替格瑞洛片說明書

年4月19日替格瑞洛片說明書文檔僅供參考替格瑞洛片（倍林達）替格瑞洛片，適應癥為本品用于急性冠脈綜合征（不穩(wěn)定性心絞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者，包括接受藥物治療和經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）治療的患者，降低血栓性心血管事件的發(fā)生率。與氯吡格雷相比，本品能夠降低心血管死亡、心肌梗死或卒中復合終點的發(fā)生率，兩治療組之間的差異來源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面無差異。在ACS患者中，對本品與阿司匹林聯(lián)合用藥進行了研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿司匹林維持劑量大于100mg會降低替格瑞洛減少復合終點事件的臨床療效，因此，阿司匹林的維持劑量不能超過每日100mg。性狀本品為黃色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。適應癥本品用于急性冠脈綜合征（不穩(wěn)定性心絞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者，包括接受藥物治療和經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）治療的患者，降低血栓性心血管事件的發(fā)生率。與氯吡格雷相比，本品能夠降低心血管死亡、心肌梗死或卒中復合終點的發(fā)生率，兩治療組之間的差異來源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面無差異。

在ACS患者中，對本品與阿司匹林聯(lián)合用藥進行了研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿司匹林維持劑量大于100mg會降低替格瑞洛減少復合終點事件的臨床療效，因此，阿司匹林的維持劑量不能超過每日100mg。規(guī)格90mg.用法用量口服。本品可在飯前或飯后服用。

本品起始劑量為單次負荷量180mg（90mg×2片），此后每次1片（90mg），每日兩次。

除非有明確禁忌，本品應與阿司匹林聯(lián)合用藥。在服用首劑負荷阿司匹林后，阿司匹林的維持劑量為每日1次，每次75～100mg。

已經(jīng)接受過負荷劑量氯吡格雷的ACS患者，能夠開始使用替格瑞洛。

治療中應盡量避免漏服。如果患者漏服了一劑，應在預定的下次服藥時間服用一片90mg（患者的下一個劑量）。

本品的治療時間可長達12個月，除非有臨床指征需要中止本品治療（見【藥理毒理】）。超過12個月的用藥經(jīng)驗當前尚有限。

急性冠脈綜合征患者過早中止任何抗血小板藥物（包括本品）治療，可能會使基礎病引起的心血管死亡或心肌梗死的風險增加，因此，應避免過早中止治療。

特殊人群

兒童患者：

本品在18歲以下兒童中的安全性和有效性尚未確定。

老年患者：

無需調(diào)整劑量。

腎功能損害患者：

腎臟損害患者無需調(diào)整劑量（見【藥代動力學】）。尚無本品用于腎透析患者的相關(guān)信息。

肝功能損害患者：

輕度肝功能損害的患者無需調(diào)整劑量。尚未在中-重度肝損害患者對本品進行研究，因此，本品禁用于中-重度肝損害患者。不良反應在一項大規(guī)模3期研究（PLATO研究）中，對替格瑞洛在急性冠脈綜合征（不穩(wěn)定性心絞痛[UA]，非ST段抬高的心肌梗死[NSTEMI]和ST段抬高的心肌梗死[STEMI]）患者的安全性進行了評估，對接受替格瑞洛治療的患者（本品起始劑量為180mg，維持劑量為90mg每日2次）與接受氯吡格雷治療的患者（起始劑量為300～600mg，維持劑量為75mg每日1次）進行了比較，兩種治療均聯(lián)合使用阿司匹林（ASA）和其它標準療法。

在10000例患者中對替格瑞洛片的安全性進行了評價，其中包括治療期超過1年的3000多例患者。在替格瑞洛治療的患者中，最常報告的不良反應為呼吸困難、挫傷和鼻出血，這些事件的發(fā)生率高于氯吡格雷組患者。

不良事件總結(jié)列表

在替格瑞洛的臨床研究中出現(xiàn)以下不良反應（表1）。

不良反應按照發(fā)生頻率和系統(tǒng)器官分類。發(fā)生頻率分組按照以下方式定義：十分常見（≥1/10）、常見（≥1/100,[1/10）、偶見（≥1/1000,[1/100）、罕見（≥1/10,000,[1/1000），十分罕見（[1/10,000）,未知（無法從現(xiàn)有數(shù)據(jù)估計）。

