細(xì)胞生物學(xué)-7細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

細(xì)胞生物學(xué)-7細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第一頁，共88頁。細(xì)胞生物學(xué)—細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)二、膜受體的特性識別外來信號并通過構(gòu)象變化引發(fā)胞內(nèi)繼發(fā)效應(yīng)是受體的兩個基本作用。它一般具有以下特性：１、特異性受體與化學(xué)信號的專一性結(jié)合是依靠分子之間的立體構(gòu)象互補(bǔ)的非共價鍵結(jié)合。這種特異性結(jié)合不是絕對的。２、可飽和性一個細(xì)胞或一定量組織內(nèi)受體數(shù)目是有限的，各類細(xì)胞中不同受體的濃度是相對恒定的。因此，受體與配體的結(jié)合有一個飽和度。３、高親和性受體與配體具有很強(qiáng)的親和力，表現(xiàn)為：當(dāng)溶液中只有相當(dāng)?shù)蜐舛鹊呐潴w時，就足以使二者結(jié)合達(dá)到飽和。第一頁，共八十六頁。第二頁，共88頁。細(xì)胞生物學(xué)—細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)４、可逆性由于受體與配體之間屬于非共價鍵結(jié)合，所以，分子間的識別反應(yīng)往往是可逆的。當(dāng)結(jié)合引發(fā)出生物效應(yīng)后，受體－配體復(fù)合物便解離，受體又恢復(fù)到原來狀態(tài)，能再與配體結(jié)合。５、特定的組織定位受體的分布，無論在種類，還是數(shù)量上，均呈現(xiàn)特定的模式，即受體之存在于靶細(xì)胞。第二頁，共八十六頁。第三頁，共88頁。細(xì)胞生物學(xué)—細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)三、膜受體類型根據(jù)膜受體蛋白的類型及相應(yīng)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制之不同，可將膜受體歸納為以下三種類型：離子通道偶聯(lián)受體G蛋白偶聯(lián)受體酶偶聯(lián)受體核受體

第三頁，共八十六頁。第四頁，共88頁。細(xì)胞生物學(xué)—細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)離子通道型受體離子通道型受體是一類自身為離子通道的受體，即配體門通道（ligand-gatedchannel）。主要存在于神經(jīng)、肌肉等可興奮細(xì)胞，其信號分子為神經(jīng)遞質(zhì)。離子通道型受體分為陽離子通道，如乙酰膽堿、谷氨酸和五羥色胺的受體，和陰離子通道，如甘氨酸和γ－氨基丁酸的受體。第四頁，共八十六頁。第五頁，共88頁。細(xì)胞生物學(xué)—細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)G蛋白耦聯(lián)型受體三聚體GTP結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白（trimericGTP-bindingregulatoryprotein）簡稱G蛋白，位于質(zhì)膜胞質(zhì)側(cè)，由α、β、γ三個亞基組成，α和γ亞基通過共價結(jié)合的脂肪酸鏈尾結(jié)合在膜上，G蛋白在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中起著分子開關(guān)的作用，當(dāng)α亞基與GDP結(jié)合時處于關(guān)閉狀態(tài)，與GTP結(jié)合時處于開啟狀態(tài)，α亞基具有GTP酶活性，能催化所結(jié)合的ATP水解，恢復(fù)無活性的三聚體狀態(tài)，其GTP酶的活性能被RGS（regulatorofGproteinsignaling）增強(qiáng)。RGS也屬于GAP（GTPaseactivatingprotein）。第五頁，共八十六頁。第六頁，共88頁。細(xì)胞生物學(xué)—細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)GEffectorSignal第六頁，共八十六頁。第七頁，共88頁。細(xì)胞生物學(xué)—細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)ExtracellularCytoplasmicCOOH--NH2i1i2i3e1e2e3TM1TM2TM3TM4TM5TM6TM7-S-S-BindingofligandsLocationofG第七頁，共八十六頁。第八頁，共88頁。細(xì)胞生物學(xué)—細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)4superfamiliesbindsGTPThreesubunits第八頁，共八十六頁。第九頁，共88頁。細(xì)胞生物學(xué)—細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第九頁，共八十六頁。第十頁，共88頁。細(xì)胞生物學(xué)—細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

