《EASL乙肝診治指南》整理

個人資料整理 僅限學(xué)習(xí)使用《2009EASL 乙肝診治指南》<一）1/20個人資料整理 僅限學(xué)習(xí)使用為什么出現(xiàn)58 周這個時間點,而不是48周?2/20個人資料整理 僅限學(xué)習(xí)使用歐洲肝臟研究學(xué)會<EASL）于今年2月推出新版乙肝防治指南,《指南》刊登于其官方雜志《肝臟病學(xué)雜志》<JHepatol）2009年第2期,新版指南在乙肝治療終點、治療選擇以及療效預(yù)測等方面均有所更新,我們特別邀請吉林大學(xué)第一醫(yī)院金清龍教授摘譯《指南》中地重要內(nèi)容,吉林大學(xué)第一醫(yī)院?？∑娼淌谶M行審校,并請兩位教授對《指南》內(nèi)容進行簡要點評,我們將分期摘登《指南》主要內(nèi)容,敬請關(guān)注,慢性乙肝地發(fā)病率和死亡率與病毒持續(xù)復(fù)制和疾病進展為肝硬化或肝癌密切相關(guān),對慢性乙肝患者地縱向研究表明,患者被確診后,肝硬化累積5年發(fā)生率為8%～20%,肝臟失代償5年累積發(fā)生率約為20%,代償性肝硬化患者5年生存率約為80％～86%,失代償性肝硬化患者預(yù)后不好,5年生存率為14％～35%,在慢性乙肝患者中,每年HBV相關(guān)肝細胞癌地發(fā)生率較高,在已經(jīng)確定地肝硬化患者中其發(fā)生率為2%～5%,不過,HBV相關(guān)肝細胞癌地發(fā)生率與地域以及肝病分期均相關(guān),新版指南闡述了慢性乙肝診治中地10個重要問題：1.治療前如何對肝病進行評價？2.治療目標和治療終點是什么？3.如何定義治療應(yīng)答？3/20個人資料整理 僅限學(xué)習(xí)使用4.一線治療地最理想選擇是什么？5.療效地預(yù)測因素是什么？6.耐藥相關(guān)地定義是什么,如何處理耐藥？7.如何進行治療監(jiān)測？8.何時停藥？9.特殊人群如何治療？10.目前尚未解決地問題是什么？一肝臟疾病治療前評估首要一步,應(yīng)確定肝病與HBV感染地地因果關(guān)系并評價肝病地嚴重性,并非所有地慢性乙型肝炎患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶<ALT）都持續(xù)增高,免疫耐受期患者ALT可持續(xù)正常,一部分HBeAg陰性地慢性乙肝患者ALT可間斷正常,因此,適當?shù)?、縱向長期隨訪是重要地,<1）對肝病嚴重性進行評估地生化指標包括：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶<AST）和ALT、γ谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶<GGT）、堿性磷酸酶<ALP）、凝血酶原時間<PT）、血清白蛋白、血細胞計數(shù),通常,ALT高于AST,然而,當疾病進展為肝硬化時,AST/ALT比值逆轉(zhuǎn),此外,還可觀察到血清白蛋白降低、PT延長以及血小板計數(shù)降低,還可采用肝臟超聲進行評估,<2）檢測HBVDNA水平對于疾病地診斷、治療地決定和后期監(jiān)測是必要地<A1）,強力推薦采用實時定量聚合酶鏈式反應(yīng)<PCR）法進行隨訪,主要因為其較高地敏感性、特異性、精確性以及其較寬地動態(tài)范圍(A1>,世界衛(wèi)生組織確定了一個表達HBVDNA水平地國際正常標準,應(yīng)用IU/ml表示血清HBVDNA水平,以確保所測數(shù)值具有可比性,對同一例患者應(yīng)采用一種測量方法,以便評估抗病毒效果(A1>,<3）應(yīng)全面檢查是否存在引起慢性肝病地其他原因包括HDV、HCV或HIV混合感染,是否并存酒精性、自身免疫性、代謝性、脂肪性肝病(A1>,<4）肝臟地形態(tài)學(xué)檢測結(jié)果有助于決定是否開始治療,因此對于ALT升高或者HBVDNA大于2000IU/ml<或者兩者兼有）地患者,推薦其接受肝組織活檢以確定炎癥反應(yīng)和纖維化程度,因為肝臟形態(tài)學(xué)檢查有助于決定治療時機(A1>,肝組織活檢也常應(yīng)用于評估其他可能原因地肝病如脂肪變或脂肪肝,盡管肝穿是一項侵襲性操作,但嚴重并發(fā)癥地發(fā)生危險很小<1/4000-10000）,肝穿針地大小應(yīng)當能夠達到精確分析肝臟地損傷和纖維化程度地目地,穿刺活檢地樣本應(yīng)該足夠大,以精確分析肝臟損傷和纖維化地程度(A1>.對于具有肝硬化臨床證據(jù)地患者,或具有治療指征無須考慮炎癥活動度或纖維化分期地患者,通常不需要進行肝穿(A1>,應(yīng)用無創(chuàng)方法包括血清學(xué)指標、瞬時彈性成像法,評估肝纖維化越來越受到關(guān)注,這些方法是對肝活檢地補充或替代,可以避免肝活檢,二治療目地治療乙肝地目地是,阻止疾病向肝硬化、失代償性肝硬化、終末期肝病、肝癌、死亡地進展,提高患者生活質(zhì)量,延長生存期,如果乙肝病毒復(fù)制能夠被持久抑制,則慢性肝炎組織學(xué)活動性、肝硬化發(fā)生危險、肝癌發(fā)生危險均降低,治療乙肝地目地就達到了<B1）,然而,由于共價閉合環(huán)狀DNA<cccDNA）存在于受感染地肝細胞核中,HBV感染不能完全被清除,三治療終點通過治療必須將HBVDNA降至盡可能低地水平,理想地是低于PCR檢測下限<10～15IU/ml）,病毒被抑制地程度應(yīng)確保能使生化指標復(fù)常、組織學(xué)改善和并發(fā)癥得以預(yù)防,干擾素和核苷類似物治療使HBVDNA降至低水平與疾病緩解有關(guān),持續(xù)保持HBVDNA低至檢測不到水平,是降低病毒對核苷類似物發(fā)生耐藥危險地關(guān)鍵,持續(xù)保持HBVDNA低至檢測不到水平也增加了HBeAg陽性患者發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換、HBeAg陽性和HBeAg陰性患者中長期HBsAg轉(zhuǎn)陰地可能性,如果無法采用實時PCR法,應(yīng)盡可能應(yīng)用敏感地方法檢測HBVDNA,<1）對于HBeAg陽性和HBeAg陰性患者,最理想地治療終點是持續(xù)地HBsAg消失,伴或不伴抗4/20個人資料整理 僅限學(xué)習(xí)使用HBs 抗體出現(xiàn),這關(guān)系到慢性肝炎活動性完全并明確地緩解和長期轉(zhuǎn)歸地改善(A1>,<2 ）在HBeAg 陽性患者中,持久地HBeAg 血清轉(zhuǎn)換是滿意地終點,因為已經(jīng)證實其與預(yù)后改善相關(guān)(A1>, b5E2RGbCAP<3）未達到 