四環(huán)素類及氯霉素

四環(huán)素類及氯霉素第一頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期五學(xué)習(xí)目標(biāo)1.掌握四環(huán)素類藥物的抗菌作用特點和不良反應(yīng)；掌握氯霉素類藥物的不良反應(yīng)。2.熟悉米諾環(huán)素和多西環(huán)素的作用特點。3.了解四環(huán)素類和氯霉素類藥物的作用機(jī)制。第二頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期五概述為廣譜抗生素,具有快速抑菌作用。1.大多數(shù)革蘭氏陽性菌2.大多數(shù)革蘭氏陰性菌3.立克次體、衣原體、支原體4.四環(huán)素對螺旋體和阿米巴原蟲等尚有抑制作用。

第三頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期五藥物分類

天然品:四環(huán)素土霉素金美素地美環(huán)素半合成品:強力霉素（多西環(huán)素）、二甲胺四環(huán)素（米諾環(huán)素）、美他環(huán)素等

四環(huán)素類氯霉素（chloramphenicol)甲砜霉素(thiamphinicol)氯霉素類

天然品:四環(huán)素土霉素金美素地美環(huán)素半合成品:強力霉素（多西環(huán)素）、二甲胺四環(huán)素（米諾環(huán)素）、美他環(huán)素等

四環(huán)素類四環(huán)素類四環(huán)素類氯霉素（chloramphenicol)甲砜霉素(thiamphinicol)氯霉素類第四頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期五第五頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期五第一節(jié)四環(huán)素類

一、共同特性1.化學(xué)結(jié)構(gòu)基本相同,均為氫化駢四苯的基本母核。2.是酸、堿兩性的晶體物質(zhì),能和酸或堿結(jié)合，為不溶性鹽類。堿性溶液易破壞,酸性溶液穩(wěn)定。一般常用鹽酸鹽。3.抗菌譜基本相同,對不同菌株,敏感性有差異。

第六頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期五

結(jié)構(gòu)來源四環(huán)素類藥物的基本結(jié)構(gòu)：氫化駢四苯第七頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期五同系物取代基位置（天然品）土霉素-OH，-H（5）多西環(huán)素米諾環(huán)素美他環(huán)素-OH，-H；-CH3，-H-H，-H；-（CH3）2-OH，-H；=CH2（5；6）（6；7）（5；6）不同品種的藥物為環(huán)上5、6、7位上取代基團(tuán)不同

第八頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期五二、體內(nèi)過程

1.經(jīng)胃和小腸吸收,口服吸收不完全。不同品種生物利用度差別較大。2.食物或金屬離子與四環(huán)素絡(luò)合，減少其吸收。3.與H2受體阻斷劑、堿性制劑和抗酸藥

同用,降低四環(huán)素的溶解度,吸收減少。Fe2+、Ca2+Mg2+、Al2+第九頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期五4.多西環(huán)素和米諾環(huán)素半衰期較長。5.除腦脊液外,分布廣泛，膽汁中濃度為血藥濃度的10-20倍?？沙练e于新形成的骨骼和牙齒中。6.多經(jīng)腎排泄（20%-25%）。第十頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期五三、抗菌譜G+菌：鏈球菌、肺炎球菌、部分葡萄球菌、炭疽、破傷風(fēng)、產(chǎn)氣桿菌

G-菌：腦膜炎球菌、大腸、痢疾、肺炎桿菌、流感桿菌、布氏桿菌

四體：支、衣、立克次體、螺旋體某些原蟲：阿米巴

第十一頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期五第十二頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期五阿米巴原