cAMP信號通路cAMP信號通路的組成：膜刺激型受體（stimulataryreceptor，Rs）；抑制型受體（inhibitoryreceptor，Ri）；刺激型調(diào)節(jié)蛋白（sitimulataryregulatoryprotein，Gs）；抑制型調(diào)節(jié)蛋白（inhibitoryregulatoryprotein，Gi）；腺苷酸環(huán)化酶（adenylatecyclase，AC）；蛋白激酶A（proteinKinaseA，PKA）；環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶（cAMPphosphodieste-rase）。第十頁，共八十六頁。第十一頁，共88頁。細(xì)胞生物學(xué)—細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)腺苷酸環(huán)化酶第十一頁，共八十六頁。第十二頁，共88頁。細(xì)胞生物學(xué)—細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白激酶A第十二頁，共八十六頁。第十三頁，共88頁。細(xì)胞生物學(xué)—細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶第十三頁，共八十六頁。第十四頁，共88頁。細(xì)胞生物學(xué)—細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)cAMP信號通路的傳遞過程——Gs調(diào)節(jié)模型配體（信號分子）→受體→G蛋白→環(huán)化酶→cAMP（第二信使）→蛋白激酶A（proteinkinaseA,PKA）→基因調(diào)控蛋白→基因轉(zhuǎn)錄。第十四頁，共八十六頁。第十五頁，共88頁。細(xì)胞生物學(xué)—細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第十五頁，共八十六頁。第十六頁，共88頁。細(xì)胞生物學(xué)—細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第十六頁，共八十六頁。第十七頁，共88頁。細(xì)胞生物學(xué)—細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第十七頁，共八十六頁。第十八頁，共88頁。細(xì)胞生物學(xué)—細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)EffectsofPKASer/Thr殘基磷酸化（1）對代謝的調(diào)節(jié)作用腎上腺素調(diào)節(jié)糖原分解（2）對基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用cAMP應(yīng)答元件（CRE）基因調(diào)控區(qū)cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白（CREB）反式作用因子PKA的催化亞基進(jìn)入細(xì)胞后使CERB特定的Ser/Thr磷酸化，形成同源二聚體，結(jié)合DNA，激活轉(zhuǎn)錄第十八頁，共八十六頁。第十九頁，共88頁。細(xì)胞生物學(xué)—細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)cAMP信號通路的傳遞過程——Gi調(diào)節(jié)模型第十九頁，共八十六頁。第二十頁，共88頁。細(xì)胞生物學(xué)—細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)磷脂酰肌醇信號通路胞外信號分子與細(xì)胞表面G蛋白耦聯(lián)型受體結(jié)合，激活質(zhì)膜上的磷脂酶C（PLC-β），使質(zhì)膜上4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水解成1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（DG）兩個第二信使，胞外信號轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)信號。第二十頁，共八十六頁。第二十一頁，共88頁。細(xì)胞生物學(xué)—細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第二十一頁，共八十六頁。第二十二頁，共88頁。細(xì)胞生物學(xué)—細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第二十二頁，共八十六頁。第二十三頁，共88頁。細(xì)胞生物學(xué)—細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第二十三頁，共八十六頁。第二十四頁，共88頁。細(xì)胞生物學(xué)—細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第二十四頁，共八十六頁。第二十五頁，共88頁。細(xì)胞生物學(xué)—細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)Gi/oGsGqG12/13

inhibitionofcAMPproduction

inhibitionofCa2+channelsactivationofGIRKK+channelsG-proteinsubtypes

increasedsynthesisofcAMPactivationofCa2+andK+channelsactivationofPLCleadingtoactivationofPKC(DAG)intracellularCa2+release(IP3)mediatessignallingbetweenGPCRsandRhoA(GTPase)functionunderinvestigation第二十五頁，共八十六頁。第二十六頁，共88頁。細(xì)胞生物學(xué)—細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

第二十六頁，共八十六頁。第二十七頁，共88頁。細(xì)胞生物學(xué)—細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