HBeAg 血清轉(zhuǎn)換地 HBeAg 陽性患者以及 HBeAg 陰性患者,經(jīng)核苷類似物治療后 ,維持HBV DNA 在檢測不到水平或經(jīng)干擾素治療后 ,HBV DNA 持續(xù)檢測不到 ,是其次滿意地 治療終點(A1>, 四 應(yīng) 答 地 定 義兩類藥物可用于慢性肝炎地治療：干擾素 α和核苷/核苷酸類似物<本指南中統(tǒng)稱為 NUC）,對抗病毒治 療 產(chǎn) 生 應(yīng) 答 地 定 義 , 依 據(jù) 治 療 方 法 地 不 同 而 不 同 ,<1 ）干擾素治療 p1EanqFDPw●原發(fā)性無應(yīng)答是指治療3個月后,HBVDNA較基線降低不到1log10IU/ml,●病毒學(xué)應(yīng)答是指治療24周時,HBVDNA水平小于2000IU/ml,●血清學(xué)應(yīng)答是指 HBeAg 陽性地慢性乙肝患者發(fā)生 HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換,<2 ）核苷類似物治療 DXDiTa9E3d●原發(fā)性無應(yīng)答是指治療 3個月后,HBVDNA 較基線降低不到 1log10IU/ml,●病毒學(xué)應(yīng)答是指治療 48周時實時PCR法檢測不到 HBVDNA,< 和以往地概念有所區(qū)別 ）●部分病毒學(xué)應(yīng)答是指 HBV DNA 降低超過 1log10IU/ml 但通過實時 PCR檢測仍可檢測到 HBVDNA,采用中等強度藥物或耐藥基因屏障低地藥物 <拉M夫定或替比夫定）治療時 ,應(yīng)在24 周時評估是否存在部分病毒學(xué)應(yīng)答 ,以便調(diào)整治療方案 ,采用強效抗病毒藥物或耐藥基因屏障高或耐藥出現(xiàn)較晚地藥物 <恩替卡韋、阿德福韋和替諾福韋）治療時 ,應(yīng)在48 周時評估是否存在部分病毒學(xué)應(yīng)答 ,以便調(diào)整治療方案 ,●病毒學(xué)突破是指在治療過程中 HBV DNA 水平比最低值升高超過 1log10IU/ml,病毒學(xué)突破常常發(fā)生于生化學(xué)突破 <ALT 水平升高）之前 ,核苷類藥物治療過程中發(fā)生病毒學(xué)突破地主要 原 因 是 , 治 療 地 依 從 性 差 和 出 現(xiàn) HBV 耐 藥 病 毒 株 <A1 ） ,對 話 專 家 < 金 清 龍 牛 俊 奇 ）問 ： 《 指 南 》 中 提 到 地 三 個 治 療 終 點 是 層 層 遞 進 關(guān) 系 嗎 ？答：在該指南中提到地三個治療終點 ,闡述地是三種不同情況下地治療終點 ,并非循序遞進地關(guān)系 ,對于不同地患者,治療終點不同,應(yīng)個體化判斷,指南明確了什么樣地患者何時可以停藥,問：《指南》中對于應(yīng)答地定義 ,跟我國和美國指南不一樣 ,其中對病毒學(xué)應(yīng)答還有時間要求 ,而且將干擾 素 和 核 苷 類 似 物 地 治 療 應(yīng) 答 分 開 定 義 , 如 何 看 待 這 種 定 義 ？答：與我國和美國指南相比 ,歐洲指南對于應(yīng)答地定義分類清晰 ,更加明確,在臨床工作中,醫(yī)生往往比較迷茫,不知何時停止治療,該指南對時間上地要求更加明晰,有助于臨床醫(yī)生加以借鑒,五 最新治療結(jié)果RTCrpUDGiT目前有 7種藥物可用于慢性乙肝地治療：包括普通干擾素、聚乙二醇干擾素和核苷類似物 ,治療HBV感染地核苷類似物有三類： L-核苷類<拉M 夫定、替比夫定和恩曲他濱） ,脫氧鳥苷類似物 <恩替卡韋）和開環(huán)磷酸核苷類似物 <阿德福韋和替諾福韋） ,拉M夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋已被歐盟批準用于治療乙型肝炎,替諾福韋和恩曲他濱混合片劑已被批準治療 HIV 感染,以上藥物地療效已被 1年期<替比夫定為兩年）地隨機對照實驗所評價 ,在某些亞組患者中 ,已得到拉M夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋地長期治療結(jié)果 <接近5年）,圖1和圖2為在不同實驗中上述藥物地應(yīng)答率 ,這些實驗采用不同地 HBV DNA 測定方法,所有地藥物也并非頭對頭比較 ,<1 ）對于HBeAg 陽性患者,聚乙二醇干擾素 α-2a/2b 、拉M夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定5/20個人資料整理 僅限學(xué)習(xí)使用和替諾福韋治療 1年時病毒學(xué)應(yīng)答率 <不同實驗和現(xiàn)有不同指南對病毒學(xué)應(yīng)答地定義也不同 ,主要是對HBVDNA檢測不到地定義不同）分別為24％、36％～39％、21％、67％、60％和74％<圖1）,普通干擾素和聚乙二醇干擾素地HBeAg血清轉(zhuǎn)換率為30％,核苷類似物約為20％,隨著核苷類似物治療時間地延長,HBeAg血清轉(zhuǎn)換率可以增高,但如果發(fā)生耐藥則會受影響<B1）,應(yīng)用聚乙二醇干擾素1年時HBsAg消失率為3％～4％,拉M夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定均為0,替諾福韋為3％,<2）對于HBeAg陰性患者,聚乙二醇干擾素α-2a、拉M夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋治療1年時病毒學(xué)應(yīng)答率<不同實驗和現(xiàn)有不同指南對病毒學(xué)應(yīng)答地定義也不同）分別為63％、72％、51％、90％、88％和91％,1年時聚乙二醇干擾素地HBsAg消失率為3％,拉M夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋均為0,圖1采用聚乙二醇干擾素 α-2a<PEG-IFN ）、拉 M夫定<LAM）、阿德福韋 <ADV）、恩替卡韋<ETV）、替比夫定 <LDT）和替諾福韋<TDF）治療 HBeAg 陽性慢性乙肝患者 ,1 年時HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、HBV DNA檢測不到率和 ALT復(fù)常率比較,這些研究采用不同地 HBV DNA檢測方法,所有藥物并 非 頭 對 頭 比較,圖2采用PEG-IFN、LAM、ADV、ETV、LDT和TDF治療HBeAg陰性慢性乙肝患者,1年時HBVDNA檢測不到率和 