表1.按發(fā)生頻率和系統(tǒng)器官分類(SOC)歸類的不良事件

表格中將多種相關(guān)的不良反應組合到一起，包括以下醫(yī)學術(shù)語：

a高尿酸血癥,血尿酸升高

b腦出血，顱內(nèi)出血,出血性卒中

c呼吸困難，勞力性呼吸困難,靜息時呼吸困難,夜間呼吸困難

d胃腸道出血、直腸出血、小腸出血、黑便、潛血

e胃腸潰瘍出血、胃潰瘍出血、十二指腸潰瘍出血、消化性潰瘍出血

f皮下血腫、皮膚出血、皮下出血、瘀點

g挫傷、血腫、瘀斑、挫傷增加傾向、創(chuàng)傷性血腫

h血尿、尿中帶血、尿道出血

i血管穿刺部位出血、血管穿刺部位血腫、注射部位出血、穿刺部位出血、導管部位出血

#PLATO研究中替格瑞洛組(n=9235)未報告關(guān)節(jié)積血ADR，發(fā)病頻率是按點估計的95%置信區(qū)間上限計算的(基于3/X，其中X代表總樣本量，如9235)。計算得該發(fā)病頻率為3/9235，這屬于‘罕見’類發(fā)病率。

對特定不良反應的說明

出血

在PLATO研究中使用了以下出血定義：

主要致命/危及生命的出血：致命性或顱內(nèi)出血、或伴有心包填塞的心包內(nèi)出血、或由于出血所導致的低血容量休克或嚴重低血壓需要升壓藥或手術(shù)、或臨床顯著或明顯出血導致的血紅蛋白下降（大于50g/L）、或因出血而輸血4個單位或以上（全血或濃集紅細胞[PRBC]）等。

其它主要出血：顯著的功能喪失（如眼內(nèi)出血伴永久性失明）、或臨床顯著或明顯出血有關(guān)的血紅蛋白下降（30～50g/L）、或因出血而輸血2～3個單位（全血或PRBC）等。

次要出血：需要醫(yī)學干預止血或治療出血（如需要到醫(yī)院進行填塞治療的鼻出血）。

輕微出血：其它所有無需干預或治療的出血事件（例如擦傷、牙齦出血、注射部位滲血等）。

另外，將PLATO中報告的出血事件與TIMI（心肌梗死溶栓）量表進行了一一對應，以便與其它相似研究進行比較。TIMI主要出血的定義是與血紅蛋白下降]5g/dL或顱內(nèi)出血有關(guān)的臨床顯著出血事件；TIMI次要事件的定義是與血紅蛋白下降3g/dL，但≤5g/dL有關(guān)的顯著出血事件。

在PLATO研究中出血事件的總體結(jié)果如圖1和表2所示。

圖1.至第一次出現(xiàn)PLATO定義的‘總體主要’出血事件時間的KaplanMeier評估

PLATO研究中出血率的總體結(jié)果如表2。

表2.各治療組出血率的Kaplan-Meier估計

替格瑞洛和氯吡格雷治療后PLATO主要致命/危及生命的出血、PLATO總體主要出血、TIMI主要出血或TIMI次要出血（表2）的發(fā)生率無差異。但替格瑞洛組PLATO主要+次要出血之和多于氯吡格雷組。PLATO研究中發(fā)生致命出血的患者很少：替格瑞洛組有20例(0.2%)，氯吡格雷組有23例(0.3%)。

年齡、性別、體重、種族、地理區(qū)域、伴隨狀況、合并用藥治療和病史（包括既往卒中或短暫性腦缺血發(fā)作）均不能預示總體或非操作性PLATO主要出血。因此，無特別的人群組處于這些亞類出血的風險中。

CABG相關(guān)出血：在PLATO研究中，1584例（隊列的12%）患者進行了冠狀動脈旁路移植（CABG）手術(shù)，其中有42%發(fā)生了PLATO主要致命/危及生命的出血，且在兩個治療組間無差異。每組中有6例患者發(fā)生了致命性CABG出血。非-CABG相關(guān)出血和非操作相關(guān)出血：替格瑞洛與氯吡格雷組的非-CABG相關(guān)的PLATO-定義的主要致命/危及生命的出血發(fā)生率無差異，但PLATO定義的總體主要出血、TIMI主要出血和TIMI主要+次要出血在替格瑞洛組更為常見。同樣，去掉所有的操作相關(guān)出血，替格瑞洛組發(fā)生的出血多于氯吡格雷組（表2）。替格瑞洛組由于非操作相關(guān)出血而導致停止治療的發(fā)生率（2.9%）高于氯吡格雷組（1.2%；p[0.001）。

