伏立康唑作用特點(diǎn)介紹

伏立康唑作用特點(diǎn)介紹第一頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五如花斑癬、甲真菌病、口腔念珠菌感染念珠菌?。ㄏ到y(tǒng)性）、曲霉、隱球菌病、毛霉病、放線菌、奴卡菌屬等真菌病淺部深部皮膚、粘膜指甲、毛發(fā)：皮下組織：孢子絲菌病、著色真菌病、足菌腫等原發(fā)性：組織胞漿菌病、球孢子菌病、芽生菌病、類球孢子菌病、孢子絲菌等繼發(fā)性：真菌分類第二頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五繼發(fā)性真菌感染主要的參與者CandidaAspergillus嗨

嗨哼，你們把風(fēng)頭都搶去了！Fusarium機(jī)會(huì)感染念珠菌曲霉菌鐮刀菌第三頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五各類抗真菌藥作用機(jī)制及位點(diǎn)

米卡芬凈卡泊芬凈阻斷細(xì)胞1,3-β-D-葡聚糖的合成

兩性霉素B與細(xì)胞膜上的麥角固醇結(jié)合，破壞細(xì)胞膜通透性

伏立康唑

伊曲康唑氟康唑阻斷細(xì)胞色素P450的催化下生成14-α-固醇去甲基酶阻斷麥角醇的合成

5-FC阻止DNA和蛋白質(zhì)的合成核酸合成DNA合成羊毛甾醇麥角醇RNA合成蛋白質(zhì)合成細(xì)胞壁細(xì)胞膜第四頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五各種抗真菌藥物的抗菌譜真菌兩性霉素B氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬凈米卡芬凈白念SSSSSS熱帶念SSSSSS近平滑念SSSSStoRS光滑念S-ISDD-RSDD-RSDD-RSS克柔念S-IRSDD-RSSS葡萄牙念S-RSSSSS隱球菌SSSSRR組織胞漿菌SRSSRR煙曲霉SRSSSS黃曲霉SRSSSS黑曲霉SRSSSS土曲霉RRSSSS毛霉菌SRRRRR鐮刀菌sRRSRR足放線菌RRRSRR肺孢子菌----??第五頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五第39版桑福德抗微生物治療指南(熱病指南)

—體外抗菌活性（念珠菌和隱球菌）微生物抗真菌藥物氟康唑伊曲康唑伏立康唑棘白菌素類兩性霉素B白色念珠菌+++++++++++++++光滑念珠菌±±++++++熱帶念珠菌+++++++++++++++近平滑念珠菌+++++++++++(MIC高)+++克柔念珠菌-++++++++季也蒙念珠菌+++++++++++(MIC高)++葡萄牙念珠菌++++++++新型隱球菌+++++++-+++

-無活性；±可能有活性；+有活性，作三線用藥（至少臨床有效）++有活性，二線用藥(臨床作用稍差）；+++有活性，一線用藥（臨床常常有效）伏立康唑?qū)饣?、克柔、葡萄牙念珠菌以及新型隱球菌的體外抗菌活性優(yōu)于伊曲康唑，對(duì)近平滑、季也蒙念珠菌的體外活性優(yōu)于棘白菌素類，而棘白菌素類對(duì)光滑念珠菌體外活性最強(qiáng)GilbertDNetal.TheSanfordguidetoAntimicrobialTherapy.2008.第六頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五第39版桑福德抗微生物治療指南(熱病指南)

—體外抗菌活性（曲霉菌和其它霉菌）

-無活性；±可能有活性；+有活性，作三線用藥（至少臨床有效）++有活性，二線用藥(臨床作用稍差）；+++有活性，一線用藥（臨床常常有效）微生物抗真菌藥物伊曲康唑伏立康唑棘白菌素類兩性霉素B煙曲霉+++++++++黃曲霉+++++++++(MIC高)土曲霉+++++++-鐮刀菌屬±++-++(脂質(zhì)劑型)足放線病菌：尖端賽多孢子菌-+++±±足放線病菌：多育賽多孢子菌-±-±在上述藥物中，伏立康唑?qū)η咕鷵碛凶顝?qiáng)的體外抗菌活性第七頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五對(duì)曲霉菌具有強(qiáng)大的殺菌活性