ALT復(fù)常率比較,這些研究采用不同地 HBVDNA 檢測方法,所有藥物并非頭對頭比較 ,六治療適應(yīng)證治療適應(yīng)證對于HBeAg陽性和HBeAg陰性慢性乙肝患者大致相同,主要基于三個標準綜合考慮：血清HBVDNA水平、血清ALT水平和組織學(xué)分級和分期,當患者HBVDNA水平高于2000IU/ml<大約10000copies/ml）和<或）血清ALT水平超過1倍正常值上限<ULN）,且<成軍版翻譯時加上）肝活檢采用標準評分系統(tǒng)<或已在HBV感染患者中經(jīng)過證實地?zé)o創(chuàng)標志物）顯示中度至重度活動性壞死炎癥和<或）纖維化<例如METAVIR評分至少A2級或6/20個人資料整理 僅限學(xué)習(xí)使用F2期）時,應(yīng)考慮治療<A1）,治療地適應(yīng)證也必須考慮到患者年齡、健康狀況和各國抗病毒藥物地應(yīng)用狀況,5PCzVD7HxA肝活檢評分系統(tǒng)簡介肝活檢時,醫(yī)師取出非常小地一塊肝組織 ,在顯微鏡下檢查,通過組織地異常表現(xiàn)確定肝損傷地程度 ,活組織檢查可提供與 CHB患者肝內(nèi)纖維化和可能地肝硬化整體程度相關(guān)地全部信息 ,jLBHrnAILg目前常用地肝纖維化和炎癥壞死評分系統(tǒng)有：Knodell組織學(xué)活動指數(shù)<HAI）Ishak系統(tǒng)Metavir系統(tǒng)Knodell組織學(xué)活動指數(shù)<HAI）是最早發(fā)展地評分系統(tǒng) ,該系統(tǒng)采用了 4個與壞死<細胞/組織死亡）和炎癥壞死地部位及程度相關(guān)地獨立標準進行評分 ,四個指標各自地得分之和為總得分 ,范圍從0-22,xHAQX74J0XHAI評分系統(tǒng)目前雖仍在使用 ,但在大部分情況下已被后來出現(xiàn)地 Ishak和Metavir系統(tǒng)取代,這兩個系統(tǒng)對分級和分期進行了區(qū)別 ,分級評價地是炎癥壞死活動地程度——衡量進展性疾病,根據(jù)疾病地嚴重程度和治療而變化 ,分期則是指纖維化程度和肝臟細胞結(jié)構(gòu)、血管結(jié)構(gòu)地改變程度 ,分期也可說明疾病地進展 ,且與分級相比,更加穩(wěn)定,LDAYtRyKfEIshak系統(tǒng)是HAI地改良版本,該系統(tǒng)炎癥壞死地分級評分范圍為 0-18,另外還對纖維化程度進行了 7個分期,因而和HAI相比,Ishak系統(tǒng)能對纖維化改變做出更為細致和準確地評估 <見表1）,Zzz6ZB2LtkMetavir系統(tǒng)是由一個法國地研究小組為研究慢性丙型肝炎地組織學(xué)分級而開發(fā)地 ,該系統(tǒng)包括四級組織學(xué)活性評分 <A0,無；A1,輕度；A2,中度；A3,重度）和五期纖維化評分<見表1和圖1）,dvzfvkwMI1表1改良HAI地Ishak評分系統(tǒng)和Metavir評分系統(tǒng)改良HAI地Ishak系統(tǒng)Metavir系統(tǒng)得分說明得分說明F0無纖維化F0無纖維化F1纖維化擴展到部分門管區(qū),有或F1肝門束擴大,但未形成間隔沒有短地纖維間隔(dividingwalls>F2纖維化擴展到絕大部分門管區(qū)<F2肝門束擴大,有小地間隔形成圍繞肝小葉中門靜脈分支開口地區(qū)域）,有或沒有短地纖維間隔F3纖維化擴展到一些門管區(qū),偶見F3間隔很多,無肝硬化門-門<P-P）橋接*7/20個人資料整理 僅限學(xué)習(xí)使用F4纖維化擴展到一些門管區(qū),有明F4肝硬化顯地P-P橋接和門靜脈-中心靜脈<P-C）橋接F5顯著地橋接<P-P和/或P-C）,偶–見結(jié)節(jié)形成<不完全肝硬化）F6肝硬化,可能地或確診地–橋接是指一個區(qū)域<例如門管區(qū)）地纖維化范圍延伸,和另一個區(qū)域<如另一個門管區(qū)或中心靜脈）地纖維化相連rqyn14ZNXI表2對HAI、Ishak和Metavir評分系統(tǒng)進行了比較,表2肝活檢評分系統(tǒng)評分系統(tǒng)炎癥壞死纖維化總分HAI0~180~40~22Ishak改良地0~180~60~24HAIMetavir0~30~40~7肝活檢在診斷和監(jiān)測治療應(yīng)答中地作用肝活檢被認為是確定纖維化程度地金標準 ,而且對肝損傷地預(yù)測作用比 ALT水平更為靈敏和準確,因而肝活檢可用于 CHB地確診,在開始CHB治療前行肝活檢不僅有助于確定肝損傷地程度 ,而且有助于排除引起肝臟疾病地其他可能原因 ,EmxvxOtOco由于肝活檢提供了有關(guān)肝臟病變地活動程度和纖維化地準確評估 ,因而在評價CHB患者對抗病毒治療地應(yīng)答時 ,它也被作為一種理想地方法加以應(yīng)用 ,肝活檢已經(jīng)在治療乙型肝炎地臨床實驗中廣泛用于評價治療結(jié)果 ,然而,肝活檢是侵入性地,有產(chǎn)生并發(fā)癥地風(fēng)險,還可伴隨顯著地疼痛和不適感 ,更嚴重地并發(fā)癥包括出血、膽漏和敗血癥休克 ——一種可能致命地血液并發(fā)癥 ,肝活檢禁用于失代償性肝硬化 ,在代償性肝硬化中通常也盡量避免 ,因而臨床中肝活檢不作為一個常規(guī)地檢查手段,應(yīng)考慮到下列特殊患者群 ,(1> 免疫耐受患者 對于大多數(shù) 30歲以下ALT持續(xù)正常、HBVDNA 水平較高<通常超過107IU/ml）、沒有肝臟疾病地任何疑點,也沒有肝癌或肝硬化家族史地患者,不要求即刻行肝活檢或治療,但必須進行隨訪<B1）,(2>輕度慢性肝炎患者對于ALT輕度升高<小于2×ULN）、組織學(xué)檢查示輕度病變<METAVIR評分低于A2F2）地患者,可以不治療,但必須隨訪(B1>,(3> 代償性肝硬化患者 如果可檢測到 HBVDNA, 即使ALT 水平正常和<或）HBVDNA 水平低于2000IU/ml< 約10000copies/ml ）,也應(yīng)考慮治療 <B1）,(4> 失代償肝硬化患者 迫切需要抗病毒治療 ,對此類患者尤其應(yīng)迅速而強效地抑制病毒 ,并應(yīng)有效預(yù)防耐藥地發(fā)生,臨床癥狀地顯著改善與病毒復(fù)制得到控制密切相關(guān) ,但極晚期肝病患者可能不會從治療中受益 ,應(yīng)考慮進行肝臟移植 ,成軍版：但進展到晚期肝病患者 ,如果從晚期開始治療 ,并非總能從中獲益 ,應(yīng)考慮進行肝移植<A1）, 七預(yù)測應(yīng)答 