蟲第十三頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期五四、抗菌作用特點

1.為快速、廣譜抑菌劑，對G+的抗菌活性較G-為高。3.藥物的抗菌活性為:米諾環(huán)素>多西環(huán)素>美他環(huán)素>地美環(huán)素>四環(huán)素>土霉素4.土霉素主要用于治療腸內(nèi)阿米巴病，金霉素已被淘汰，僅保留外用制劑，用于治療結(jié)膜炎和沙眼。第十四頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期五五、抗菌機(jī)理1.藥物必須進(jìn)入菌體內(nèi)才能發(fā)揮作用。G+:藥物進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的機(jī)制尚不清楚G-菌:藥物先被動擴(kuò)散再主動轉(zhuǎn)運第十五頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期五2.作用于細(xì)菌核蛋白體30S亞基,阻止氨基酰tRNA進(jìn)入A位結(jié)合,抑制肽鏈延長和蛋白質(zhì)合成。3.使細(xì)胞膜通透性改變,胞內(nèi)物質(zhì)外漏,抑制DNA復(fù)制。第十六頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期五六、耐藥性及機(jī)制1.耐藥菌株日益增多，天然品之間有完全交叉耐藥性。2.對天然四環(huán)素耐藥的細(xì)菌對半合成四環(huán)素可能仍敏感。耐藥機(jī)制細(xì)菌核糖體保護(hù)蛋白基因（tetM)表達(dá)增強染色體突變細(xì)胞壁外膜的OmpF外膜孔蛋白減少細(xì)菌產(chǎn)生泵出基因和滅活酶第十七頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期五七、臨床應(yīng)用

對立克次體(恙蟲病、斑疹傷寒)、衣原體、支原體感染、某些螺旋體感染等有特效，可作為首選。治療G+和G-菌引起的感染。由于耐藥菌株增多,目前只作為兔熱病、布魯菌病、霍亂、幽門螺旋桿菌引起的消化性潰瘍、肉芽腫鞘桿菌感染引起的腹股溝肉芽腫及牙齦卟啉單胞菌引起的牙周炎等首選藥之一。

第十八頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期五

治療腸內(nèi)阿米巴?。ò⒚装土〖玻┩撩顾丿熜г诒绢愃幬镏休^優(yōu)，腸外阿米巴病無效。隨著耐藥菌株的增加，四環(huán)素已不作首選，多西環(huán)素是本類藥物的首選藥。第十九頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期五

局部刺激:胃腸道刺激、肌注刺激性大、靜注發(fā)生靜脈炎。二重感染:嬰兒、老年人、體弱者、合用糖皮質(zhì)激素者多見。

假絲酵母菌感染（鵝口瘡和腸炎）、難辯梭狀桿菌感染（偽膜型腸炎）

八、不良反應(yīng)第二十頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期五

對骨、牙生長的影響（恒牙永久性棕色色素沉著）

其它（過敏反應(yīng)、前庭反應(yīng)和肝腎功能損害）哺乳期婦女和8歲以下兒童禁用重度四環(huán)素牙第二十一頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期五

多西環(huán)素（doxycycline）1.口服吸收快而完全、不易受食物影響，但易受抗酸藥或金屬離子的影響。2.有顯著的肝腸循環(huán)，T1/2長達(dá)14-22小時。第二十二頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期五3.大部分藥物從腸腔排泄，腸道中的藥物多以無活性的結(jié)合型存在，很少引起二重感染。僅少量藥物經(jīng)腎排泄，腎衰時腸腔排泄的量增加，故腎衰者也可使用。第二十三頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期五4.抗菌譜與四環(huán)素相似，抗菌活性比四環(huán)素類強2-10倍，具有強效、速效和長效的特點。是四環(huán)素類藥物中的首選藥。特別適合于感染伴腎衰者、膽道感染者。也可用于酒糟鼻、唑瘡、前列腺炎和呼吸道的感染。第二十四頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期五5.有胃腸道刺激癥狀。（口服時，多飲水并保持直立體位30min以上避免引起食管炎）6.易致光敏反應(yīng)。第二十五頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期五

藥物的光敏反應(yīng)

藥物的光敏反應(yīng)是用藥后，機(jī)體暴露于陽光中，皮膚對光線產(chǎn)生的不良反應(yīng)，包括光毒性反應(yīng)和光變態(tài)反應(yīng)兩大類。