臨床分離的曲霉菌菌株的MIC90*(菌株數(shù)>10的曲霉菌屬)MIC90(g/mL)*采用NCCLS標(biāo)準(zhǔn)M38-P微量稀釋法測定MIC。Dataonfile.PfizerInc.,NewYork,NY.HerbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415.侵襲性曲霉菌病全球?qū)φ昭芯拷Y(jié)果第八頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五卡泊芬凈對(duì)曲霉菌的作用機(jī)制卡泊芬凈通過抑制真菌細(xì)胞壁重要成分1,3-β-D-葡聚糖的合成發(fā)揮抗菌作用在曲霉菌中，1,3-β-D-葡聚糖主要存在于生長活躍的菌絲尖端和分枝處1Douglas等學(xué)者2研究證實(shí)，卡泊芬凈優(yōu)先破壞煙曲霉菌絲結(jié)構(gòu)的頂端細(xì)胞和分支接合處細(xì)胞，而菌絲結(jié)構(gòu)中其它細(xì)胞仍保持活力卡泊芬凈的上述機(jī)制可降低菌絲對(duì)血管的侵襲性，但不能降低真菌總負(fù)荷1Bowmanetal.AntimicrobAgentsChemother.2002;46(9):3001–3012Abstr.40thIntersci.Conf.Antimicrob.AgentsChemother.,abstr.1683,2000第九頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度*體重<40kg的成人口服劑量應(yīng)減半。伏立康唑說明書。給予負(fù)荷劑量可在1天內(nèi)使血漿藥物水平接近穩(wěn)態(tài)濃度伏立康唑呈非線性藥代動(dòng)力學(xué)特性：可觀察到體內(nèi)藥物暴露量升高的比例超過給藥劑量增加的比例靜脈給藥負(fù)荷劑量首個(gè)24小時(shí)內(nèi)6mg/kgq12h口服*給藥負(fù)荷劑量首個(gè)24小時(shí)內(nèi)400mgbid第十頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五分布和滲透性玻璃體：38%房水：53%腦脊液：22%-100%腦組織：200%-300%肺泡/上皮襯液：平均1100%1.ElterTetal.IntJAntimicrobAgents.2006;28:262-265.2.HariprasadSMetal.ArchOphthamol.2004;122:42–47.3.LutsarIetal.ClinInfectDis.2003;37:728-732.4.CapitanoBetal.AntimicrobAgentsChemother2006;50:1878-18805.伏立康唑產(chǎn)品說明書。

可廣泛滲透入機(jī)體組織，穩(wěn)態(tài)濃度下的分布容積為4.6L/Kg血漿蛋白結(jié)合率約為58%第十一頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五蛋白結(jié)合率的比較伏立康唑58%氟康唑11-12%伊曲康唑99.8%兩性霉素B91-95%卡泊芬凈97%米卡芬凈85%棘白菌素類腦脊液中的濃度較低。不易受血漿蛋白波動(dòng)的影響第十二頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五代謝和排泄伏立康唑80%經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450同工酶，CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4代謝CYP2C19表現(xiàn)出基因多態(tài)性半衰期為6h多數(shù)為存在于血液循環(huán)中的N-氧化代謝產(chǎn)物，以及一些微量代謝產(chǎn)物N-氧化代謝產(chǎn)物對(duì)療效無影響<2%的藥物以原形從尿液中排出伏立康唑說明書。第十三頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)慢性肝臟受損藥物暴露量增加輕、中度肝硬化患者劑量減半尚無嚴(yán)重肝硬化患者的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)腎臟受損不影響伏立康唑的暴露量無需調(diào)整口服劑量肌酐清除率<50mL/min者：推薦口服用藥伏立康唑說明書。第十四頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五兒童(<12歲)目前能夠確定最佳用藥劑量的資料有限年齡和性別年輕的女性較男性具有更高的藥物暴露量老年男性的藥物暴露量高于成年男性對(duì)安全性無影響，無需調(diào)整劑量特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)伏立康唑說明書。

