2022鐵死亡與膽管癌

2022鐵死亡與膽管癌（全文）

1鐵死亡的發(fā)現(xiàn)及特征

鐵死亡是Stocicwell于2012年發(fā)現(xiàn)的一種新型細(xì)胞死亡方式。在鑒定對(duì)

Ras突變細(xì)胞有致死作用的新分子的研究中，Erastin和RSL3分子以非凋

亡方式選擇性殺傷細(xì)胞，并且伴隨著線(xiàn)粒體形態(tài)的異常［1］。傳統(tǒng)的調(diào)控細(xì)

胞死亡的抑制劑無(wú)法阻斷此過(guò)程，但抗氧化劑（維生素E）和鐵螯合劑卻可

以逆轉(zhuǎn)此過(guò)程［2］,這種以脂質(zhì)過(guò)氧化為特征的鐵依賴(lài)性非凋亡性細(xì)胞死亡

即鐵死亡［3］。

與己經(jīng)鑒定出的11種受調(diào)控的細(xì)胞死亡方式相比，鐵死亡在形態(tài)、生化

學(xué)特征、調(diào)控蛋白和功能機(jī)制方面都各不相同。譬如，凋亡的主要形態(tài)學(xué)

特征包括細(xì)胞質(zhì)濃縮，染色質(zhì)高度凝聚，核裂解為碎塊，凋亡小體形成,

線(xiàn)粒體形態(tài)在凋亡早期可維持正常，隨著凋亡過(guò)程進(jìn)展可能會(huì)出現(xiàn)線(xiàn)粒體

腫脹、空泡變等一些非特異性的改變。生化學(xué)特征主要有半胱天冬蛋白酶

的激活、DNA降解等［4］。自噬的主要形態(tài)學(xué)特征包括細(xì)胞膜特征化結(jié)構(gòu)

消失，不發(fā)生染色質(zhì)凝集，出現(xiàn)大量自噬空泡，自噬溶酶體形成，生化學(xué)

特征主要表現(xiàn)為L(zhǎng)C3蛋白到LC3蛋白-II的轉(zhuǎn)化、底物降解等［5］。而鐵

死亡的主要形態(tài)學(xué)特征表現(xiàn)為細(xì)胞核正常，線(xiàn)粒體膜密度升高，線(xiàn)粒體靖

減少；生化學(xué)特征主要包括鐵和活性氧超載、絲裂原活化蛋白激酶的激活、

抑制胱氨酸/谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白系統(tǒng)和減少半胱氨酸攝取、谷胱甘肽

(GSH)耗竭、釋放花生四烯酸介質(zhì)等［6］。

2鐵死亡分子機(jī)制

鐵死亡是鐵依賴(lài)性、以脂質(zhì)活性氧異常增多為特征的一種獨(dú)立細(xì)胞死亡類(lèi)

型。脂質(zhì)過(guò)氧化物的升高和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4(GPX4)的降低是其發(fā)生

的兩大標(biāo)志，鐵死亡的發(fā)生涉及脂質(zhì)代謝、活性氧的生成與清除、鐵離子

代謝異常等等，因而其內(nèi)在分子機(jī)制與脂質(zhì)過(guò)氧化、活性氧、GPX4、鐵

代謝等必然有著密不可分的關(guān)系(圖1)。

ZS

VL

H7C

SA

il

GPX4SAT1<PS3

LPCAT3

PL-Pl'iV<--------------

ACSL4

圖1細(xì)胞鐵死亡調(diào)控機(jī)制示意圖

注：ACSL4,長(zhǎng)鏈?；o酶a合成酶家族成員4;AL0X-15,花生四烯酸

-15脂氧合酶；CoQlO,輔酶Q10;Cysteine,半胱氨酸；Cystine,胱氨

酸;Ferritin,鐵蛋白；Ferritinophage,鐵自噬;FSP1,鐵死亡調(diào)控蛋白

1；Glutamate,谷氨酸;GSSG,氧化型谷胱甘肽;LIP,不穩(wěn)定鐵池;LOX,

脂氧合酶;LPCAT3,溶血磷脂酰膽堿?；D(zhuǎn)移酶3;NADPH,還原型煙酰

胺腺D票嶺二核昔酸磷酸；NFE2L2,紅細(xì)胞衍生核因子2樣蛋白2;NRF2,

核因子E2相關(guān)因子2;PUFA,多不飽和脂肪酸；SAT1,精胺N1-乙酰轉(zhuǎn)