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些基線特征和治療中指標 ,是治療后應(yīng)答地預(yù)測因素,抗病毒治療在不同時間點應(yīng)答地預(yù)測因素 ,因抗病毒藥物地不同而不同 ,<1 ）以干擾素 α為基礎(chǔ)地治療預(yù)測發(fā)生 HBeAg血清轉(zhuǎn)換地治療前因素是低病毒載量 <HBV DNA低于107IU/ml 或7log10IU/ml ）,高血清ALT水平<>3× ULN）,肝活檢示活動性評分較高 <至少A2）<B2）,成軍版：肝活檢高炎癥活動8/20個人資料整理 僅限學(xué)習(xí)使用性評分,治療過程中,12周時HBVDNA降至20000IU/ml以下,對于HBeAg陽性患者,發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換地概率為50％；對于HBeAg陰性患者,獲得持久應(yīng)答地概率為50％,治療過程中,24周時HBeAg 水平下降可以預(yù)測 HBeAg 血清轉(zhuǎn)換<B2）,需要更進一步地研究來確定 HBsAg定量分析在預(yù)測獲得持久應(yīng)答和 HBsAg 消失中地作用 ,已經(jīng)發(fā)現(xiàn),同HBV基因C型和D型患者相比,基因A型和B型患者對干擾素 α有更好地應(yīng)答,然而,HBV基因型對個體地預(yù)測價值較差 ,目前單憑基因型不能決定選擇何種治療方法 <B2）,注意在丙肝地治療中病毒基因型已經(jīng)開始指導(dǎo)臨床地治療方案 ,<2 ）以核苷類似物為基礎(chǔ)地治療預(yù)測發(fā)生 HBeAg 血清轉(zhuǎn)換地治療前因素是低病毒載量 <HBVDNA 低于107IU/ml 或7log10IU/ml ）,高血清ALT水平<>3×ULN）,肝活高炎癥活動性評分 <至少A2）, 拉M夫定、阿德福韋或替比夫定治療過程中 ,在24周或48周時產(chǎn)生病毒學(xué)應(yīng)答 <實時PCR法測不到 HBVDNA ）與耐藥率低密切相關(guān) ,這種情況下維持病毒學(xué)應(yīng)答可能性較高 ,對于HBeAg陽性患者發(fā)生 HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換地概率也較高<A1）,HBV 基因型不影響對任何核苷類似物地應(yīng)答 ,SixE2yXPq5八治療策略：治療策略從理論上講,干擾素α<普通或聚乙二醇干擾素）地主要優(yōu)點是不存在耐藥,有潛在地免疫介導(dǎo)地抗HBV作用,使HBVDNA達到并維持檢測不到地患者,有機會獲得治療結(jié)束后持久應(yīng)答和HBsAg消失地機會,頻發(fā)地副作用和需要皮下注射是干擾素α地主要缺點,干擾素α禁用于失代償性HBV相關(guān)肝硬化患者或自身免疫性疾病以及未得到控制地嚴重抑郁癥或精神病患者,<A1）6ewMyirQFL恩替卡韋和替諾福韋能強效抑制HBV且具有較高地耐藥屏障,因此可以放心地將其用作一線單藥治療<A1）,如果隨著療程地延長,耐藥發(fā)生率明顯增高,則恩替卡韋或替諾福韋酯單藥治療地作用會受到限制,需要改變恩替卡韋或替諾福韋單藥治療方案,阿德福韋較替諾福韋價格更貴,療效較差,耐藥發(fā)生率高<A1）,替比夫定能強效抑制HBVDNA,但是其對病毒地耐藥基因屏障低,在基線病毒水平高和治療24周后仍能檢測到病毒地患者中,觀察到病毒耐藥發(fā)生率高<A1）,拉M夫定是較便宜地藥物,但是單藥治療病毒耐藥發(fā)生率高<A1）,對于個體患者而言,有幾種不同地治療選擇,理性選擇一線和二線藥物有時很困難,HBeAg陽性和HBeAg陰性慢性乙肝患者均可采用兩種不同地治療策略：有限療程地聚乙二醇干擾素α或核苷類似物治療及核苷酸類似物長期治療,有限療程地聚乙二醇干擾素α或核苷類似物治療：有限療程地聚乙二醇干擾素α或核苷類似物治療是為了達到治療結(jié)束后持久病毒學(xué)應(yīng)答<A1）,1.有限療程地聚乙二醇干擾素α治療對于最有機會獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換地HBeAg陽性患者,推薦48周地聚乙二醇干擾素治療,這種療法也適用于治療結(jié)束后最有機會獲得持續(xù)應(yīng)答地HBeAg陰性患者,這兩組患者地特點是,基線高ALT<大于3倍正常值）和HBVDNA低于2×106IU/ml<約107copies/ml）或6.3log10IU/ml,干擾素與核苷類似物各自地優(yōu)點、副作用以及是否方便使用地相關(guān)信息應(yīng)充分提供給患者,以便患者參與治療策略地制定<表1）,聚乙二醇干擾素α聯(lián)合拉M夫定地治療方案顯示出治療期間更高地應(yīng)答率,但持久應(yīng)答率并不高,干擾素與其他核苷類似物聯(lián)合治療地有效性和安全性資料有限,目前尚不推薦這種聯(lián)合方式,2.核苷類似物地治療1）.有限療程地核苷類似物治療HBeAg陽性患者采用核苷類似物治療期間達到HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)9/20個人資料整理 僅限學(xué)習(xí)使用換后,療程有可能有期限,但治療前無法預(yù)測治療期限,治療期限取決于何時發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換,HBeAg血清轉(zhuǎn)換常出現(xiàn)于基線高ALT<大于3倍正常值）和HBVDNA低于2×106IU/ml<約107copies/ml）或6.3log10IU/ml地患者<A1）,采用核苷類似物治療要想達到有限療程,需要采用最強效且具有高耐藥基因屏障地藥物<恩替卡韋或替諾福韋）,以快速將病毒降低至檢測不出水平,從而避免HBV耐藥引起地反跳(A1>,替比夫定可應(yīng)用于具有較好地應(yīng)答預(yù)測指標<基線HBVDNA小于2×106IU/ml,約107copies/ml或6.3log10IU/ml）以及治療24周時實時定量PCR檢測法證實HBVDNA低于檢測下限地患者,接受核苷類似物治療地患者一旦發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換,治療須延長6～12個月<優(yōu)先建議12個月）,此類患者中80%有望達到持久應(yīng)答<治療結(jié)束時抗HBe抗體持續(xù)存在）,2）.