推薦伏立康唑在2到12歲兒童中的維持劑量為：每12小時(shí)給藥4mg/kg。第十五頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五環(huán)糊精賦形劑獨(dú)特的用于抗真菌藥靜脈制劑賦型劑硫代丁基醚-β-環(huán)糊精鈉(SBECD)經(jīng)腎臟排泄終末半衰期為1.6小時(shí)多劑量給藥后無蓄積(腎功能正常者)肌酐清除率<50mL/min的患者可發(fā)生蓄積這些患者應(yīng)選用口服給藥，除非應(yīng)用靜脈制劑的利大于弊伏立康唑說明書。第十六頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五藥物相互作用：禁忌癥禁忌合用的藥物原因特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齊特、奎尼丁伏立康唑可使這些藥物的血藥濃度升高,從而導(dǎo)致QTc間期延長，并罕有發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速西羅莫司伏立康唑可增加西羅莫司的暴露量利福平、卡馬西平、苯巴比妥

這些藥物可減少伏立康唑的暴露量伏立康唑說明書。麥角生物堿類藥伏立康唑可升高此類藥物的血藥濃度利福布丁伏立康唑血藥濃度顯著降低，利福布丁的血藥濃度則顯著增高第十七頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五藥物相互作用：雙向作用藥物推薦劑量(體重40kg)監(jiān)測苯妥英*增加伏立康唑維持劑量至：靜脈滴注5mg/kg，或

口服：400mg?，bid苯妥英血清濃度*已進(jìn)行了這些藥物的臨床藥物相互作用研究。?

體重<40kg的患者可將口服維持劑量從100mg增加到200mgbid。伏立康唑說明書。除非經(jīng)權(quán)衡后利大于弊，否則應(yīng)盡量避免伏立康唑與苯妥英合用第十八頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五藥物相互作用：調(diào)整劑量和監(jiān)測合用藥物減少合用藥物劑量監(jiān)測他克莫司*?劑量減至1/3他克莫司濃度環(huán)孢素*?劑量減半環(huán)孢素濃度奧美拉唑?劑量減半不適用*停用伏立康唑時(shí)，應(yīng)頻繁監(jiān)測環(huán)孢素或他克莫司的濃度，必要時(shí)可增加用藥劑量。?

已進(jìn)行了這些藥物的臨床藥物相互作用研究。伏立康唑說明書。第十九頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五藥物相互作用：監(jiān)測并考慮調(diào)整劑量合用藥物合用藥物初始劑量調(diào)整改變合用藥物劑量需要進(jìn)行有關(guān)監(jiān)測他汀類*

考慮減量藥物毒性，不良事件苯二氮卓類*考慮減量藥物毒性，不良事件長春花堿類?

無需調(diào)整劑量藥物毒性，不良事件磺脲類?

無需調(diào)整劑量血糖華發(fā)令?及其它香豆素類抗凝劑?無需調(diào)整劑量凝血酶原時(shí)間*體外已對(duì)這些藥物的相互作用進(jìn)行了研究，并由此推斷臨床上也存在藥物相互作用。?

尚未進(jìn)行這些藥物的相互作用研究，上述建議是建立在這些藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特性基礎(chǔ)之上的。?

已進(jìn)行了這些藥物的臨床藥物相互作用研究。伏立康唑說明書。第二十頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五藥物相互作用：無需調(diào)整劑量伏立康唑與下列藥物合用時(shí)無需調(diào)整劑量甲氰咪胍地高辛茚地那韋大環(huán)內(nèi)酯類抗生素麥考酚酸潑尼松龍雷尼替丁西咪替丁伏立康唑說明書。第二十一頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五適應(yīng)癥侵襲性曲霉菌病治療非中性粒細(xì)胞減少患者的念珠菌血癥對(duì)氟康唑耐藥的嚴(yán)重侵襲性念珠菌感染(包括克柔念珠菌)由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴(yán)重感染伏立康唑應(yīng)主要用于治療免疫缺陷患者中進(jìn)行性、可能威脅生命的感染伏立康唑說明書。第二十二頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五臨床療效數(shù)據(jù)侵襲性曲霉菌病(IA)曲霉菌病全球?qū)φ昭芯繃?yán)重難治性侵襲性念珠菌病作為補(bǔ)救用藥治療難治性侵襲性念珠菌感染匯總分析足放線病菌屬和鐮刀菌屬感染匯總的療效數(shù)據(jù)第二十三頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五*完全或部分有效病例。HerbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415.53%(76/144)31%(42/133)P