光毒性反應(yīng)系指藥物吸收的紫外光能量在皮膚中釋放，導(dǎo)致皮膚損傷。光毒性反應(yīng)是一種非免疫性反應(yīng)。任何個體只要存在某種光敏物，再經(jīng)過適當(dāng)波長(UVA或UVB)和時間的光照后即可發(fā)生反應(yīng)。皮膚暴露部位呈日曬斑或日光性皮炎癥狀：刺痛感、紅斑、水腫甚至水皰、大皰，繼之脫屑、色素沉著，甚至可發(fā)展到非照射部位。發(fā)病急，病程短，消退快，病變主要在表皮。此是由于光敏物到皮膚后，因光動力作用而發(fā)生能量傳遞，產(chǎn)生光化學(xué)反應(yīng)所致。光變態(tài)反應(yīng)是一種遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)，發(fā)生于少數(shù)過敏體質(zhì)的人，系指藥物吸收光能后呈激活態(tài)，并以半抗原的形式與皮膚中的蛋白結(jié)合，形成的藥物-蛋白質(zhì)結(jié)合物經(jīng)表皮的郎格爾漢斯細(xì)胞傳遞給免疫活性細(xì)胞，引起過敏反應(yīng)的作用。病情反復(fù)發(fā)作，病變部位主要在真皮。前者的發(fā)病時間通常較短，一般在光照24h左右或更短時間內(nèi)即可發(fā)生，而后者的發(fā)病時間則相對較長，且有一定的潛伏期光毒性反應(yīng)與光變態(tài)反應(yīng)臨床上不易區(qū)分，兩者之間可相互轉(zhuǎn)變，也可以同時并存。第二十六頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期五米諾環(huán)素1.對耐藥菌有效，尤其MRSA和強力霉素耐藥菌對本品仍敏感，抗菌活性最強。2.口服吸收完全、不受食物影響，但受抗酸藥或金屬離子的影響。脂溶性高于多西環(huán)素，組織穿透力強，分布廣，T1/2長（14-18小時）3.可引起特有的可逆性前庭反應(yīng)。用藥期間不宜從事高空作業(yè)、駕駛、機(jī)器操作等。第二十七頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期五第二節(jié)

氯霉素類氯霉素棕櫚氯霉素口服胰脂酶水解釋放出氯霉素氯霉素棕櫚氯霉素口服胰脂酶水解釋放出氯霉素第二十八頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期五氯霉素（chloramphenicol)

一、體內(nèi)過程

1.口服吸收良好、消除半衰期2.5h,有效血藥濃度可維持6-8h。

2.分布廣，易透過血腦屏障，腦脊液中的濃度達(dá)血藥濃度的45%-99%，肝內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合（90%）而失效，大部分從腎排出，在泌尿系統(tǒng)能達(dá)到有效的血藥濃度。第二十九頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期五

與核蛋白體50S亞基上的肽?；D(zhuǎn)移酶作用位點可逆性結(jié)合，阻止P位上肽鏈的末端羧基與A位上的氨基酰tRNA的氨基發(fā)生反應(yīng)，從而阻止肽鏈的延伸使蛋白質(zhì)合成停止。但抗藥性發(fā)生慢,較少,可自動消失。主要是通過突變、結(jié)合和轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制獲得耐藥基因。二、抗菌機(jī)制及耐藥性

第三十頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期五第三十一頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期五三、抗菌譜1.廣譜、抑菌2.對G-

菌作用強，特別是對傷寒桿菌、流感嗜血桿菌、厭氧菌、百日咳桿菌的作用比其它抗生素強。3.對立克次體、沙眼衣原體、肺炎支原體有效4.對G+的作用不如青霉素和四環(huán)素。第三十二頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期五四、臨床應(yīng)用1.全身應(yīng)用:可用于敏感菌所致傷寒、副傷寒；厭氧菌感染，尤其是累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的嚴(yán)重感染和耐藥菌引起的嚴(yán)重感染、立克次體等引起的嚴(yán)重感染。2.局部應(yīng)用：治療敏感菌所致的眼、耳部等淺表感染。用藥2-3周用藥后6天內(nèi)退熱。一般不作首選(氟喹諾酮類、第三代頭孢菌素）第三十三頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期五

1.造血系統(tǒng)的毒性（1）不可逆的再生障礙性貧血（與用藥量和療程無關(guān)）。（2）可逆的造