移酶1;SLC3A2,溶質(zhì)載體家族3成員2;SLC7A11,溶質(zhì)載體家族7成

員轉(zhuǎn)鐵蛋白;轉(zhuǎn)鐵蛋白受體

11;Transferrin,TfRl,10

2.1活性氧和脂質(zhì)過(guò)氧化的驅(qū)動(dòng)

活性氧在組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)、分化，促進(jìn)細(xì)

胞損傷和死亡，其水平受細(xì)胞抗氧化系統(tǒng)的嚴(yán)格調(diào)控。鐵死亡過(guò)程中，組

織細(xì)胞處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，過(guò)量的活性氧產(chǎn)生，攻擊生物膜，影響其流動(dòng)

性及結(jié)構(gòu)，通過(guò)脂質(zhì)過(guò)氧化鏈反應(yīng)，質(zhì)膜的過(guò)氧化反應(yīng)在膜磷脂之間傳遞

下去，對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生致死作用。但生物體內(nèi)存在著眾多的抗氧化劑，一般的

內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)由酶促抗氧化劑（超氧化物歧化酶、過(guò)氧化氫酶、GPX

和重組抗氧化酶）和非酶抗氧化劑（維生素或其類(lèi)似物、礦物質(zhì)和代謝物）組

成，過(guò)量的活性氧通過(guò)酶促（脂氧合酶催化）和非酶（鐵依賴(lài)）途徑誘導(dǎo)脂質(zhì)過(guò)

氧化，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

PUFA是脂質(zhì)過(guò)氧化的首選底物，特別是花生四烯酸和腎上腺酸最容易發(fā)

生過(guò)氧化［7-8］,導(dǎo)致脂質(zhì)雙分子層被破壞，影響膜功能。細(xì)胞膜中PUFA

的生物合成和重構(gòu)需要長(zhǎng)鏈?；o酶a合成酶家族成員4(ACSL4)和溶血

磷脂酰膽堿酰基轉(zhuǎn)移酶3(LPCAT3)參與［9］。ACSL4在體內(nèi)可以催化脂肪

酸活化合成脂酰輔酶A,這是脂肪酸分解代謝第一步反應(yīng)的關(guān)鍵酶，而且

在脂質(zhì)過(guò)氧化物抑制GPX4的過(guò)程中ACSL4是必不可少的。降低ACSL4

和LPCAT3的表達(dá)可以減少脂質(zhì)過(guò)氧化底物在細(xì)胞中的積累，從而抑制鐵

死亡，因此，ACSL4和LPCAT3已被認(rèn)為是介導(dǎo)鐵死亡的關(guān)鍵蛋白［7］。

2.2GSH-GPX4

抗氧化劑通過(guò)對(duì)活性氧等的清除在預(yù)防細(xì)胞損傷或癌變方面發(fā)揮作用。

GSH是哺乳動(dòng)物體內(nèi)最主要、含量最豐富的含筑基的低分子多肽，有氧化

型(GSSG)和還原型(GSH)兩種形式，它可以通過(guò)抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，清除

自由基，對(duì)細(xì)胞起到保護(hù)作用，是人類(lèi)細(xì)胞內(nèi)主要的抗氧化劑，也是GPX4

的理想底物。半胱氨酸是細(xì)胞GSH生物合成中的限速因子，通常在半胱

氨酸饑餓，GSH耗竭和抑制GPX4后誘導(dǎo)細(xì)胞鐵死亡。

GPX4是谷胱甘肽過(guò)氧化物酶家族中極其重要的成員。GPX不僅具有清除

自由基和衍生物的作用，還減少脂質(zhì)過(guò)氧化物的形成，增強(qiáng)機(jī)體抗氧化損

傷的能力，從而抑制致癌物和活性氧誘導(dǎo)的腫瘤發(fā)生，尤其GPX4可通過(guò)