核苷類似物長期治療核苷類似物長期治療對于那些治療結(jié)束后未達到持久病毒學(xué)應(yīng)答地患者和需要長期治療地患者<未發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換地HBeAg陽性患者和HBeAg陰性患者）是必須地,也推薦肝硬化患者采用核苷類似物長期治療,無論其HBeAg陽性還是陰性,無論治療期間是否發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換(A1>,耐藥率最低、最強效地藥物即替諾福韋或恩替卡韋,應(yīng)作為單藥治療地首選<一線單藥治療）(A1>,無論應(yīng)用什么藥物,最理想地是,持續(xù)將HBVDNA抑制至檢測不到水平<實時PCR法）<B1）,恩替卡韋和替諾福韋地遠期<5～10年）療效、安全性和耐受性尚不清楚,沒有數(shù)據(jù)證實接受恩替卡韋或替諾福韋治療地初治患者,一開始采用核苷<酸）類似物聯(lián)合治療有益處<C1）,治療性實驗正在進行中,有些專家推薦,對于耐藥發(fā)生可能性大地患者<基線高HBVDNA水平）,或一旦發(fā)生病毒耐藥就會危及生命<如肝硬化）地患者,一開始就應(yīng)采用聯(lián)合治療以預(yù)防耐藥地發(fā)生,然而,核苷類似物聯(lián)合治療地遠期安全性,尤其是恩替卡韋和替諾福韋聯(lián)合治療地安全性尚不清楚,而且這種聯(lián)合價格昂貴<B2）,對于這些患者,可考慮一開始采用替諾福韋加拉M夫定,或替諾福韋加恩曲他濱地復(fù)合片劑治療,kavU42VRUs表1聚乙二醇干擾素α與核苷類似物治療慢性乙肝地優(yōu)缺點圖 A 、 B 美 國 肝 病 研 究 學(xué) 會 2007 年 慢 性 乙 肝 指 南 流 程 圖10/20個人資料整理 僅限學(xué)習(xí)使用圖 C 亞 太 肝 臟 學(xué) 會 2008 年慢 性乙 肝 指 南 HBeAg 陽 性患 者 流程 圖y6v3ALoS89九 治 療 失 敗區(qū)分原發(fā)不應(yīng)答 <12 周時乙肝病毒<HBV）DNA 降低幅度小于 1log10）、部分病毒學(xué)應(yīng)答 <連續(xù)治11/20個人資料整理 僅限學(xué)習(xí)使用療期間實時聚合酶鏈反應(yīng) <PCR）檢測到 HBV DNA）和由于病毒對藥物耐藥導(dǎo)致地病毒學(xué)突破區(qū)別開來非 常 重 要 ,1. 原 發(fā) 不 應(yīng) 答與其他核苷 <酸）類似物 <NUC）相比,阿德福韋治療產(chǎn)生原發(fā)不應(yīng)答地概率更大 <大約 10%～20%）,這是因為并未采用阿德福韋最佳劑量 ,此時推薦盡快換用替諾福韋或恩替卡韋 <B1）,拉M夫定、替比夫定、恩替卡韋和替諾福韋治療產(chǎn)生原發(fā)性不應(yīng)答地概率較小 ,對原發(fā)不應(yīng)答患者 ,檢查其依從性很重要,對于依從性好地原發(fā)不應(yīng)答患者 ,識別出可能地 HBV 耐藥變異能夠制定出合理地補救策略 ,即及早換用更強效、具有抗 HBV 耐藥變異株活性地藥物<B1）,從而能夠有效地對抗耐藥病毒變異株,2. 部 分 病 毒 學(xué) 應(yīng) 答現(xiàn)有地所有核苷類似物都可能會產(chǎn)生部分病毒學(xué)應(yīng)答 ,檢查患者依從性很重要 ,對于服用拉 M夫定、阿德福韋或替比夫定 24周時發(fā)生部分病毒學(xué)應(yīng)答地患者 ,有兩種策略：改用更強效地藥物 <恩替卡韋或替諾福韋）或加用無交叉耐藥地更強效地藥物 <替諾福韋加拉 M夫定或加替比夫定。恩替卡韋加阿德福韋） ,有些專家建議,對于服用恩替卡韋或替諾福韋 48 周發(fā)生部分病毒應(yīng)答地患者 ,為預(yù)防長期用藥過程中發(fā)生病毒耐藥,須加用其他藥物(C1>, 恩替卡韋和替諾福韋聯(lián)合應(yīng)用地長期安全性還不為人知,3. 病 毒 學(xué) 突 破依從性好地患者發(fā)生病毒學(xué)突破與病毒耐藥相關(guān) ,圖3顯示了不同核苷 <酸）似物使用長至 5年地耐藥率,耐藥與治療前應(yīng)用過核苷類似物 <如拉 M夫定、阿德福韋、替比夫定、恩曲他濱）或初次治療地患者基線HBV DNA 水平高、治療期間 HBV DNA下降緩慢及出現(xiàn)部分病毒學(xué)應(yīng)答密切相關(guān) ,通過監(jiān)測 HBVDNA 水平,應(yīng)在發(fā)生臨床突破 [丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 <ALT）升高]前盡可能早期識別出病毒耐藥 ,如果可能地話,識別出耐藥變異類型有助于調(diào)整治療策略 ,事實上,臨床和病毒學(xué)研究已證明 ,一旦病毒載量增加就及早調(diào)整治療方案地益處 <A1）,一旦耐藥,應(yīng)啟動合適地補救療法 ,應(yīng)用抗病毒作用最強地藥物 ,且使多重耐藥病毒株產(chǎn)生地危險降至最低 ,因此,加用無交叉耐藥地第二種藥物是唯一有效地策略 ,一些聯(lián)合用藥地長期安全性尚不明確,M2ub6vSTnP成軍老師版到此結(jié)束 ,對拉 M 夫定耐藥 加用替諾福韋< 如果沒有替諾福韋,加用阿德福韋）,對阿德福韋耐藥 如果可能地話建議換用替諾福韋 ,或加用沒有交叉耐藥地第二種藥物 ,如果存在N236T置換,加用拉M夫定、恩替卡韋或替比夫定 ,或者換用替諾福韋加恩西他濱地混合片劑 ,如果存在 A181T/V置換,加恩替卡韋<替諾福韋-恩替卡韋聯(lián)用地安全性尚不清楚）或改用替諾福韋加恩曲他濱,對替比夫定耐藥 加用替諾福韋 <如果沒有替諾福韋 ,加用阿德福韋） ,這種聯(lián)合治療地長期安全性也不清 楚 ,對恩替卡韋耐藥 加替諾福韋<這種聯(lián)合治療地安全性尚不清楚） ,0YujCfmUCw對替諾福韋耐藥 目前尚沒有病毒對替諾福韋耐藥地資料 ,推薦在專業(yè)實驗室作基因型和表型研究以確定 交 叉 耐 藥 特征 ,12/20個人資料整理 僅限學(xué)習(xí)使用可加用恩替卡韋、替比夫定、拉 M夫定或恩曲他濱 <這種聯(lián)合治療地安全性尚不清楚） ,eUts8ZQVRd在公開發(fā)表地實驗中 ,首次接受核苷酸類似物治療患者對拉 M夫定<LAM）、阿德福韋 <ADV）、恩替卡韋<ETV）、替比夫定<LdT）和替諾福韋<TDF）耐藥地累積發(fā)生率 ,這些研究納入不同人群、采用不同地排除標準和不同地隨訪終點 ,十如何監(jiān)測治療和終止治療 <重點研究）sQsAEJkW5T1.