第二十七頁，共八十六頁。第二十八頁，共88頁。細(xì)胞生物學(xué)—細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第二十八頁，共八十六頁。第二十九頁，共88頁。細(xì)胞生物學(xué)—細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第二十九頁，共八十六頁。第三十頁，共88頁。細(xì)胞生物學(xué)—細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第三十頁，共八十六頁。第三十一頁，共88頁。細(xì)胞生物學(xué)—細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第三十一頁，共八十六頁。第三十二頁，共88頁。細(xì)胞生物學(xué)—細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第三十二頁，共八十六頁。第三十三頁，共88頁。細(xì)胞生物學(xué)—細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第三十三頁，共八十六頁。第三十四頁，共88頁。細(xì)胞生物學(xué)—細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第三十四頁，共八十六頁。第三十五頁，共88頁。細(xì)胞生物學(xué)—細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第三十五頁，共八十六頁。第三十六頁，共88頁。細(xì)胞生物學(xué)—細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)SmallGTP-bindingproteinsincludeRas(growthfactorsignalcascades).Rho(regulationofactincytoskeleton)Rab(vesicletargetingandfusion).ARF

(formingvesiclecoatomercoats).Ran

(transportofproteinsinto&outofthenucleus).AllGTP-bindingproteinsdifferinconformationdependingonwhetherGDPorGTPispresentattheirnucleotidebindingsite.Generally,GTPbindinginducestheactivestate.第三十六頁，共八十六頁。第三十七頁，共88頁。細(xì)胞生物學(xué)—細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)MostGTP-bindingproteinsdependonhelperproteins

GAPs

GTPaseActivatingProteins,promoteGTPhydrolysis.第三十七頁，共八十六頁。第三十八頁，共88頁。細(xì)胞生物學(xué)—細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)GEFs,

GuanineNucleotideExchangeFactors,promoteGDP/GTPexchange.Theactivatedreceptor(GPCR)servesasGEFforaheterotrimericGprotein.第三十八頁，共八十六頁。第三十九頁，共88頁。細(xì)胞生物學(xué)—細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)鳥苷酸環(huán)化酶（GC）GC的激活間接地依靠Ca2+效應(yīng)蛋白磷酸化NO作用機(jī)理：肌肉細(xì)胞中激活GC→蛋白激酶GHRGCGTPcGMPcGMP-依賴性蛋白激酶蛋白激酶G（一個cGMP結(jié)合位點(diǎn)）cGMP-蛋白激酶途徑第三十九頁，共八十六頁。第四十頁，共88頁。細(xì)胞生物學(xué)—細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)CyclicNucleotideMetabolism-cGMP

第四十頁，共八十六頁。第四十一頁，共88頁。細(xì)胞生物學(xué)—細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

酶偶聯(lián)受體及其介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路酶偶聯(lián)受體的一般特征

酶偶聯(lián)受體（enzyme-linkedreceptor），又稱催化性受體（catalyticreceptor）。是一大類重要的膜受體家族。其共同的特點(diǎn)是：該類受體均為一次跨膜肽鏈，胞外區(qū)是配體結(jié)合位點(diǎn)；胞內(nèi)區(qū)是蛋白激酶催化部位。無需G蛋白的介導(dǎo)作用，僅由受體自身酶蛋白的激活來直接完成信號的跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)。受體的二聚化（dimerization）是該類受體激活的普遍機(jī)制。第四十一頁，共八十六頁。第四十二頁，共88頁。細(xì)胞生物學(xué)—細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)類型①受體酪氨酸激酶②酪氨酸激酶連接的受體③受體酪氨酸磷脂酶④受體絲氨酸/蘇氨酸激酶⑤受體鳥苷酸環(huán)化酶⑥組氨酸激酶連接的受體