顱內(nèi)出血：替格瑞洛組發(fā)生的顱內(nèi)非操作性出血的數(shù)量（26例患者發(fā)生27例次出血，0.3%）多于氯吡格雷組（n=14例次出血，0.2%），其中，替格瑞洛組的11例出血和氯吡格雷的1例出血是致命的。兩組的總體致命性出血無差異。

呼吸困難

應用替格瑞洛治療的患者中有呼吸困難（感覺呼吸急促）的報告。在PLATO研究中，替格瑞洛組和氯吡格雷組分別有13.8%和7.8%的患者報告了呼吸困難的不良反應（包括呼吸困難、靜息時呼吸困難、勞累性呼吸困難、陣發(fā)性夜間呼吸困難和夜間呼吸困難）。研究者認為替格瑞洛組2.2%的患者和氯吡格雷組0.6%的患者發(fā)生的呼吸困難與接受的治療有因果關(guān)系，其中少數(shù)為嚴重不良反應（替格瑞洛組0.14%，氯吡格雷組0.02%）。呼吸困難癥狀多為輕度至中度，多數(shù)在治療開始后早期單次發(fā)作。

與氯吡格雷相比，接受替格瑞洛治療的哮喘/COPD患者發(fā)生非嚴重呼吸困難（替格瑞洛組3.29%，氯吡格雷組0.53%）和嚴重呼吸困難（替格瑞洛組0.38%，氯吡格雷組0.00%）的風險加大。在絕對值方面，該組的風險高于總體PLATO人群的風險。

這些呼吸困難事件中約有30%在7天內(nèi)消除。PLATO中包括了基線即有充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺病或哮喘的患者，這些患者和老年患者中報告呼吸困難者更多。替格瑞洛組0.9%的患者因呼吸困難停用研究藥物，氯吡格雷組為0.1%。替格瑞洛組較高的呼吸困難發(fā)生率與新發(fā)或惡化的心肺疾病無關(guān)。替格瑞洛對肺功能檢查無影響。

實驗室檢查

肌酐水平升高：在PLATO研究中，替格瑞洛組、氯吡格雷組分別有25.5%、21.3%的患者血清肌酐濃度顯著增加]30%；分別有8.3%、6.7%的患者血清肌酐濃度顯著增加]50%。肌酐升高]50%的情況在]75歲的患者（替格瑞洛13.6%相比氯吡格雷8.8%）、基線時即有重度腎損傷（替格瑞洛17.8%相比氯吡格雷12.5%）和接受ARB合并用藥治療的患者（替格瑞洛11.2%相比氯吡格雷7.1%）中更為顯著。在這些亞組人群，兩組中導致停用研究藥物的腎相關(guān)嚴重不良事件和不良事件相似。替格瑞洛組報告的腎不良事件總數(shù)為4.9%，氯吡格雷組為3.8%，但研究者認為與治療有因果關(guān)系的事件發(fā)生比率兩組相似：替格瑞洛組有54(0.6%)，氯吡格雷組有43(0.5%)。

尿酸水平升高：在PLATO研究中，替格瑞洛組、氯吡格雷組分別有22%、13%患者的血清尿酸濃度升高超出正常上限，替格瑞洛組平均血清尿酸濃度約升高15%，氯吡格雷組約為7.5%，而在停止治療后，替格瑞洛組下降至約7%，而氯吡格雷組沒有下降。替格瑞洛組報告的高尿酸血癥不良事件的發(fā)生率為0.5%，氯吡格雷組為0.2%。在這些不良事件中，研究者認為替格瑞洛組有0.05%與治療有因果關(guān)系，氯吡格雷組為0.02%。替格瑞洛組報告的痛風性關(guān)節(jié)炎不良事件為0.2%，氯吡格雷組為0.1%，研究者評估認為這些不良事件均與治療無因果關(guān)系。

