受體阻滯劑的的基因多態(tài)性

受體阻滯劑的的基因多態(tài)性第一頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五為什么藥物療效不一樣?第二頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五為什么藥物療效不一樣?第三頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五藥物基因組學(Pharmacogenomics)

藥物基因組學研究人類基因組信息與藥物反應之間的關系，利用基因組學信息解答不同個體對同一藥物反應上存在差異的原因。第四頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五

%NON-RESPONSETRYCYCLICS 20-50%SSRinhibitors 10-25%Beta-blockers 15-35%ACEinhibitors 10-30%5-HT1migraine 20-45%HMGCoAreductaseinhib. 10-30%Interferons

30-70%Anti-neoplastics

20-70%Beta2adrenergicagonist

40-70%為什么藥物的無效率如此之高?第五頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五為什么藥物會產(chǎn)生不良反應?

Over60%ofthe27drugsmostfrequentlycitedinADRsaremetabolizedbyatleast1enzymewithaninheritedDNAvariantknowntocausepoormetabolism!

Pharmacogenomics2003;Lazarouetal(JAMA1998)第六頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五

關于藥酶的基因多態(tài)性

P450酶的基因多態(tài)型（Geneticpolymorphism）使藥物代謝存在著種族和個體差異，尤其是CYP2C19和2D6。 目前分為4種表型：

正常代謝型EM,又稱快代謝型 （ExtensiveMetabolizer，占75-85%）;

活性缺乏型PM,又稱慢代謝型 （PoorMetabolizer,占5-10%）;

超速代謝型

UM（UltrarapidMetabolizer,占1-10%);

中間代謝型

IM（IntermediateMetabolizer,占10- 15%)(此型介于EM與PM之間）。第七頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五藥酶基因多態(tài)性與藥物濃度(PM)(IM)(EM)(UM)第八頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五從基因型到表型（藥酶）第九頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五Alprenolol AmitriptylineBufuralolClomipramineCodeine DesipramineEncainideEthylmorphineFlecainide Fluoxetine GuanoxanImipramineMetoprolol NortriptylineParoxetinePhenforminPropafenonePropranolol25%重要處方藥是經(jīng)2D6代謝第十頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五2D6的基因多態(tài)性

CYP2D6s的等位基因(125個;2008年)與功能正常功能:

CYP2D6*1、*2、*33、*35;降低功能:CYP2D6*9、*10、*17、*36、*41;增強功能:CYP2D6*1ⅹN、*2ⅹN、*35ⅹN,

N=*1、*2、*33、*41;(為重復序列基因多態(tài)性);

全無功能:CYP2D6*3、*4、*5、*6、*7、*8、*11、*12、*13、*14、*15、*16、*18、19*、*20、*21、*38、*40、*42、*43、*44、*56、*62第十一頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五2D6等位基因在不同人群中的分布PMUM第十二頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五第十三頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五第十四頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五β-受體阻滯劑在臨床的重要地位

━涉及CVD每個環(huán)節(jié)具有不可替代的心臟保護作用

第十五頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五美國FDA批準應用的17個β-受體阻滯劑Pharmacotherapy.

2007;27(6):874-887第十六頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五β-受體阻滯劑應用廣泛風險卻很大Blockersareamongthemostwidelyprescribedofalldrugclasses,withmorethan120millionprescriptionsintheUnitedStatesin2004;一arerecommendedasafirst-lineagentforvariousdiseases,includingheartfailure,hypertension,andangina,aswellasaftermyocardialinfarction.However,β-blockertherapyoftenproducesvariableresponsesamongpatients.Geneticdifferencesmaycontributetothisvariabilityinresponsestoβ-blockers.

第十七頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五β腎上腺素能受體阻滯劑在心血

管疾病中臨床應用的專家共識

中華醫(yī)學會心血管病學分會和中華心血管病雜志編輯委員會

(2009)

不僅高度評價了β受體阻滯劑的臨床地位和重要作用,更重要的是強調(diào)規(guī)范使用!為什么要強調(diào)規(guī)范使用?

?認識上有誤區(qū);

?使用率低; ?應用不規(guī)范; ?選藥不當.遺憾地是“共識”未提及藥物基因組學對規(guī)范使用β受體阻滯劑的重要作用,即提高療效、減少ADR所必需!第十八頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五抗高血壓的藥物基因組學的過去、現(xiàn)在和未來Pharmacogenomicsofantihypertensivedrugs:past,presentandfuture

21世紀將更加肯定高血壓藥物基因組學的臨床價值! (Thenextdecadeshouldclearlydefinetheclinicalpotentialforhypertensionpharmacogenomics.)