抑制脂質(zhì)過(guò)氧化和鐵死亡而發(fā)揮其重要作用。GPX4基因的缺失可以導(dǎo)致

早期胚胎致死。為了確保膜的完整性和減少活性氧引起的損害，GPX4利

用還原GSH作為輔助因子，將脂質(zhì)過(guò)氧化氫(R-OOH)轉(zhuǎn)化為脂質(zhì)醇

(R-OH),阻止了Fe2+依賴(lài)的毒性活性氧的形成和積累，保護(hù)細(xì)胞膜中的

的多不飽和脂肪酸防止其脂質(zhì)過(guò)氧化［10］。同時(shí)細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激狀態(tài)也可

以誘導(dǎo)GPX4活性增高，這可能是與激活核轉(zhuǎn)錄因子NF-kB,調(diào)節(jié)鎰-超

氧化物歧化酶、血紅素加氧酶等抗氧化物質(zhì)的基因表達(dá)相關(guān)［11］。GPX4

也是鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，增強(qiáng)GPX4活性以及誘導(dǎo)其表達(dá)的因素均會(huì)

降低細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性反之亦然。研究［12-14］表明,Erastin和RSL3

可以分別通過(guò)間接和直接的方式抑制GPX4的活性來(lái)誘導(dǎo)鐵死亡。Xc-系

統(tǒng)是異二聚體，由糖基化的重鏈SLC3A2和非糖基化的SLC7A11通過(guò)二

硫鍵連接形成，其中SLC7A11是調(diào)控GPX4活性的關(guān)鍵蛋白，

SLC7A11-GSH-GPX4是經(jīng)典的鐵死亡通路。SLC7A11的表達(dá)和活性進(jìn)一

步受到NFE2L2的正向調(diào)節(jié)［15］,NFE2L2信號(hào)通路是抵抗鐵死亡的重要

防御機(jī)制，受到抑癌基因TP53、BRCA1關(guān)聯(lián)蛋白1和Beclinl的負(fù)向調(diào)

控［13］。Xc-系統(tǒng)的抑制決定了GSH水平的下降和鐵死亡的開(kāi)始。而且Xc-

轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是半胱氨酸合成GSH和維持細(xì)胞內(nèi)硫醇氧化還原電位的重要來(lái)

源，因此系統(tǒng)Xc-可能是一個(gè)很好的抗癌靶點(diǎn)，這也為腫瘤的治療和降低

耐藥風(fēng)險(xiǎn)提供了新的思路。此外，鐵死亡誘導(dǎo)劑(FIN)56對(duì)GPX4水平也

有著顯著影響。RSL3可以直接抑制GPX4的活性，而FIN56可降低GPX4

的豐度和輔酶Q10的衍生量。FIN56并非Xc-系統(tǒng)的抑制劑，不影響GSH

水平，而是通過(guò)翻譯后降解導(dǎo)致GPX4蛋白的丟失［16］。

2.3鐵代謝

正常的鐵對(duì)生物的生存至關(guān)重要，是許多關(guān)鍵過(guò)程中必需元素，主要參與

氧運(yùn)輸、DNA生物合成，以及參與形成各種酶,如LOX、黃噂嶺氧化酶、

還原型煙酰胺腺?lài)g嶺二核甘酸磷酸(NADPH)氧化酶、線(xiàn)粒體復(fù)合體I和ID

等口刀。細(xì)胞內(nèi)鐵離子超載，F(xiàn)e2+可以通過(guò)Fenton反應(yīng)催化形成具有代

謝毒性的活性氧和過(guò)氧化磷脂，導(dǎo)致細(xì)胞損傷或死亡，因此，細(xì)胞內(nèi)鐵離

子攝入與釋放、儲(chǔ)存和轉(zhuǎn)運(yùn)都是影響細(xì)胞鐵死亡的重要因素［18］。在大鼠

中敲減鐵離子代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子——鐵反應(yīng)元件結(jié)合蛋白2可以有效