心動過緩：

臨床研究顯示，替格瑞洛可增加Holter檢出的緩慢性心律失常（包括室性間歇）。PLATO排除了心動過緩事件風險增加的患者（例如患有病態(tài)竇房結(jié)綜合征、2度或3度AV阻滯或心動過緩所致暈厥而無起搏器保護的患者）。在PLATO研究中，替格瑞洛治療的患者和氯吡格雷治療的患者中分別有1.7%、1.5%報告有暈厥、先兆暈厥和意識喪失。

PLATO研究的Holter亞組（約3000位患者）中，在急性期，替格瑞洛組出現(xiàn)室性間歇的患者（6.0%）多于氯吡格雷組（3.5%）；1個月后，替格瑞洛組室性間歇的發(fā)生率為2.2%，氯吡格雷組為1.6%。

男子乳腺發(fā)育：

PLATO研究顯示，替格瑞洛組男性患者有0.23%報告有男子乳腺發(fā)育，而氯吡格雷組為0.05%。

PLATO研究顯示，兩治療組間其它性激素相關(guān)不良反應（包括性器官惡性腫瘤）并無差異。

上市后經(jīng)驗：

在本品的上市后使用過程中出現(xiàn)了一些不良反應的報告。由于這些反應都是自發(fā)報告，來自樣本量不確定的人群，因此無法可靠估計這些不良反應的發(fā)生率。免疫系統(tǒng)疾病–過敏反應，包括血管性水腫。禁忌對替格瑞洛或本品任何輔料成分過敏者；

活動性病理性出血（如消化性潰瘍或顱內(nèi)出血）的患者；

有顱內(nèi)出血病史者；

中-重度肝臟損害患者；

因聯(lián)合用藥可導致替格瑞洛的暴露量大幅度增加，禁止替格瑞洛片與強效CYP3A4抑制劑（如：酮康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韋和阿扎那韋）聯(lián)合用藥。注意事項出血風險

在3期關(guān)鍵性試驗（PLATO【血小板抑制和患者結(jié)果】，18,624例患者）中，關(guān)鍵排除標準包括過去6個月內(nèi)發(fā)生出血風險增加、具有臨床意義的血小板減少或貧血、既往顱內(nèi)出血、胃腸道出血，或過去30天內(nèi)接受了大手術(shù)。在用替格瑞洛和阿司匹林聯(lián)合治療的急性冠脈綜合征患者中，非CABG主要出血的風險增加，需要臨床關(guān)注的出血（非致死或危及生命的“主要+次要PLATO出血”）亦更多見。因此，應衡量替格瑞洛用藥對患者帶來的已知出血風險增加與預防動脈粥樣硬化血栓事件獲益之間的平衡。如有臨床指證，以下患者應慎用替格瑞洛：

有出血傾向（例如近期創(chuàng)傷、近期手術(shù)、凝血功能障礙、活動性或近期胃腸道出血）的患者慎用本品。有活動性病理性出血的患者、有顱內(nèi)出血病史的患者、中-重度肝損害的患者禁用本品。

在服用替格瑞洛片后24小時內(nèi)聯(lián)合使用其它可能增加出血風險藥品（例如：用非甾體抗炎藥（NSAIDS）、口服抗凝血藥和/或纖溶劑）的患者，慎用本品。

當前尚無有關(guān)替格瑞洛對血小板成分輸血時止血作用的數(shù)據(jù)；循環(huán)中的替格瑞洛可能會抑制已輸注的血小板。由于合并使用替格瑞洛和去氨加壓素不會降低模板法出血時間，因此去氨加壓素可能對臨床出血事件沒有作用。

抗纖維蛋白溶解療法（氨基己酸或氨甲環(huán)酸）和/或重組因子Ⅶa可能會增強止血作用。在確定出血原因且控制出血后，可重新使用替格瑞洛片。

手術(shù)：

應告知每一位患者，在她們將要接受任何預定的手術(shù)之前和服用任何新藥之前，應告訴醫(yī)師和牙醫(yī)其正在使用替格瑞洛。

在PLATO研究中，對于進行冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）的患者，當在手術(shù)前一天停藥時，替格瑞洛引起的出血事件多于氯吡格雷，可是，在手術(shù)前2天或更多天停藥時，則兩組的主要出血事件發(fā)生率相當。對于實施擇期手術(shù)的患者，如果抗血小板藥物治療不是必須的，應在術(shù)前7天停止使用替格瑞洛。