Pharmacogenomics(2010)11(4),487–491第十九頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五β-受體阻滯藥的代謝與藥酶基因多態(tài)性

大部分β-受體阻滯藥的代謝是經(jīng)CYP2D6，該酶具有遺傳多態(tài)性，其基因變異可高度影響CYP2D6的活性;

PM:酶活性缺乏，導致血藥濃度過高,易誘發(fā)嚴重的不良反應,甚至死亡，臨床用藥應減少劑量;

IM型:酶活性略微降低，此類病人用藥應適當減少劑量;

EM:正常人群的代謝表型，故使用推薦劑量;

UM:由于多基因拷貝使酶蛋白高度表達，導致酶活性 顯著增高,從而使血藥濃度降低而達不到治療效果， 故應適當增加劑量或改用其他藥物。

第二十頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五美托洛爾經(jīng)2D6代謝/比索洛爾則否第二十一頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五美托洛爾受藥酶基因多態(tài)性的影響第二十二頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五2D6基因多態(tài)性決定β-受體阻滯藥的作用

Plasmametabolicratioofmetoprolol/-OH-metoprolol:

PM:IM=6.2倍

PM:EM=3.9倍 (P<0.01).Pharmacogenetics2002,12:465–472第二十三頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五患者2D6基因多態(tài)性的分布IIIIIIshowedthatnormalizedplasmaconcentrationofmetoprololinpatientshomozygousforthereducedfunctionalallelewas3timeshigherthaninthosewithnormalfunctional第二十四頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五β-受體阻滯藥受2D6基因多態(tài)性的影響

━三組比索洛爾的谷峰濃度變化相似第二十五頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五β-受體阻滯藥受2D6基因多態(tài)性的影響

━美托洛爾的PK變化較大

第二十六頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五 Plasmametoprololconcentrationsinpoor()andextensive() metabolizersafter200mgofmetoprololtartrateadministered orally.NEJM307:1558-1560,1982.美托洛爾受2D6基因多態(tài)性影響顯著第二十七頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五Fuxetal.,CPT20060102030405060708090100UMEMEM/het.IMPMMetoprololplasmacon.(ng/ml)1.33.914.250.880.5Dose[mg]1001001007874

濃度相差：60倍美托洛爾血藥濃度與CYP2D6基因多態(tài)性的關系第二十八頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五 Pharmacogenetics2002,12:465–472第二十九頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五β-受體阻滯藥受2D6基因多態(tài)性的影響

━與心率/血壓調(diào)整關系

Clinicalpharmacology&Therapeutics2009;85第三十頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五β-受體阻滯藥受2D6基因多態(tài)性的影響

━與心率調(diào)整關系

Clinicalpharmacology&Therapeutics2009;85AtenololMetoprolol第三十一頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五美托洛爾受2D6基因多態(tài)性影響顯著

━IM,PM患者極易中毒美托洛爾70%經(jīng)2D6代謝.ClinPharmacolTher2005;78:378-87第三十二頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五美托洛爾在三組患者的療效比較第三十三頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五2D6等位基因中國漢族的分布ThePharmacogenomicsJournal2009:9;380–394

FourmajorallelesofCYP2D6(*1,*2,*5and*10)varysignificantly(P<0.05)第三十四頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五美托洛爾受2D6基因多態(tài)性影響顯著

Pharmacotherapy2007;27:874~887第三十五頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五美托洛爾等增加PM患者心動過緩的風險

leadingtoanincreasedriskofbradycardiainPMsoddsratio=3.86(95%confidenceinterval1.68–8.86);P=0.0014

Clinicalpharmacology&Therapeutics2009;85第三十六頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五FDA推薦用前進行基因多態(tài)性檢測的藥品第三十七頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五chemicalnameforbisoprololfumarateis(±)-1-[4-[[2-(1-Methylethoxy)ethoxy]methyl]phenoxy]-3-[(1-methylethyl)amino]-2-propanol(E)-2-butenedioate

富馬酸比索洛爾(Bisoprololfumarate;康忻)第三十八頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五最常用三種β-受體阻滯劑的比較25%38%β1/β2120775第三十九頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五比索洛爾的作用特點Bisoprololhasahigherdegreeofβ1-selectivity

(cardioselective)comparedtootherβ1-selectiveβ-blockerssuchasatenolol,metoprololandbetaxolol,Bisoprololhasastrongerantihypertensiveeffectand

cardioprotective;Bisoprololinhibitsreninsecretionbyabout65%andtachycardiabyabout35%;Inanimaltestingbisoprololcomparedtopropranololhasshownlesssedativeeffectsandonlyslightlyreducedglucosetolerance.Diarrhea;dizziness;drowsiness;fatigue;headache;lightheadedness;nausea;sleeplessness;unusualtiredness;weakness.第四十頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五-BlockersDifferinTheirLong-TermEffectsonMortalityinHFBisoprolol1Bucindolol2Carvedilol3-5Metoprololtartrate6Metoprololsuccinate7Nebivolol8Xamoterol9BeneficialNoeffectBeneficialNoeffectBeneficialNoeffectHarmful1CIBISIIInvestigatorsandCommittees.Lancet.1999;353:9-13.2TheBESTInvestigators.NEnglJMed2001;344:1659-1667.3ColucciWS,etal.Circulation1