相轉(zhuǎn)移催化在藥物合成中的應(yīng)用

關(guān)于相轉(zhuǎn)移催化在藥物合成中的應(yīng)用第1頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月

一、相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)機理相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)主要用于液-液體系，也適用于固-液體系。就液-液體系反應(yīng)而言，其催化原理為：利用催化劑解離出的陽離子與反應(yīng)物締合為較穩(wěn)定的離子對，遷移到另一相進行反應(yīng)，使互不相溶的兩種或多種反應(yīng)物增加接觸而加快反應(yīng)。優(yōu)點：反應(yīng)快、收率高、條件溫和、操作簡便尤其適用于有機溶劑-水體系。第2頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月

相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)一般分為兩步：第一步：陰離子從水相轉(zhuǎn)移到有機相，簡稱界面?zhèn)髻|(zhì)步驟。氰化物從水相轉(zhuǎn)移到有機相稱為轉(zhuǎn)移步驟，它由三個階段構(gòu)成：①Q(mào)+X-從有機相返回水相②CN-與X-在水相的置換反應(yīng)③Q+CN-從水相轉(zhuǎn)移到有機相。

第3頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月

第二步：本征反應(yīng)或有機相中的置換反應(yīng)，簡稱化學(xué)反應(yīng)步驟。第4頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月

在相轉(zhuǎn)移催化劑不斷地將C+N-從水相運送到有機相，然后又將X-從有機相運送到水相的過程中，包括三個平衡：首先是催化劑與悲催化的陰離子形成離子對Q+CN-的平衡過程其次是形成的離子對轉(zhuǎn)移到有機相的平衡過程最后是有機相的鹵代烷反應(yīng)生成Q+CN-和催化劑鎓鹽。第5頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月

常用的相轉(zhuǎn)移催化劑很多，主要包括：季銨鹽類，如BTEAC（氯化芐基三乙銨）、DMAP（4-N,N-二甲基氨基吡啶）、TBAB（四丁基溴化銨）CTMAB（十六烷基三甲基溴化銨）季鏻鹽，如BTPPA（芐基三苯基氯化鏻）其他，如多醚類（聚乙二醇類PEG800）、某些叔胺類、長鏈烷基磺酸鹽（如SDA）等。因為涉及物質(zhì)在兩相間的轉(zhuǎn)移，所以必須有不同的兩相（液-液、液-固等）存在。常用的溶劑包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、苯、乙腈、乙酸乙酯、THF、DMSO等。第6頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月二、相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)實例1、烴基化反應(yīng)（取代反應(yīng)）在堿性介質(zhì)中進行的取代反應(yīng)，用于不用相轉(zhuǎn)移催化劑反應(yīng)的收率、反應(yīng)條件相差很大。第7頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月

如撲炎痛（benorilate）的制備中的關(guān)鍵步驟——成酯反應(yīng)（O-烴基化反應(yīng)），利用PEG100作為相轉(zhuǎn)移催化劑，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)品純度較高，易于處理而且產(chǎn)率也大幅度增加。第8頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月

制備乙基創(chuàng)木酚（成醚反應(yīng)，O-烴基化反應(yīng)）時，若加入PEG800作相轉(zhuǎn)移催化劑，可以Na2CO3作為堿催化劑，收率可達85%。相同條件下無相轉(zhuǎn)移催化劑時，反應(yīng)幾乎不能進行。第9頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月

又如抗組胺藥氯苯那敏（chlorpheniramine，撲爾敏）的合成（C-烴基化反應(yīng)：）第10頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月

抗心律失常藥普羅帕酮（propafenone）的制備中的第一步反應(yīng)（C-烴基化反應(yīng)）和第四步反應(yīng)（O-烷基化反應(yīng)）都是相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)：第11頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月

苯氧布諾芬鈣（芬諾洛芬鈣）的重排合成，反應(yīng)過程中的一步采用了相轉(zhuǎn)移催化的O-烴基化反應(yīng)，否則反應(yīng)需要在溫度較高的條件下才能進行反應(yīng)。第12頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月

局部抗真菌藥硝酸芬替康唑（fenticonazolenitrate）合成時以二甲基亞砜為溶劑，在無水無氧條件下，以NaH為催化劑，所得產(chǎn)物利用硅膠柱分離，最終收率不超過60%。利用四丁基氯化銨做相轉(zhuǎn)移催化劑，利用甲苯和水做溶劑，在NaOH存在下反應(yīng)，收率可達到56%操作簡便，條件溫和，收率穩(wěn)定。第13頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月