處于心動過緩事件危險中的患者

由于在早期臨床研究中經(jīng)常觀察到無癥狀的室性間歇，因此在評估替格瑞洛的安全性和有效性的主要研究PLATO中，均排除了心動過緩事件風險很大的患者（例如患有病態(tài)竇房結(jié)綜合征、2度或3度房室傳導阻滯或心動過緩相關(guān)暈厥但未裝起搏器的患者）。由于在這些患者中的臨床經(jīng)驗有限，因此需要謹慎使用替格瑞洛。另外，在替格瑞洛與已知可引起心動過緩的藥物聯(lián)合用藥時也應該小心。但在PLATO試驗中，在與一種或多種已知可引起心動過緩的藥物（例如96%β-受體阻滯劑、33%鈣通道阻滯劑地爾硫卓和維拉帕米、以及4%地高辛）合用后，卻未觀察到具有臨床意義的不良事件發(fā)生。

PLATO的Holter亞組研究期間，在ACS急性期，替格瑞洛組發(fā)生室性間歇]3秒的患者多于氯吡格雷組。在ACS急性期內(nèi)，在替格瑞洛治療組中，Holter監(jiān)測發(fā)現(xiàn)慢性心力衰竭（CHF）患者室性間歇的增加高于總體研究人群，可是在用替格瑞洛治療1個月或與氯吡格雷相比卻未出現(xiàn)此類狀況。在此患者人群中，未出現(xiàn)與此不平衡情況（包括暈厥和起搏器植入術(shù)）相關(guān)的不良臨床結(jié)果。

呼吸困難：

替格瑞洛治療的患者中有13.8%報告有呼吸困難，氯吡格雷治療的患者中有7.8%。研究者認為有2.2%的患者發(fā)生的呼吸困難與替格瑞洛有因果關(guān)系。一般為輕、中度呼吸困難，無需停藥即可緩解。哮喘/COPD患者在替格瑞洛治療中發(fā)生呼吸困難的絕對風險可能加大，有哮喘和/或COPD病史的患者應慎用替格瑞洛。本品導致呼吸困難的機制當前仍不清楚。如果患者報告出現(xiàn)了新的、持續(xù)的或加重的呼吸困難，那么應該對其進行仔細研究，如果無法耐受，則應停止本品治療。在一項亞組研究中，對PLATO試驗中的199例患者（無論是否報告有呼吸困難）進行了肺功能檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩治療組之間的FEV1不存在顯著差異。對1個月或至少6個月的長期治療后測得的肺功能無不良影響。

停藥：

應避免中斷替格瑞洛片治療。如果必須暫時停用替格瑞洛（如治療出血或擇期外科手術(shù)），則應盡快重新開始給予治療。停用替格瑞洛將會增加心肌梗死、支架血栓和死亡的風險。

肌酐水平升高：

在替格瑞洛治療期間肌酐水平可能會升高，其發(fā)病機制當前仍不清楚。治療一個月后需對腎功進行檢查，以后則按照常規(guī)治療需要而進行腎功檢查，需要特別關(guān)注≥75歲的患者、中度/重度腎損害患者和接受ARB合并治療的患者。

血尿酸增加：

在PLATO研究中，替格瑞洛治療患者的高尿酸血癥發(fā)病風險高于氯吡格雷治療患者。對于有既往高尿酸血癥或痛風性關(guān)節(jié)炎的患者應慎用替格瑞洛。為謹慎起見，不建議尿酸性腎病患者使用替格瑞洛。

其它：

基于在PLATO試驗中觀察到的阿司匹林維持劑量對于替格瑞洛相較于氯吡格雷療效的關(guān)系，不推薦替格瑞洛與維持劑量]100mg的阿司匹林聯(lián)合用藥（見【臨床試驗】）。

應避免替格瑞洛與CYP3A4強抑制劑合并使用（如酮康唑、克拉霉素、萘法唑酮、利托那韋和阿扎那韋），因為合并用藥可能會使替格瑞洛的暴露顯著增加（見【藥物相互作用】）。