降低細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性［1］。自噬亦可以通過(guò)影響鐵離子代謝，進(jìn)而調(diào)

節(jié)細(xì)胞對(duì)鐵死亡誘導(dǎo)劑的敏感性。儲(chǔ)鐵蛋白介導(dǎo)的選擇性自噬，簡(jiǎn)稱(chēng)為鐵

自噬，通過(guò)調(diào)控細(xì)胞內(nèi)的鐵離子轉(zhuǎn)運(yùn)來(lái)增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性。近期

研究［19-20］報(bào)道了核因子E2相關(guān)因子2(NRF2)、熱休克蛋白B1等基因

可通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞的鐵離子代謝，影響細(xì)胞對(duì)鐵死亡誘導(dǎo)劑的敏感性。鐵螯

合劑可以抑制Erastin誘導(dǎo)的鐵死亡，而補(bǔ)充外源性鐵則可以增強(qiáng)Erastin

誘導(dǎo)的鐵死亡。因此，鐵離子代謝也是誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生鐵死亡的重要潛在調(diào)

控點(diǎn)。

此外，腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)往往表現(xiàn)較強(qiáng)的鐵依賴(lài)性，眾多腫瘤調(diào)控因子，如

Ras、p53、Nrf2等均可以影響鐵代謝從而調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的死亡。Ras突

變的鐵死亡細(xì)胞與耐鐵死亡細(xì)胞相比，TfRl表達(dá)增加，鐵蛋白輕鏈(FTL)

和鐵蛋白重鏈1(FTH1)表達(dá)降低［21］,提示鐵攝取增加和鐵儲(chǔ)存減少可能

導(dǎo)致鐵死亡過(guò)程中的鐵過(guò)載。鐵依賴(lài)型鐵死亡的更多直接證據(jù)也包括來(lái)自

鐵代謝主要轉(zhuǎn)錄因子IREB2的研究，通過(guò)RNAi抑制IREB2可顯著增加鐵

代謝相關(guān)基因的表達(dá)（如F-box.FTH1和FTL）,因此，靶向鐵死亡治療腫

瘤具有臨床可行性及重要意義。

2.4鐵死亡其他相關(guān)機(jī)制及信號(hào)通路

2.4.1P53

P53是與腫瘤關(guān)系密切的抑癌基因，也是一種轉(zhuǎn)錄因子，通過(guò)與靶基因的

啟動(dòng)子結(jié)合，繼而激活或抑制其mRNA的合成⑺。TP53在大約50%的

人類(lèi)癌癥中存在雙等位突變或缺失，導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展失控。2012年Li等發(fā)

現(xiàn)p53的翻譯后修飾對(duì)轉(zhuǎn)錄和抑癌作用有重大影響，被稱(chēng)為p533KR的

乙?；毕萃蛔凅w無(wú)法誘導(dǎo)凋亡和細(xì)胞周期阻滯，但缺乏乙?；膒53突

變體可促進(jìn)鐵死亡⑶13］。而且,p53是Xc-亞基SCL7A11的編碼基因，

下調(diào)SLC7A11的表達(dá)，抑制Xc-系統(tǒng)，從而影響GPX4的活性［13］,導(dǎo)致

脂質(zhì)過(guò)氧化積累和鐵死亡。p53亦可以激活SAT1,調(diào)控ALOX-15,促進(jìn)

細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化，活性氧堆積，最終誘導(dǎo)鐵死亡［22］,敲除SAT1可顯著