第四十二頁，共八十六頁。第四十三頁，共88頁。細(xì)胞生物學(xué)—細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)酪氨酸激酶第四十三頁，共八十六頁。第四十四頁，共88頁。細(xì)胞生物學(xué)—細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程配體（主要是各種生長因子）與受體結(jié)合；受體胞外區(qū)構(gòu)象變化，聚合成二聚體；受體胞內(nèi)區(qū)酪氨酸殘基自磷酸化（受體激活）；活化的受體結(jié)合，并與胞質(zhì)中帶有蛋白SH（Srchomologregion）或PH結(jié)構(gòu)域（PleckstrinHomology）的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子結(jié)合，形成受體－胞內(nèi)信號蛋白復(fù)合體；傳遞信號并引發(fā)細(xì)胞相應(yīng)的生物效應(yīng)。第四十四頁，共八十六頁。第四十五頁，共88頁。細(xì)胞生物學(xué)—細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

SH2結(jié)構(gòu)域（SrcHomology2結(jié)構(gòu)域）：約100個氨基酸組成，介導(dǎo)信號分子與含磷酸酪氨酸的蛋白分子結(jié)合。

SH3結(jié)構(gòu)域（SrcHomology3結(jié)構(gòu)域）：約50-100個氨基酸組成，介導(dǎo)信號分子與富含脯氨酸的蛋白分子結(jié)合。PH結(jié)構(gòu)域（PleckstrinHomology結(jié)構(gòu)域）：約100-120個氨基酸組成，可以與膜上磷脂類分子PIP2、PIP3、IP3等結(jié)合，使含PH結(jié)構(gòu)域蛋白由細(xì)胞質(zhì)中轉(zhuǎn)位到細(xì)胞膜上。第四十五頁，共八十六頁。第四十六頁，共88頁。?LigandbindsreceptorPTK第四十六頁，共八十六頁。第四十七頁，共88頁。?LigandbindsreceptorPTK?AutophosphorylationontyrosinePPPP第四十七頁，共八十六頁。第四十八頁，共88頁。?LigandbindsreceptorPTK?Autophosphorylationontyrosine?GRB2

(aSH2-andSH3-containingprotein)bindstothereceptorphosphotyrosinemotifY-V/L-N-XviaitsSH2domainPPPPSH2SH3GRB2SOS第四十八頁，共八十六頁。第四十九頁，共88頁。?LigandbindsreceptorPTK?Autophosphorylationontyrosine?GRB2(aSH2-andSH3-containingprotein)bindstothereceptorphosphotyrosinemotifY-V/L-N-XviaitsSH2domain?TheSH3ofGRB2bindsconstitutivelytotheproline-richsequenceintheC-terminusofSOS

(aguaninenucleotideexchangefactorforRAS).

PPPPSH2SH3GRB2SOS第四十九頁，共八十六頁。第五十頁，共88頁。PPPPSH2SH3GRB2SOSGRB2?24kDaadaptormolecule.?OnlycontainsanSH2domainbetweentwoSH3domains第五十頁，共八十六頁。第五十一頁，共88頁。PPPPSH2SH3GRB2SOSRASGTPRAS?OncogenicformsofRASoftenhavepointmutationsthatlockRASintheactiveGTP-boundform.Evidence:Cellswereinducedtoproliferateby+PDGFandEGF.Microinjectionofanti-RASantibodiesintothecellsblockedthecellproliferation.MicroinjectionofaconstitutivelyactivemutantofRAScausedcellstoproliferateintheabsenceofPDGFandEGF.第五十一頁，共八十六頁。第五十二頁，共88頁。?TheRAS-GTPeffectordomaininteractswiththeN-terminalregulatoryregionoftheRAF