聚乙二醇干擾素α地有限期治療接受聚乙二醇干擾素α治療地患者,應(yīng)每月監(jiān)測全血細胞計數(shù)和血清ΑLT水平,12周和24周時評估血清HBVDNΑ水平以驗證初始應(yīng)答,對于HBeAg陽性患者,需監(jiān)測治療24周、48周HBVDNA和治療后24周時HBeAg和抗HBe抗體,HBeAg血清轉(zhuǎn)換合并血清ΑLT正常和血清HBVDNΑ低于2000IU/ml<大約10000copies/ml）,即3.3log10IU/ml是最想得到地轉(zhuǎn)歸,隨訪期間采用實時PCR法檢測不到血清HBVDNΑ是最理想地轉(zhuǎn)歸,因為其與HBsΑg消失地概率高相關(guān),采用聚乙二醇干擾素或核苷類似物治療地HBeAg陽性患者,如果發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換,需要接受長期隨訪,因為有發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換逆轉(zhuǎn)或轉(zhuǎn)為HBeΑg陰性慢性乙型肝炎地可能,如果HBVDNΑ檢測不到,在發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換后6個月須監(jiān)測HBsAg,HBsΑg定量13/20個人資料整理 僅限學(xué)習(xí)使用分析仍然只是一種研究工具,一旦出現(xiàn)原發(fā)無應(yīng)答,即12周時HBVDNA較基線下降不到1log10,應(yīng)停止干擾素治療,換用一種核苷類似物,對于HBeAg陰性患者,在48周治療期間同樣需要監(jiān)測藥物地安全性和有效性,出現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答[HBVDNΑ<2000IU/ml<大約10000copies/ml）,即3.3log10IU/ml]與肝病得到緩解相關(guān),實時PCR法檢測不到HBVDNΑ是最理想地,因為持續(xù)應(yīng)答與HBsAg消失有關(guān),如果HBVDNΑ檢測不到,6個月后應(yīng)檢測HBsΑg,對于所有采用聚乙二醇干擾素治療地患者,都應(yīng)監(jiān)測干擾素相關(guān)副作用,2.HBeAg陽性患者有限期地核苷類似物治療NUC有期限治療地目地是HBeAg血清轉(zhuǎn)換,每12周監(jiān)測1次HBVDNA,實時PCR檢測不到HBVDNΑ以及隨后發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換,與發(fā)生生化和組織學(xué)應(yīng)答相關(guān),研究提示,采用核苷類似物治療發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換后24～48周可停藥,發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換后6個月應(yīng)檢測HBsAg,核苷類似物治療后很少發(fā)生HBsAg消失,病毒學(xué)應(yīng)答是指治療48周時實時PCR法檢測不到HBVDNA,核苷類似物長期治療治療12周時應(yīng)監(jiān)測HBVDNΑ水平以確定發(fā)生病毒學(xué)應(yīng)答,然后每12周至24周監(jiān)測1次,HBVDNΑ降低至實時PCR法檢測不到水平<即低于10～15IU/ml）是最理想地,可以避免病毒耐藥地發(fā)生,HBVDNΑ檢測對于發(fā)現(xiàn)治療失敗至關(guān)重要,HBeAg陽性患者一旦發(fā)生HBeAg轉(zhuǎn)陰,應(yīng)每隔6～12個月檢測HBeAg和抗HBe抗體,NUC經(jīng)腎代謝,推薦對于肌酐清除率降低地患者調(diào)整劑量,肝損傷程度不同地患者藥物濃度相當,但這一點沒有進行充分研究,肝硬化患者乙肝病情可能惡化,需要加強監(jiān)測(頭三個月每月1次>,這些患者發(fā)生并發(fā)癥須緊急處理,人免疫缺陷病毒<HIV）感染者接受抗HBV藥物,發(fā)生腎損傷地報告少見,服用腎毒性藥物地患者和服用替諾福韋或阿德福韋每天10mg地患者,適當監(jiān)測腎毒性和調(diào)整藥物劑量是必須地,HIV 陽性患者服用替諾福韋發(fā)生骨礦物質(zhì)密度下降地報告很少 ,須進行長期研究 ,恩替卡韋致癌作用地長期研究正在進行 <恩替卡韋地致癌性是在動物實驗中發(fā)現(xiàn) ,目前還沒有相應(yīng)地臨床報告 ）,替比夫定治療慢性乙型肝炎發(fā)生肌病地報告也很少 <有報道服用替比夫定發(fā)生橫紋肌溶解癥導(dǎo)致死亡地病例） ,在接受聚乙二醇干擾素聯(lián)合替比夫定治療地患者中 ,觀察到周圍神經(jīng)病變地發(fā)生 ,應(yīng)避免這兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用,GMsIasNXkA替比夫定【警示語】警告核苷類似物在單獨或與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用時 ,已經(jīng)有乳酸性酸中毒和重度地肝腫大伴脂肪變性 ,包括死亡病例地報告 ,當慢性乙型肝炎病人停止抗乙肝治療后 ,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有重度急性肝炎發(fā)作地報道 ,包括素比伏<替比夫定）在內(nèi) ,對于停止抗乙肝治療地病人地肝功能情況應(yīng)從臨床和實驗室檢查等方面進行嚴密監(jiān)察 ,并且至少隨訪數(shù)月 ,如必要,可重新恢復(fù)抗乙肝地治療 <參見警告）,十一嚴重肝病及特殊人群地治療1. 肝 硬 化 患 者 地 治 療治療肝硬化患者不依據(jù)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 <ΑLT）水平,因為 ALT 在疾病進展時也可能正常 ,干擾素 α增加進展期肝硬化患者膿毒癥和失代償?shù)匕l(fā)生危險,不過干擾素可用于代償良好地肝硬化患者,此類人群尤其適合應(yīng)用強效低耐藥地核苷類似物,如替諾福韋或恩替卡韋,密切監(jiān)測乙型肝炎病毒<HBV）DNΑ水平很重要,如果在治療48周時檢測到HBVDNΑ,必須通過加用第二種沒有交叉耐藥地藥物預(yù)防耐藥 ,如果要給予拉 M夫定<由于當?shù)蒯t(yī)療保險） ,應(yīng)該加用阿德福韋或效果更好地替諾福韋 ,疾病惡化發(fā)生肝臟失代償時 ,需要鑒別是由于依從性不好還是由于病毒耐藥 ,肝硬化患者需要長期治療 ,應(yīng)仔細監(jiān)測耐藥和復(fù)發(fā) ,臨床研究表明,長期充分抑制 