逆轉(zhuǎn)p53介導(dǎo)的鐵死亡。其他一些代謝相關(guān)基因，如鐵氧還蛋白還原酶［23］

和谷氨酰胺酶2［24］等，均是p53介導(dǎo)鐵死亡的直接靶點(diǎn)［10］,故而p53

作為代謝相關(guān)基因的調(diào)節(jié)因子在鐵死亡中有著相當(dāng)重要的地位。

2.4.2P62-Ke叩1-Nrf2通路

Ke叩1-Nrf2系統(tǒng)作為氧化應(yīng)激、細(xì)胞損傷的傳感器發(fā)揮著重要作用，調(diào)

控抗氧化酶相關(guān)基因的表達(dá)［25］。Nrf2是調(diào)控氧化還原平衡重要轉(zhuǎn)錄因子,

在非激活狀態(tài)下位于細(xì)胞質(zhì)中與Keapl相互作用，并經(jīng)由泛素-蛋白酶體

通路迅速降解。當(dāng)活性氧水平升高時(shí),Keapl無(wú)法泛素化Nrf2，導(dǎo)致Nrf2

在細(xì)胞核積累，進(jìn)而誘導(dǎo)與抗氧化、代謝和解毒酶相關(guān)的核靶基因表達(dá),

這一過(guò)程受到自噬受體p62的嚴(yán)格控制，p62是一種多功能蛋白，直接抑

制Ke叩1，同時(shí)促進(jìn)Nrf2激活［26］。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)肝癌細(xì)胞暴露于Erastin

或索拉非尼時(shí),p62-keapl-Nrf2通路的激活可阻止Nrf2降解，促進(jìn)p62

核積累，從而抑制鐵死亡［20］。

2.4.3FSPl-CoQ10-NAD(P)H通路

GPX4是抑制鐵死亡發(fā)生機(jī)制的核心，然而研究發(fā)現(xiàn)GPX4缺失的細(xì)胞仍

然能在鐵死亡激活狀態(tài)下生存，在此基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)了之前并未識(shí)別的鐵死亡

調(diào)控蛋白(FSP1)，進(jìn)一步的研究證明FSP1對(duì)鐵死亡的抑制是由NAD(P)H

依賴(lài)輔酶Q10介導(dǎo),FSP1保護(hù)細(xì)胞的作用正是通過(guò)催化CoQlO的持續(xù)

再生，提高自由基捕獲能力來(lái)抑制鐵死亡的發(fā)生［27-28］,對(duì)GPX4缺失

引起的鐵死亡具有保護(hù)作用。而且靶向FSP1與GPX4抑制劑具有顯著的

協(xié)同作用，可在多種腫瘤中誘導(dǎo)鐵死亡。FSPl-CoQlO-NAD(P)H通路作

為一個(gè)獨(dú)立的平行系統(tǒng)，可與GSH-GPX4協(xié)同阻遏磷脂過(guò)氧化和鐵死亡。

除此之外，三竣酸循環(huán)和電子傳遞鏈，以及Erastin的另一個(gè)直接靶點(diǎn),

線(xiàn)粒體電壓依賴(lài)性陰離子通道［29］都可影響鐵死亡。

3膽管癌

膽管癌是起源于肝內(nèi)、門(mén)周或遠(yuǎn)端(肝外)膽道系統(tǒng)的惡性腫瘤，不包括膽

囊癌和Vater壺腹癌。2017年，美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)和國(guó)際抗癌聯(lián)盟聯(lián)合發(fā)

布最新版癌癥分期手冊(cè)，重新定義了門(mén)周段膽管癌(pCCA)、遠(yuǎn)端膽管癌

(dCCA)和肝內(nèi)膽管癌(iCCA)分期系統(tǒng)，罕見(jiàn)的混合性肝細(xì)胞-膽管細(xì)胞癌

被歸為膽管癌在不同國(guó)家的發(fā)病率差異很大，多數(shù)國(guó)家發(fā)病率＜

iCCA06

例/10萬(wàn)人，但在智利、韓國(guó)和泰國(guó)北部等一些國(guó)家和地區(qū)的發(fā)病率異常

升高［30］。

膽管癌潛伏期較長(zhǎng)，早期癥狀不明顯，如肝外膽管細(xì)胞癌(eCCA)通常在腫

瘤阻塞膽道引流系統(tǒng)時(shí)才出現(xiàn)癥狀。多數(shù)患者初次就診時(shí)已經(jīng)處于腫瘤進(jìn)