(serine/threonineproteinkinase),hencerecruitingRAFtothemembranePPPPSH2SH3GRB2SOSRASGTPRAF第五十二頁，共八十六頁。第五十三頁，共88頁。PPPPSH2SH3GRB2SOSRASGTPRAFRAF?RAFisaserine/threonineproteinkinase?RAFisaMAPKkinasekinase(MAPKKK).?Cantransformcellswhenconstitutivelyactiveorwhenoverexpressed.第五十三頁，共八十六頁。第五十四頁，共88頁。14-3-3PPPPSH2SH3GRB2SOSRASGTPRAFRAF?The14-3-3familyofscaffoldproteinsinteractsconstitutivelywithRAFviathephosphorylatedSer621inRAFBoth14-3-3andRASmayberequiredforactivationofRAF.第五十四頁，共八十六頁。第五十五頁，共88頁。14-3-3PPPPSH2SH3GRB2SOSRASGTPRAFRAF?RASrecruitsRAFtothemembrane.MembranetargetingofRAFisnecessarytofullyactivateRAF.(ExpressionofmutantRAFthatcannotbindRASnostimulationofcellproliferationbyaconstitutivelyactiveRAS).第五十五頁，共八十六頁。第五十六頁，共88頁。14-3-3?ActivationofRAF(mostlikelybyphosphorylationofRAFandbindingtothescaffoldprotein14-3-3)PPPPSH2SH3GRB2SOSRASGTPRAF第五十六頁，共八十六頁。第五十七頁，共88頁。14-3-3?ActivatedRAFinturnactivatesMEK(alsocalledMAPKkinase)byphosphorylationontwoconservedserineresiduesinMEK.PPPPSH2SH3GRB2SOSRASGTPRAFMEKPP第五十七頁，共八十六頁。第五十八頁，共88頁。14-3-3?ActivatedRAFinturnactivatesMEK

(alsocalledMAPKkinase)byphosphorylationontwoconservedserineresiduesinMEK.PPPPSH2SH3GRB2SOSRASGTPRAFMEKPP第五十八頁，共八十六頁。第五十九頁，共88頁。14-3-3PPPPSH2SH3GRB2SOSRASGTPRAFMEKPPMEK?AlsocalledMAPKkinase(MAPKK).?PhosphorylatedonSer218andSer222byactivatedRAF.?MutationofMEKthatleadstoconstitutiveactivity(byreplacingthetwoSerwithglutamicacidsorasparticacids-bymimicphosphorylation)MAPKactivation,mitogenicity,andcellulartransformation.第五十九頁，共八十六頁。第六十頁，共88頁。14-3-3?ActivatedMEKactivates