不建議替格瑞洛與CYP3A4強誘導劑（如利福平、地塞米松、苯妥英、卡馬西平和苯巴比妥）聯(lián)合用藥，因為合并用藥可能會導致替格瑞洛的暴露量和有效性下降。

不建議替格瑞洛與治療指數(shù)窄的CYP3A4底物（即西沙必利和麥角生物堿類）聯(lián)合用藥，因為替格瑞洛可能會使這些藥物的暴露量增加。

不建議替格瑞洛與大于40mg的辛伐她汀或洛伐她汀聯(lián)合用藥。

在地高辛與替格瑞洛合并用藥時，建議進行密切的臨床和實驗室監(jiān)測。尚無替格瑞洛與強效P-糖蛋白(P-gp)抑制劑（如維拉帕米、奎尼丁、環(huán)孢素）聯(lián)合用藥可能會增加替格瑞洛暴露的數(shù)據(jù)。如果無法避免聯(lián)合用藥，則用藥時應謹慎。

對駕駛和操作機器能力的影響：

當前還無替格瑞洛對駕駛和機械操作能力影響的研究。替格瑞洛對駕駛和機械操作能力無影響或只具有微小的影響。

據(jù)報道在急性冠脈綜合征治療期間會出現(xiàn)頭暈和意識模糊癥狀，因此，出現(xiàn)這些癥狀的患者在駕駛或操作機械時應格外小心。孕婦及哺乳期婦女用藥妊娠

尚無有關(guān)懷孕婦女使用替格瑞洛治療的對照研究。動物研究顯示，母體接受約5～7倍人體最大推薦用藥劑量（MRHD，根據(jù)體表面積）時，替格瑞洛會引發(fā)胎兒畸形。只有潛在獲益大于對胎兒的風險時，才能在懷孕期間使用替格瑞洛。

哺乳

替格瑞洛或其活性代謝產(chǎn)物是否會分泌到人乳中仍是未知。替格瑞洛可經(jīng)過大鼠乳汁分泌。由于許多藥物可分泌至人乳中，且替格瑞洛對哺乳嬰兒有潛在嚴重不良反應可能，因此，應在考慮替格瑞洛對母親的重要性后，在決定是停止哺乳還是中止藥物。兒童用藥本品對18歲以下兒童的安全性和有效性尚未確立。老年用藥老年患者無需調(diào)整劑量。見【用法用量】。

在PLATO研究中，43%的患者≥65歲，15%的患者≥75歲。各治療組和年齡組的相對出血風險是相似的。

老年患者與年輕患者的安全性或有效性總體無差異。然而，根據(jù)臨床經(jīng)驗并不能確定老年與年輕患者之間的藥效差異是一致的，某些老年患者對藥物更為敏感的情況不能排除。藥物相互作用替格瑞洛主要經(jīng)CYP3A4代謝，少部分由CYP3A5代謝。

其它藥物對替格瑞洛的影響：

CYP3A抑制劑：

合并使用酮康唑可使替格瑞洛的Cmax和AUC分別增加2.4倍和7.3倍，活性代謝產(chǎn)物的Cmax和AUC分別下降89%和56%；其它CYP3A4的強抑制劑也會有相似的影響。應避免本品與CYP3A強效抑制劑（酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韋、沙奎那韋、奈非那韋、茚地那韋、阿扎那韋和泰利霉素等）聯(lián)合使用（見【禁忌】和【藥代動力學】）。

CYP3A誘導劑：

合并使用利福平可使替格瑞洛的Cmax和AUC分別降低73%和86%，活性代謝產(chǎn)物的Cmax未發(fā)生改變，AUC降低46%。預期其它CYP3A4誘導劑（如地塞米松、苯妥英、卡馬西平和苯巴比妥）也會降低替格瑞洛的暴露。本品應避免與CYP3A強效誘導劑聯(lián)合使用。

阿司匹林：與大于100mg維持劑量阿司匹林合用時，會降低替格瑞洛減少復合終點事件的臨床療效。其它：臨床藥理學相互作用研究顯示，替格瑞洛與肝素、依諾肝素和阿司匹林或去氨加壓素合用時，與替格瑞洛單獨用藥相比，對替格瑞洛或其活性代謝產(chǎn)物的PK、ADP誘導的血小板聚集沒有任何影響。