<0.0001有效率*(%)(病例數(shù))6050403020100伏立康唑組OLAT兩性霉素B組OLAT治療侵襲性曲霉病的療效顯著優(yōu)于兩性霉素B*12周有效率的95%CI指兩組患者有效率差值的可信區(qū)間。上述結(jié)果來自于迄今為止最大的隨機(jī)、對(duì)照使用伏立康唑(n=144)和兩性霉素B(n=133)治療12歲以上確診或臨床診斷為侵襲性曲霉病的研究。用法：伏立康唑首個(gè)24小時(shí)內(nèi)6mg/kgq12h，隨后4mg/kgq12h，患者接受至少7天靜脈給藥后貫序口服伏立康唑200mgq12h；對(duì)照組為兩性霉素B，1-1.5mg/kg/日，計(jì)劃療程為12周，如果患者不能耐受初始治療或治療無效，可該應(yīng)其他市售抗真菌藥。第二十四頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五按不同感染部位和基礎(chǔ)疾病分組的臨床有效率HerbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415.有效率(%)有效率(%)有效率(%)伏立康唑兩性霉素B第二十五頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五確診曲菌病的治療推薦—美國三大真菌管理指南第二十六頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五臨床療效數(shù)據(jù)侵襲性曲霉菌病(IA)曲霉菌病全球?qū)φ昭芯繃?yán)重難治性侵襲性念珠菌病作為補(bǔ)救用藥治療難治性侵襲性念珠菌感染匯總分析足放線病菌屬和鐮刀菌屬感染匯總的療效數(shù)據(jù)第二十七頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五對(duì)各種感染類型的有效率有效率

(n/N)念珠菌血癥 52% (11/21)播散性念珠菌感染 46% (5/11)其它侵襲性念珠菌病 65% (11/17)*包括完全或部分有效病例PerfectJRetal.ClinInfectDis.2003;36:1122-1131.總體有效率*為55%(27/49)第二十八頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五對(duì)不同念珠菌感染病例的有效率白色念珠菌克柔念珠菌光滑念珠菌熱帶念珠菌6/122/83/43/43/3近平滑念珠菌有效率(%)PerfectJRetal.ClinInfectDis.2003;36:1122-1131.第二十九頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五臨床療效數(shù)據(jù)侵襲性曲霉菌病(IA)曲霉菌病全球?qū)φ昭芯繃?yán)重難治性侵襲性念珠菌病作為補(bǔ)救用藥治療難治性侵襲性念珠菌感染匯總分析足放線病菌屬和鐮刀菌屬感染匯總的療效數(shù)據(jù)第三十頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五伏立康唑治療足放線病菌屬和鐮刀菌屬感染的有效率(匯總分析)病原體有效率(%)(n/N)尖端足放線病菌