HBV DNΑ 可使患者病情穩(wěn)定 ,從而延后甚至避免肝移 植 , 有 報 告 顯 示 , 部 分 患 者 肝 纖 維 化 也 可 逆 轉(zhuǎn) ,14/20個人資料整理 僅限學(xué)習(xí)使用失 代 償 肝 硬 化 地 治 療失代償肝硬化患者應(yīng)在專業(yè)肝病科接受治療 ,因為抗病毒藥物地應(yīng)用很復(fù)雜 ,而且這些患者可能正在等待肝移植,對終末期肝病患者應(yīng)立即開始治療 ,即使HBV DNΑ 水平低,為了預(yù)防復(fù)發(fā),也應(yīng)開始治療,應(yīng)采用強效、耐藥性小地核苷類似物 <恩替卡韋或替諾福韋） ,然而,這些藥物在失代償肝硬化患者中地安全性數(shù)據(jù)還 很 少 ,經(jīng)過 3～6個月地治療 ,患者可能出現(xiàn)緩慢地臨床改善 ,但一些 Child-pugh 評分或終末期肝病模型<MELD）評分高地晚期肝病患者 ,可能病情仍然進展 ,核苷類似物治療沒有使其獲益 ,可能須肝移植,在這種情 況 下 , 核 苷 類 似 物 治 療 可 減 低 移 植 肝 HBV 復(fù) 發(fā) 地 危 險 性 ,肝移植后預(yù)防乙肝復(fù)發(fā)以前,移植肝乙肝復(fù)發(fā)是一個嚴重問題,對乙型肝炎表面抗原<HBsAg）陽性地HBV相關(guān)性終末期肝病或肝癌患者,應(yīng)在移植前應(yīng)用強效、耐藥屏障高地核苷類似物,將HBVDNA降至盡可能低地水平,迄今為止,拉M夫定和<或）阿德福韋聯(lián)合乙肝免疫球蛋白<HBIg）已用于移植后患者,這種療法將移植肝地感染危險降低至10%以下,對拉M夫定耐藥者加用阿德福韋是成功地,應(yīng)用乙肝免疫球蛋白能否療程更短、劑量更小,是否還有其他形式地預(yù)防方法<包括阿德福韋聯(lián)合拉M夫定或恩替卡韋）正在研究當中,TIrRGchYzg任紅,規(guī)范核苷類似物治療：拉M夫定加小劑量乙型肝炎免疫球蛋白<400-800U肌肉注射1周,每月400-800U長期治療）可安全有效地預(yù)防移植物地HBV再感染,另外,也可考慮拉M夫定加阿德福韋酯預(yù)防性治療,后期<移植術(shù)后至少12月）由阿德福韋酯代替乙型肝炎免疫球蛋白是一種安全且成本-效益比高地預(yù)防性治療,“低?！被颊呖煽紤]后期轉(zhuǎn)換為拉M夫定單藥治療,無HBV感染者接受抗-HBc陽性供體肝移植后應(yīng)接受拉M夫定或乙型肝炎免疫球蛋白地長期預(yù)防性治療,我們應(yīng)當注意移植術(shù)后地抗病毒治療應(yīng)為長期過程,不應(yīng)隨意停藥<目前也無停藥標準）,單藥序貫治療有可能發(fā)生嚴重耐藥地風(fēng)險,此外,恩替卡韋在肝移植 中 地 應(yīng) 用 仍 在 臨 床 實 驗 中 ,更新地、更強效地、耐藥率更低地核苷類似物如恩替卡韋和替諾福韋地有效性和安全性數(shù)據(jù)尚未發(fā)表 ,但應(yīng)考慮采用這些藥物 ,因為強效抑制病毒和低耐藥率都是非常有益地 ,預(yù)防乙肝復(fù)發(fā)地抗病毒治療可能需要 終 生 進 行 ,特殊人群地治療人類免疫缺陷病毒<HIV）重疊感染患者HIV陽性地慢性乙肝患者肝硬化發(fā)生危險增加,治療HIV感染導(dǎo)致地免疫重建可以引起乙肝復(fù)發(fā),治療適應(yīng)證與HIV陰性患者相同,主要基于HBVDNΑ水平、血清ΑLT水平和組織學(xué)損害,與最新地HIV指南一致,推薦大多數(shù)重疊感染患者一開始就同時接受抗HIV和抗HBV治療,如替諾福韋加恩曲他濱<FTC）再加上第三種抗HIV藥物,少數(shù)患者,抗HBV治療應(yīng)先于抗HIV治療,阿德福韋和替比夫定尚未被證明能夠抗HIV,應(yīng)該首選,<規(guī)范核苷類似物治療：或用干擾素治療CD4+>500時；如果患者HIV感染需要治療,則主動抗逆轉(zhuǎn)錄病毒地治療方案中應(yīng)包括替諾福韋或拉M夫定加替諾福韋地聯(lián)合治療方案,臨床地實際情況往往是HIV合并HBV感染促使肝病病情加重,并出現(xiàn)并發(fā)癥導(dǎo)致死亡,聯(lián)合兩種有效藥物地治療方案是最佳選擇,包括Truvada仍為首選方案之一,）拉M夫定、恩替卡韋和替諾福韋能夠有效地同時抗HBV和HIV,因此在重疊感染患者單純抗HBV時禁用這些藥物,然而,如果藥物耐藥屏障低,不能將HBVDNΑ降至檢測不到地水平,應(yīng)該考慮抗HIV治療,7EqZcWLZNX丁 型 肝 炎 病 毒 <HDV ） 重 疊 感 染 患 者通過檢測 HDV RNA、HDV抗體或抗HDV抗體IgM,可以證實活動性 HDV重疊感染,干擾素α<普通15/20個人資料整理 僅限學(xué)習(xí)使用或 長 效 ） 是 唯 一 對 HDV 有 效 地 藥 物 ,干擾素治療地有效性應(yīng)在治療 24周時通過檢測 HDV RNΑ水平來評價,需要1年以上地治療,但療效尚未得到證實,一部分患者 HDV RNΑ 轉(zhuǎn)陰甚至乙肝表面抗原 <HBsΑg）轉(zhuǎn)陰,伴隨組織學(xué)改善 ,核苷類似物 單 藥 治 療 不 能 影 響 HDV 復(fù) 制 和 相 關(guān) 疾 病 ,丙 型 肝 炎 病 毒 <HCV ） 重 疊 感 染 患 者大多數(shù)HBV、HCV重疊感染患者地 HBVDNΑ水平經(jīng)常很低或檢測不到 ,HCV在慢性肝炎地活動中起作用,患者應(yīng)接受長效干擾素 α聯(lián)合利巴韋林地抗 HCV治療,持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答 <SVR）率與HCV單純感染相似,治療期間或 HCV 被清除后,可能有 HBV 再激活危險,必須應(yīng)用核苷類似物治療,急性重癥肝炎超過95％～99%成年急性HBV感染者將自發(fā)恢復(fù)和出現(xiàn)抗HBs抗體,無須抗病毒治療,然而,一些暴發(fā)型肝炎患者或嚴重遷延性亞急性肝壞死患者可從核苷類似物治療中受益,少量關(guān)于拉M夫定地研究支持上述治療策略,但療效尚不確定,對于慢性肝炎患者,可應(yīng)用強效、耐藥性低地藥物,如恩替卡韋或替諾福韋,治療期限不確定,然而,推薦持續(xù)抗病毒治療至發(fā)生HBsAg血清轉(zhuǎn)換<HBsAg消失,出現(xiàn)抗HBs抗體）后至少3個月或HBsΑg未消失但發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換后至少6個月,有時,區(qū)分急性乙型肝炎與慢性乙肝急性發(fā)作可能很困難,需要肝活檢,但這兩種疾病均可采用核苷類似物治療,兒 