替格瑞洛對其它藥物的影響：

替格瑞洛是CYP3A4/5和P-糖蛋白轉(zhuǎn)運體的抑制劑。

辛伐她汀、洛伐她汀：因為經(jīng)過CYP3A4代謝，替格瑞洛可使其血清濃度升高。替格瑞洛使辛伐她汀的Cmax增加81%、AUC增加56%，辛伐她汀酸的Cmax增加64%、AUC增加52%，有些患者會增加至2～3倍。辛伐她汀對替格瑞洛的血漿濃度無影響。替格瑞洛可能對洛伐她汀有相似的影響。在與替格瑞洛合用時，辛伐她汀、洛伐她汀的給藥劑量不得大于40mg。

阿托伐她汀：阿托伐她汀和替格瑞洛聯(lián)合用藥，可使阿托伐她汀酸的Cmax增加23%、AUC增加36%。所有阿托伐她汀酸代謝產(chǎn)物的AUC和Cmax也會出現(xiàn)類似增加?？紤]這些增加沒有臨床顯著意義。

經(jīng)過CYP2C9代謝的藥物：

替格瑞洛和甲苯磺丁脲聯(lián)合用藥，兩種藥物的血漿濃度均無改變，提示替格瑞洛不是CYP2C9的抑制劑，不太可能改變CYP2C9介導的藥物（如華法林和甲苯磺丁脲）的代謝。

口服避孕藥

替格瑞洛與左炔諾孕酮和炔雌醇合用時會使炔雌醇的暴露增加約20%，但不會改變左炔諾孕酮的PK。當替格瑞洛與左炔諾孕酮和炔雌醇合并使用時，預期不會對口服避孕藥的有效性產(chǎn)生具有臨床意義的影響。

地高辛（P-gp底物）

替格瑞洛和地高辛聯(lián)合用藥可使后者的Cmax增加75%和AUC增加28%。因此建議替格瑞洛與治療指數(shù)較窄的P-gp依賴性藥物（如地高辛、環(huán)孢霉素）聯(lián)合使用時，應進行適當?shù)呐R床和/或?qū)嶒炇冶O(jiān)測。

與其它藥物聯(lián)合治療：

已知可誘導心動過緩的藥物：

由于觀察到無癥狀的室性間歇和心動過緩，因此在替格瑞洛與已知可誘導心動過緩的藥物聯(lián)合用藥時，應謹慎用藥。

在PLATO研究中，常常將替格瑞洛與阿司匹林、質(zhì)子泵抑制劑、她汀類藥物、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑聯(lián)合用藥用于伴隨疾病的長期治療，與肝素、低分子肝素和靜脈GpIIb/IIIa抑制劑聯(lián)合用藥用于伴隨疾病的短期治療。未觀察到與這些藥物有關(guān)的有臨床意義的不良作用出現(xiàn)。替格瑞洛與肝素、依諾肝素或去氨加壓素聯(lián)合用藥對活化部分凝血酶時間(aPTT)、活化凝血時間(ACT)或Xa因子含量測定無影響。可是由于潛在的藥效學相互作用，當替格瑞洛與已知可改變止血的藥物合用時應謹慎。

由于SSRI治療中報告有出血異常（如帕羅西汀、舍曲林和西酞普蘭），因此建議SSRI應慎與替格瑞洛合用，合用可能會增加出血風險。藥物過量當前還沒有逆轉(zhuǎn)替格瑞洛作用的解毒藥，預計替格瑞洛不可經(jīng)過透析清除（見【注意事項】）。應根據(jù)當?shù)貥藴梳t(yī)療實踐處理用藥過量。出血為能夠預期的藥物過量藥理效應，如發(fā)生出血，應采取適當?shù)闹С中灾委煷胧?/p>

替格瑞洛片單劑量給藥高達900mg可很好耐受。單劑量遞增研究結(jié)果顯示，本品的劑量限制反應為胃腸道毒性，包括惡心、嘔吐、腹瀉等。藥物過量可能引起的具有臨床意義的其它不良反應包括呼吸困難和室性停搏，應進行心電圖監(jiān)測。藥理毒理藥理作用：

替格瑞洛是一種環(huán)戊三唑嘧啶(CPTP)類化合物。替格瑞洛及其主要代謝產(chǎn)物能可逆性地與血小板P2Y12ADP受體相互作用，阻斷信號傳導和血小板活化。替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物的活性相當。