(n=28)57%(16/28)多育足放線病菌

(n=7) 29% (2/7)鐮刀菌屬

(n=17) 41% (7/17)Dataonfile.PfizerInc.,NewYork,NY.第三十一頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五臨床用藥經(jīng)驗(yàn)總結(jié)伏立康唑治療急性侵襲性曲霉菌病，與兩性霉素B相比具有更好的生存益處和總體臨床反應(yīng)伏立康唑治療非中性粒細(xì)胞減少合并念珠菌血癥患者的療效以及清除念珠菌的速率和效果，與兩性霉素B換用氟康唑方案相當(dāng)伏立康唑可有效治療難治性侵襲性念珠菌感染伏立康唑可有效治療足放線病菌屬和鐮刀菌屬感染第三十二頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五安全性總體情況：在治療試驗(yàn)中最為常見的不良事件(所有原因)為視覺障礙、發(fā)熱、皮疹、惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛、敗血癥、周圍性水腫、腹痛、肝功能檢驗(yàn)值增高以及呼吸系統(tǒng)異常伏立康唑產(chǎn)品說明書。第三十三頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五伏立康唑具有良好的安全性抗菌藥不良反應(yīng)伏立康唑一過性視覺障礙(約21％)，可恢復(fù)正常并隨著反復(fù)給藥而減輕；皮疹(20％)。嚴(yán)重肝臟毒性(不常見)，治療期間需檢測肝功能，伴有發(fā)熱和高血壓的輸液過敏性反應(yīng)，幻覺。低血壓，電解質(zhì)紊亂和間質(zhì)性肺炎隨藥物濃度而增加；潛在藥物相互作用較高伊曲康唑最常見不良反應(yīng)與劑量有關(guān)：惡心(10％)、過敏性皮疹(8.6%)、腹瀉(8％)、嘔吐(6％)、膽紅素升高(6％)、腹部不適(5.7%)、浮腫(3.5%)、肝炎(2.7%)；劑量增加后可引起低鉀血癥(8％)和血壓升高(3.2％)；有周圍神經(jīng)病、精神障礙、心臟功能受損和嚴(yán)重肝衰竭的報(bào)道；有些藥物相互作用可能是致命的兩性霉素B-膽固醇復(fù)合體(兩性霉素B膠樣分散體)發(fā)熱和寒戰(zhàn)(14%-18%)、血肌酐升高(11%)、惡心(9%)、嘔吐(8%)、腎功能衰竭(5%)、低血鉀癥(5%)、貧血(4%)、皮疹(4%)卡泊芬凈轉(zhuǎn)氨酶升高14%,輸液部位瘙癢、輸液相關(guān)性頭痛/發(fā)熱/寒戰(zhàn)/嘔吐/腹瀉GilbertDNetal.TheSanfordguidetoAntimicrobialTherapy.2008.第三十四頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五嚴(yán)重不良事件發(fā)生率顯著低于兩性霉素B上述結(jié)果來自于迄今為止最大的隨機(jī)、對(duì)照使用伏立康唑(n=144)和兩性霉素B(n=133)治療12歲以上確診或臨床診斷為侵襲性曲霉病的研究。用法：伏立康唑首個(gè)24小時(shí)內(nèi)6mg/kgq12h，隨后4mg/kgq12h，患者接受至少7天靜脈給藥后貫序口服伏立康唑200mgq12h；對(duì)照組為兩性霉素B，1-1。5mg/kg/日，計(jì)劃療程為12周，如果患者不能耐受初始治療或治療無效，可該應(yīng)其他市售抗真菌藥。HerbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415.第三十五頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五安全性—關(guān)注點(diǎn)視覺障礙肝臟不良事件皮膚反應(yīng)第三十六頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五視覺障礙*尚不明確伏立康唑持續(xù)用藥超過28天后對(duì)視覺功能的影響。Dataonfile.PfizerInc.,NewYork,NY.伏立康唑說明書。在臨床試驗(yàn)中，約有30%的患者經(jīng)歷了視覺障礙：視力改變/增強(qiáng)、視力模糊色覺改變畏光視覺障礙可能與較高的血藥濃度和/或用藥劑量有關(guān)在健康志愿者研究中，視覺障礙多發(fā)生于用藥后(靜脈/口服)平均約30分鐘內(nèi)，且歷時(shí)約30分鐘(中位數(shù))*對(duì)視覺的影響通常輕微，由此導(dǎo)致患者的停藥率<1%第三十七頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五肝臟不良事件臨床試驗(yàn)中13.4%接受伏立康唑治療的患者發(fā)生了有明顯臨床意義的轉(zhuǎn)氨酶異?？赡芘c用藥劑量和/或血藥濃度較高有關(guān)大多數(shù)肝功能指標(biāo)異常者在用藥期間無需調(diào)整劑量、或在調(diào)整劑量后/停藥后可恢復(fù)正常僅有少數(shù)合并嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的患者在應(yīng)用伏立康唑期間發(fā)生了嚴(yán)重的肝臟反應(yīng)包括臨床性肝炎、膽汁郁積和暴發(fā)性肝功能衰竭(包括可致死的肝功能衰竭)常規(guī)監(jiān)測肝功能如果出現(xiàn)明顯的肝臟損害，應(yīng)考慮停藥Dataonfile.PfizerInc.,NewYork,NY.伏立康唑說明書。第三十八頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五皮膚反應(yīng)在臨床試驗(yàn)中，常見多數(shù)為輕、中度有報(bào)告可出現(xiàn)光敏反應(yīng)，尤其是在長期用藥過程中患者在使用伏立康唑期間應(yīng)避免日光照射

Dataonfile.PfizerInc.,NewYork,NY.伏立康唑說明書。第三十九頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五患者用藥信息應(yīng)建議患者：伏立康唑片應(yīng)至少在餐前或餐后1小時(shí)服用伏立康唑可引起視物模糊或令人不適的光敏反應(yīng)當(dāng)受到藥物影響時(shí)，應(yīng)避免駕駛或操作任何工具使用伏立康唑期間應(yīng)避免日光照射伏立康唑說明書。第四十頁