合成長效血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑厄貝沙坦（irbesartan）時，其中的一步采用相轉(zhuǎn)移催化法，以TBAB（四丁基溴化銨）作相轉(zhuǎn)移催化劑，用K2CO3代替價格較高，不穩(wěn)定的NaH，以THF代替DMF為溶劑，反應(yīng)條件溫和，后處理簡單，產(chǎn)率也有相應(yīng)的提高。第14頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月2、縮合反應(yīng)用作中間體的扁桃酸（mandelicacid）可以通過二苯乙酮或扁桃腈水解得到，反應(yīng)路線較長，毒性較大，收率較低（最高只有46%）。利用相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)以TEBAC（氯化芐基三乙銨）作相轉(zhuǎn)移催化劑，以易得的苯甲醛作原料，得到扁桃酸，收率可達75%。第15頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月3、氧化還原反應(yīng)常用的氧化劑和還原劑多數(shù)是無機物，在有機溶液中溶解度較小，因此一般有機物的氧化還原反應(yīng)都耗時長，產(chǎn)率低。利用相轉(zhuǎn)移劑可將氧化劑（還原劑）帶入有機相，有利于反應(yīng)的進行，如利用冠醚或季銨鹽可將KMnO4溶入苯中。第16頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月第17頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月

4、相轉(zhuǎn)移不對稱催化反應(yīng)在合適的條件下，利用相轉(zhuǎn)移催化劑，可得到手性化合物。如利用C-烴基化反應(yīng)合成氨基酸：

二苯甲基的存在，固定了氨基，得到立體選擇性的氨基酸衍生物。第18頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月

小結(jié)：相轉(zhuǎn)移催化可與其他方法結(jié)合應(yīng)用，如相轉(zhuǎn)移催化與微波反應(yīng)結(jié)合，相轉(zhuǎn)移催化與超聲反應(yīng)結(jié)合，特別是相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)與不對稱催化反應(yīng)結(jié)合用于立體選擇性反應(yīng)，取得了較好的結(jié)果。第19頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月目錄

目錄

電化學(xué)合成

光化學(xué)合成

相轉(zhuǎn)移催化合成

總結(jié)第20頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月

總結(jié)：

近年來由于化學(xué)學(xué)科的飛速發(fā)展，新的合成方法不斷地被發(fā)現(xiàn)并用于藥物合成。本節(jié)課介紹了電化學(xué)合成、光化學(xué)合成及相轉(zhuǎn)移催化合成在藥物合成中的應(yīng)用，其都具有反應(yīng)條件溫和、易于控制、定向選擇性高、簡單易行、對環(huán)境友好等特點，具有廣闊的前景，在未來將得到更廣泛的應(yīng)用。第21頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月謝謝！第22頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月

貝諾酯（Benorilate）又名撲炎痛、解熱安、苯樂安。為對乙酰氨基酚與乙酰水楊酸的酯化產(chǎn)物，是一種新型抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛藥。主要用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、急慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕痛、感冒發(fā)燒、頭痛、神經(jīng)痛及術(shù)后疼痛等。第23頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月

撲爾敏為抗組胺藥，主要作用與苯海拉明相同，但一般鎮(zhèn)靜作用較弱，副作用較苯海拉明小。主要用于各種過敏性疾病，如蟲咬、藥物過敏等。還可以與其它中、西藥結(jié)合，治療感冒等。

撲爾敏可誘發(fā)癲癇，故有癲癇病史的患者禁用。用藥期間不宜駕駛車輛或進行高度集中精力的工作。第24頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月

普羅帕酮，為廣譜高效膜抑制性抗心律失常藥。能降低心肌興奮性，延長動作電位時程及有效不應(yīng)期，延長傳導(dǎo)。適用于預(yù)防或治療室性或室上性異位搏動，室性或室上性心動過速，預(yù)激綜合征，電轉(zhuǎn)復(fù)律后室顫發(fā)作等。經(jīng)臨床試用，療效確切，起效迅速，作用時間持久，對冠心病、高血壓所引起的心律失常有較好的療效。具