在一項6周研究中，比較替格瑞洛和氯吡格雷抑制血小板聚集(IPA)的作用，對以20μMADP作為血小板聚集激動劑的急性和慢性血小板抑制效應進行了研究。負荷劑量替格瑞洛180mg或氯吡格雷600mg給藥后，在研究第1天對IPA起始作用進行了評價。如圖4所示，替格瑞洛所有時間點的IPA均較高。約在2小時時，達到了替格瑞洛最大IPA作用，并持續(xù)了至少8小時。

圖4.單次口服安慰劑、180mg替格瑞洛或氯吡格雷600mg后的平均血小板聚集抑制(±SE)

用藥6周后，評價替格瑞洛每次90mg每日2次或氯吡格雷每次75mg每日一次給藥后，IPA消退情況，同樣是對20μMADP的反應。

如圖5所示，替格瑞洛末次給藥后的平均最大IPA為88%，氯吡格雷的為62%。圖5中的插圖顯示，24小時后，替格瑞洛組的IPA(58%)與氯吡格雷組IPA(52%)相似，這表明漏服替格瑞洛患者的IPA可保持與氯吡格雷治療患者的IPA谷值相似。5天后，替格瑞洛組的IPA與安慰劑組的IPA相似。對于替格瑞洛或氯吡格雷，均不了解出血風險或血栓形成風險是否與IPA有關(guān)。

圖5.接受安慰劑、替格瑞洛90mgbid或氯吡格雷75mgqd6周后的平均血小板聚集抑制(IPA)

由氯吡格雷換成替格瑞洛，會使IPA絕對增加26.4%，而由替格瑞洛換成氯吡格雷時，會使IPA絕對下降24.5%?；颊呖蓮穆冗粮窭讚Q成替格瑞洛，抗血小板作用不會中斷（見【用法用量】）。

毒理研究：

遺傳毒性：替格瑞洛Ames試驗、小鼠淋巴瘤試驗、大鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。替格瑞洛活性O-脫甲基代謝產(chǎn)物Ames試驗與小鼠淋巴瘤試驗結(jié)果均為陰性。生殖毒性：雄性大鼠和雌性大鼠經(jīng)口給予替格瑞洛劑量分別達180與200mg/kg/天（按AUC計算，相當于60kg人最大推薦人用劑量90mg，每日2次（MRHD）時暴露量的]15倍），未見對生育力的明顯影響。雌性大鼠在劑量為≥10mg/kg/天（按AUC計算，相當于MRHD時暴露量的1.5倍）時可見動情周期異常發(fā)生率增加。妊娠大鼠胚胎胎仔發(fā)育毒性試驗中，經(jīng)口給予替格瑞洛20～300mg/kg/天（按mg/m2計算，20mg/kg/天相當于MRHD）。300mg/kg/天（按mg/m2計算，相當于MRHD的16.5倍）劑量組可見子代異常，包括肝葉與肋骨增多、胸骨骨化不完全、盆骨關(guān)節(jié)錯位以及胸骨畸形。妊娠家兔給予替格瑞洛21～63mg/kg/天，高劑量（按mg/m2計算，相當于MRHD的6.8倍）下可見膽囊發(fā)育延遲以及舌骨、恥骨與胸骨骨化不完全。

圍產(chǎn)期毒性試驗中，妊娠大鼠給予替格瑞洛10～180mg/kg/天，高劑量（按mg/m2計算，相當于MRHD的10倍）下可見幼仔死亡和對幼仔生長的影響。10與60mg/kg/天（按mg/m2計算，相當于MRHD的1.5和3.2倍）可見相對輕微的影響，包括耳廓張開、眼睜開時間延遲。

致癌性：小鼠與雄性大鼠經(jīng)口給予替格瑞洛劑量分別達250mg/kg/天和120mg/kg/天（按AUC計算，分別相當于MRHD時暴露量的19倍和15倍），未見給藥相關(guān)的腫瘤發(fā)生率增加。雌性大鼠在劑量為180mg/kg/天（按AUC計算，相當于MRHD時暴露量的29倍）時可見子宮癌、子宮腺癌和肝細胞腺瘤發(fā)生率增加，劑量為60mg/kg/天（MRHD時AUC的8倍）時未見腫瘤發(fā)生率增加。藥代動