MAPK(aserine/threonineproteinkinase)byphosphorylationofconservedthreonineandtyrosineresidues.PPPPSH2SH3GRB2SOSRASGTPRAFMEKPPMAPKPP第六十頁，共八十六頁。第六十一頁，共88頁。14-3-3?ActivatedMEKactivatesMAPK(aserine/threonineproteinkinase)byphosphorylationofconservedthreonineandtyrosineresidues.PPPPSH2SH3GRB2SOSRASGTPRAFMEKPPMAPKPP第六十一頁，共八十六頁。第六十二頁，共88頁。14-3-3PPPPSH2SH3GRB2SOSRASGTPRAFMEKPPMAPKPPMAPK?FiveisoformsofERKhavebeenidentified,butERK1andERK2havebeenmoststudied.第六十二頁，共八十六頁。第六十三頁，共88頁。14-3-3PPPPSH2SH3GRB2SOSRASGTPRAFMEKPPMAPKPPMAPK?MAPKactivationisbiphasic:atransientpeakwithin5-10min,andasustainedpeaklastingseveralhours.Thedifferentactivationkineticsdifferentcellularresponse(EGFinducesonlythetransientresponseandstimulatecellgrowth;butNGF(nervegrowthfactor)inducesthesustainedresponseandstimulatedifferentiation).第六十三頁，共八十六頁。第六十四頁，共88頁。14-3-3PPPPSH2SH3GRB2SOSRASGTPRAFMEKPPMAPKPPMAPK?InactivationofMAPKisachievedbyseveralphosphatases:theserine/threoninephosphatasePP2A第六十四頁，共八十六頁。第六十五頁，共88頁。14-3-3?ActivatedMAPKphosphorylatesanumberofsubstratesinthecytoplasmPPPPSH2SH3GRB2SOSRASGTPRAFMEKPPMAPKPPSubstratesSubstratesPP第六十五頁，共八十六頁。第六十六頁，共88頁。14-3-3?ActivatedMAPKphosphorylatesanumberofsubstratesinthecytoplasmitalsotranslocatedintothenucleus(withinmin)whereitphosphorylatesnucleartranscriptionfactors.PPPPSH2SH3GRB2SOSRASGTPRAFMEKPPSubstratesMAPKPPMAPKPP第六十六頁，共八十六頁。第六十七頁，共88頁。14-3-3?ActivatedMAPKphosphorylatesanumberofsubstratesinthecytoplasmitalsotranslocatedintothenucleus(withinmin)whereitphosphorylatesnucleartranscriptionfactors.PPPPSH2SH3GRB2SOSRASGTPRAFMEKPPSubstratesMAPKPPMAPKPP第六十七頁，共八十六頁。第六十八頁，共88頁。14-3-3?ActivatedMAPKphosphorylatesanumberofsubstratesinthecytoplasmitalsotranslocatedintothenucleus(withinmin)whereitphosphorylatesnucleartranscriptionfactors.PPPPSH2SH3GRB2SOSRASGTPRAFMEKPPSubstratesMAPKPPMAPKPPP第六十八頁，共八十六頁。第六十九頁，共88頁。14-3-3?ActivatedMAPKphosphorylatesanumberofsubstratesinthecytoplasmitalsotranslocatedintothenucleus(withinminutes)whereitphosphorylatesnucleartranscriptionfactors.Transcriptionofgenesimportantforcellproliferation.PPPPSH2SH3GRB2SOSRASGTPRAFMEKPPSubstratesMAPKPPMAPKPPP第六十九頁，共八十六頁。第七十頁，共88頁。第七十頁，共八十六頁。第七十一頁，共88頁。細(xì)胞生物學(xué)—細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第七十一頁，共八十六頁。第七十二頁，共88頁。細(xì)胞生物學(xué)—細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)TranscriptionFactorRegulation(CREB,Elk-1andc-Fos)ThetranscriptionfactorCREBbindstothecAMPresponseelement(CRE)andactivatesgenetranscriptioninresponsetoawidevarietyofextracellularsignals(includinggrowthfactors,hormones,andneurotransmitters).TranscriptionalactivationofCREBiscontrolledthroughphosphorylationatSer133byp90Rskandthep44/42MAPkinase.Thetranscriptionalactivityoftheproto-oncogenec-Foshasbeenimplicatedincellgrowth,differentiation,anddevelopment.Fosisinducedbymanystimuli,rangingfrommitogenstopharmacologicalagents.c-Foshasbeenshowntobeassociatedwithanotherproto-oncogene,c-Jun,andtogethertheybindtotheAP-1bindingsitetoregulategenetranscription.LikeCREB,c-Fosisregulatedbyp90Rsk.Elk-1isatranscriptionfactorthatisactivatedbytheMAPkinase-mediatedphosphorylationofaSer/Thrclusteratthecarboxylterminus.ActivatedElk-1bindstotheserumresponseelement(SRE)toinducegenetranscriptioninresponsetoserumandgrowthfactors.RecentstudieshavealsodemonstratedthatElk-1isatargetforthestress-activatedkinaseSAPK/JNK.第七十二頁，共八十六頁。第七十三頁，共88頁。細(xì)胞生物學(xué)—細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第七十三頁，共八十六頁。第七十四頁，共88頁。JNKpathway?JNKtranslocationintothenucleusphosphorylationofthetranscriptionfactorc-JUNattheN-terminalresidues(Ser63andSer73)activationoftranscriptionbyc-JUNRac1/Cdc42GTPSTRESSPAKMEKK1-3PPMEK4PPJNKPPc-JUNP第七十四頁，共八十六頁。第七十五頁，共88頁。Rac1/Cdc42GTPSTRESSPAKMEKK1-3PP14-3-3PPPPSH2SH3Grb2SosRasGTPRafMEK4PPMEKPPJNKPPMAPKPP第七十五頁，共八十六頁。第七十六頁，共88頁。細(xì)胞生物學(xué)—細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)SpecificityofMAPkinasepathways?Whencellsaretreatedwithmitogenicagents(e.g.growthfactors),MAPK(ERK)becomestronglyactivatedbutJNKispoorlyactivated.?Conversely,whencellsarechallengedwithstress,JNKisactivatedbutMAPK(ERK)isonlyweaklyactivated.第七十六