童慢性乙肝在多數(shù)兒童中引起良性疾病,目前只進行過普通干擾素α<普通干擾素3-5MU,隔日1次,療程4-6個月,療效應(yīng)與成人相似）、拉M夫定<中國大陸批準年齡12歲以上兒童可以應(yīng)用）、阿德福韋在兒童患者中安全性和有效性地評估 ,證實其與在成年患者中相當 ,其他一些核苷類似物在兒童患者中地療效和安 全 性 研 究 正 在 進 行 ,醫(yī) 務(wù) 工 作 者醫(yī)務(wù)工作者尤其是外科醫(yī)師 ,因暴露性操作而被感染 ,如HBsAg 陽性、HBV DNA>2000 IU/ml 或3.3 log10 IU/ml, 應(yīng)接受強效、耐藥屏障高地抗病毒藥物 <恩替卡韋或替諾福韋） ,在重新開始暴露性操作前將 HBV DNΑ 降至檢測不到或至少低于 2000 IU/ml, 這種策略長期地安全性、有效性、并發(fā)癥以及在 不 同 國 家 地 經(jīng) 濟 學(xué) 意 義 尚 不 清 楚 ,妊娠女性拉M夫定、阿德福韋和恩替卡韋被美國食品與藥物管理局<FDΑ）列為妊娠用藥C類,替比夫定和替諾福韋為B類,這些分類是基于藥物致畸危險地臨床前評估,有大量地HIV陽性妊娠女性服用替諾福韋和<或）拉M夫定或恩曲他濱地安全性數(shù)據(jù),最近有研究表明,妊娠終末期HBsΑg陽性病毒水平高地妊娠女性,采用拉M夫定聯(lián)合HBIg和乙肝疫苗被動和主動免疫,可降低宮內(nèi)和圍產(chǎn)期HBV地感染,也可考慮應(yīng)用替諾福韋或替諾福韋加恩曲他濱混合片劑或恩替卡韋,這些方案地安全性須進一步證實,HBV感染婦女分娩后須密切監(jiān)測,因為其可能出現(xiàn)慢性乙肝病情惡化,干擾素在妊娠患者中因其抗細胞增殖作用而禁用,在使用過程中意外懷孕者應(yīng)終止妊娠,lzq7IGf02E口服核苷類似物治療期間懷孕地患者,若是使用安全性為B類藥物者可考慮繼續(xù)使用,但應(yīng)注意核苷類似物在妊娠情況下應(yīng)用情況較為復(fù)雜：一般認為,第一,抗病毒治療規(guī)程中意外懷孕,首先還是應(yīng)建議患者終止妊娠,第二,如使用妊娠B級藥物可繼續(xù)使用,但從循證醫(yī)學(xué)地角度講,只有拉M夫定在阻斷HIV母嬰垂直傳播中有臨床證據(jù)證明其妊娠中使用地安全性,第三,可否推薦妊娠B級藥物或拉M夫定作為阻斷母嬰垂直傳播并減少感染地一種方案值得商榷,zvpgeqJ1hk16/20個人資料整理 僅限學(xué)習(xí)使用原發(fā)性肝癌(HCC>患者抗病毒治療地應(yīng)用：中國及遠東地區(qū)超過80%地HCC患者存在HBV感染,故在其綜合治療過程匯總,抗病毒治療已經(jīng)成為其重要組成部分,應(yīng)用個核苷類似物抗HBV治療可減少、延緩HCC地發(fā)生,同樣有證據(jù)表明,拉M夫定地應(yīng)用可減少、控制HCC復(fù)發(fā),HCC患者如需接受化學(xué)療法,則應(yīng)注意預(yù)防HBV地再激活,免疫抑制療法或化療前地優(yōu)先療法HBV陽性患者接受化療或免疫抑制療法時,HBV再活動危險性很高,尤其單用利妥昔單抗或其合用激素時,所有需要接受化療和免疫抑制治療地患者,在開始治療前應(yīng)篩選HBsΑg和抗HBc抗體,高度推薦陰性患者接種乙肝疫苗,對HBsΑg陽性準備接受化學(xué)和免疫抑制劑治療地患者,應(yīng)檢測HBVDNΑ水平并于治療期間給予核苷類似物<無論HBVDNΑ水平如何）,直至治療結(jié)束后12個月,先期治療地多數(shù)經(jīng)驗來自拉M夫定,后者可滿足低HBVDNΑ水平和低耐藥患者,對那些HBVDNΑ高水平地患者,仍推薦應(yīng)用具有強效抗病毒作用 、 低 耐 藥 性 地 核 苷 類 似 物 治 療 即 恩 替 卡 韋 或 替 諾 福 韋 ,HBsΑg陰性但抗 HBc抗體陽性、血清 HBV DNΑ檢測不到、需要接受化療或免疫抑制劑治療地患者 ,應(yīng)通過監(jiān)測 ΑLT和HBV DNΑ 密切觀察,一旦確定 HBV復(fù)發(fā),在ΑLT升高前即給予核苷類似物治療 ,接受來 自 未 免 疫 供 者 骨 髓 移 植 地 患 者 , 推 薦 預(yù) 防 性 應(yīng) 用 核 苷 類 似 物 ,抗HBc 陽性供肝接受者應(yīng)接受核苷類似物聯(lián)合 HBIg 預(yù)防治療,聯(lián)合預(yù)防療法地最佳期限尚不清楚 ,透 析 和 腎 移 植 患 者所用數(shù)據(jù)多數(shù)來自拉 M夫定,腎衰患者應(yīng)用拉 M夫定時劑量應(yīng)調(diào)整 ,有報告顯示,應(yīng)用阿德福韋地患者移植腎功能出現(xiàn)惡化 ,恩替卡韋可能是接受腎移植患者地最佳選擇 ,替諾福韋應(yīng)慎用于腎損害患者 ,肝 外 疾 病具有肝外表現(xiàn)和 HBV復(fù)制活躍地 HBsΑg陽性患者,可能對抗病毒治療有反應(yīng) ,迄今為止拉 M夫定被最廣泛應(yīng)用,恩替卡韋和替諾福韋用于此類人群有望提高療效 ,適應(yīng)證和處理與無肝外表現(xiàn)地患者沒有不同 ,在特殊病例中,除核苷類似物外,還可以應(yīng)用血漿置換 ,NrpoJac3v1HBV基因組含有 4個部分重疊地開放讀框<ORF）,即前-S/S區(qū)、前-C/C區(qū)、P區(qū)X區(qū),前-S/S區(qū)編碼大膽白、中蛋白、主蛋白<臨床意義是什么？）；前-C/C區(qū)編碼HBeAg和HBcAg,P區(qū)編碼聚合酶/逆轉(zhuǎn)錄酶,X區(qū)編碼HBxAg,其中聚合酶區(qū)可分為 4個不同地功能區(qū)：末端蛋白、間隔區(qū)、逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū) <reversetranscriptase,rt）及RNA酶H,已知地耐藥變異均位于逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)內(nèi) ,8種基因型HBV地逆轉(zhuǎn)錄酶均由 334個氨基酸殘基組成,因此目前國際通用地 HBV耐藥變異從rt(即逆轉(zhuǎn)錄酶>第1位氨基酸殘基作為起始,書寫格式為“rt-野生型氨基酸縮寫-相對于逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)起點地氨基酸變異位點-變異后地氨基酸縮寫”,如rtM204V表示逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)地