------潛在基因調(diào)控蛋白抑制亞基磷酸化修飾-水解信號------潛在基因調(diào)控蛋白自身剪切水解在胚胎發(fā)育中至關(guān)重要依賴潛在基因調(diào)控蛋白降解的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑當(dāng)前第71頁\共有99頁\編于星期二\22點

膜受體激活,通過接合蛋白激活受體作用蛋白激酶RIP,后者又激活一系列激酶.

抑制性信號分子被磷酸化,再被泛素化,然后經(jīng)歷蛋白水解.

轉(zhuǎn)錄因子被解除抑制而激活,進入胞核,與DNA作用促進新蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄.IκB-p受調(diào)水解激酶活性復(fù)合物IKK靶基因轉(zhuǎn)錄NF-κB釋放當(dāng)前第72頁\共有99頁\編于星期二\22點一、G蛋白偶聯(lián)受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑二、受體酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑三、依賴潛在基因調(diào)控蛋白降解的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑四、細(xì)胞內(nèi)受體對基因表達(dá)的第二節(jié)主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑當(dāng)前第73頁\共有99頁\編于星期二\22點信號分子（配體）激活的細(xì)胞內(nèi)受體靶基因的轉(zhuǎn)錄受體與DNA結(jié)合未激活的細(xì)胞內(nèi)受體構(gòu)象改變四.細(xì)胞內(nèi)受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑例如：皮質(zhì)激素促進脂肪增多和特殊分布當(dāng)前第74頁\共有99頁\編于星期二\22點效應(yīng)

原發(fā)/繼發(fā)

皮質(zhì)激素細(xì)胞內(nèi)受體激活靶基因轉(zhuǎn)錄出新的蛋白質(zhì)新的蛋白質(zhì)對另一些基因起調(diào)控作用促進或抑制其轉(zhuǎn)錄原發(fā)反應(yīng)繼發(fā)反應(yīng)當(dāng)前第75頁\共有99頁\編于星期二\22點保證信號傳遞一過性的機制:1.受體和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的快速活化-失活2.第二信使的快速產(chǎn)生-降解信號轉(zhuǎn)導(dǎo)一過性的意義:1.降低背景,保證對連續(xù)信號的靈敏應(yīng)答2.限制時間,保證信號強度適度霍亂是由于G蛋白持續(xù)激活導(dǎo)致的一、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的一過性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的特點和調(diào)節(jié)當(dāng)前第76頁\共有99頁\編于星期二\22點二、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的記憶性

某些情況下,在上游信號已經(jīng)終止后,某些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白扔保持一定時間的持續(xù)活化狀態(tài),表現(xiàn)出記憶性這種持續(xù)活化(記憶)是受到嚴(yán)格調(diào)控的在學(xué)習(xí)、記憶和胚胎發(fā)育中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中重要作用當(dāng)前第77頁\共有99頁\編于星期二\22點三、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的放大效應(yīng)

放大效應(yīng):

少量胞外信號分子—大量胞內(nèi)效應(yīng)分子1個受體/配體復(fù)合物激活多個G蛋白1個G蛋白激活1個AC1個AC產(chǎn)生大量cAMP1個cAMP激活多個PKA(級聯(lián)反應(yīng)cascade)

放大效應(yīng)也是嚴(yán)格受控的當(dāng)前第78頁\共有99頁\編于星期二\22點調(diào)控當(dāng)前第79頁\共有99頁\編于星期二\22點四、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的負(fù)性調(diào)節(jié)概念:利用負(fù)反饋機制終止某節(jié)點的信號意義:保證對外來信號作出適度、精確的反應(yīng)表現(xiàn)方面：1、受體2、抑制性蛋白當(dāng)前第80頁\共有99頁\編于星期二\22點受體減量受體失敏受體滯留

受體失敏、滯留和減量調(diào)節(jié)信號被預(yù)置性抑制蛋白所抑制信號造成抑制蛋白活化或產(chǎn)生，后者反饋地作用于信號信號被抑制抑制蛋白產(chǎn)生當(dāng)前第81頁\共有99頁\編于星期二\22點G蛋白-cAMP-PKA-CREB信號系統(tǒng)的一過性和負(fù)性調(diào)節(jié)

受體的調(diào)節(jié)

G蛋白的一過性激活

cAMP的快速降解

CREB去磷酸化調(diào)節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體某些突變造成受體持續(xù)激活與疾?。喝?，TSH受體點突變引起甲狀腺腺瘤合并甲亢，

LH受體的突變引起家族性性早熟。當(dāng)前第82頁\共有99頁\編于星期二\22點第一節(jié)細(xì)胞通訊與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本知識

第二節(jié)主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

第三節(jié)基因表達(dá)調(diào)控概述當(dāng)前第83頁\共有99頁\編于星期二\22點841992，Krebs和Fischer：蛋白質(zhì)的可逆磷酸化1994，Gilman和

Rodbell：G蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)1998,Furchgott、Ignarro和Murad：NO的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)2004，Axel和Buck:嗅覺受體上世紀(jì)90年代以來信號轉(zhuǎn)導(dǎo)研究領(lǐng)域獲諾貝爾獎的科學(xué)家

（除特殊標(biāo)注外，均為生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎）百年諾獎，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)幾多輝煌當(dāng)前第84頁\共有99頁\編于星期二\22點

本章重點

重點掌握細(xì)胞通訊和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本知識

1、細(xì)胞通訊：

細(xì)胞之間可以通過分泌信號分子或直接接觸而相互實施調(diào)控。2、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)：

細(xì)胞感受環(huán)境信號、把這種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi)，并做出反應(yīng)的過程。當(dāng)前第85頁\共有99頁\編于星期二\22點86小結(jié)：信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的一些特點：1.信號：組合效應(yīng)2.一過性：分子開關(guān)，活化-失活3.放大效應(yīng)：第二信使等4.負(fù)性調(diào)節(jié)：一過性、受體的調(diào)節(jié)5.鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)6.網(wǎng)絡(luò)中信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的特異性：特定結(jié)合結(jié)構(gòu)域、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合體當(dāng)前第86頁\共有99頁\編于星期二\22點

本章重點

3、細(xì)胞通訊有6類：

1.接觸依賴型

2.旁分泌型

3.突觸型

4.內(nèi)分泌型

5.自分泌型

6.間隙連接型當(dāng)前第87頁\共有99頁\編于星期二\22點

本章重點

4、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本模式:

細(xì)胞外信號分子被細(xì)胞的信號接收裝置(受體)所感知,然后細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)裝置(一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白)或小分子信使被依次激活,信號借此逐步傳遞下去,最后,特定的靶蛋白(參與代謝的酶、基因調(diào)節(jié)蛋白、細(xì)胞骨架蛋白等)被激活，由此引起細(xì)胞的各種反應(yīng)。當(dāng)前第88頁\共有99頁\編于星期二\22點

本章重點

5、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的構(gòu)成：

1.信號分子

2.信號接收裝置

3.信號轉(zhuǎn)導(dǎo)裝置