展期，甚至已發(fā)生轉(zhuǎn)移，手術(shù)切除和肝移植是3種亞型早期疾病的潛在治

愈性治療選擇。然而，由于晚期腫瘤局部浸潤(rùn)，或腹膜、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，或膽

道重建選擇受限等原因，只有不到1/3的患者在診斷時(shí)被歸類(lèi)為可切除的

腫瘤手術(shù)，并且術(shù)后出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移高達(dá)切除后的

60%oiCCA

5年生存率為22%~44%,pCCA為,dCCA為27%~37%［30］。

對(duì)于晚期或不能切除的膽管癌患者，吉西他濱聯(lián)合順粕是目前常用的一線(xiàn)

化療方案，但中位總生存期＜1年［31］。此外，用于CCA早期診斷、預(yù)后

預(yù)測(cè)和治療評(píng)價(jià)的生物標(biāo)志物仍相當(dāng)有限［32］,如CA19-9和CEA是目前

研究相對(duì)充分的兩種標(biāo)志物，但其結(jié)果與良性疾病及其他惡性腫瘤存在明

顯重疊，診斷價(jià)值有限，而且他們對(duì)早期膽管細(xì)胞癌的敏感性較低，因此

有必要深入探究關(guān)鍵分子機(jī)制，尋找新的診治靶點(diǎn)。

研究報(bào)道膽管癌發(fā)病的誘因包括肝內(nèi)膽管結(jié)石、原發(fā)性硬化性膽管炎、肝

吸蟲(chóng)病、病毒性肝炎以及先天性膽道畸形等多種危險(xiǎn)因素，但其共同特征

是多數(shù)都會(huì)導(dǎo)致膽汁淤積，進(jìn)而引起膽管的炎性病變，氧化應(yīng)激失衡，直

至癌癥發(fā)生。此外，在膽管癌發(fā)生過(guò)程中鐵代謝異常也參與其中，伴隨著

鐵依賴(lài)性氧化應(yīng)激增強(qiáng)［32］,因此，膽管癌惡性進(jìn)展過(guò)程中的氧化應(yīng)激失

衡與鐵代謝異常均提示新型的細(xì)胞死亡方式鐵死亡參與其中，進(jìn)一步探討

鐵死亡在膽管癌發(fā)生發(fā)展中的可能機(jī)制，對(duì)膽管癌的防治具有重要的指導(dǎo)

意義。

3.1膽管癌與氧化應(yīng)激失衡

誘發(fā)膽管癌的危險(xiǎn)因素眾多，但其共同特點(diǎn)即因膽管的慢性梗阻，導(dǎo)致膽

汁淤積，進(jìn)而引起膽管的慢性炎性。有動(dòng)物模型研究［33］證實(shí)，慢性膽管

阻塞可以引起膽管癌的發(fā)生與發(fā)展。此外，在炎癥微環(huán)境中，活性氧/活性

氮可損傷生物大分子（DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)），導(dǎo)致其功能障礙，形成氧化

應(yīng)激失衡的惡性循環(huán)，誘發(fā)癌癥。氧化應(yīng)激的失衡及氧化還原信號(hào)通路的

失調(diào)是癌癥進(jìn)展和對(duì)治療耐藥的共同特征［34-35］。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，鐵離

子也參與氧化應(yīng)激引起的生物大分子損傷過(guò)程，炎癥誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激可以

導(dǎo)致Fe3+結(jié)合和TfR氧化，促進(jìn)鐵積累和釋放；此外，鐵調(diào)素的表達(dá)通

過(guò)骨形態(tài)發(fā)生蛋白和蛋白酪氨酸激酶2/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子3信號(hào)

通路調(diào)控［36］。在炎癥或感染刺激后，IL-6激活，通過(guò)鐵調(diào)素依賴(lài)性途徑

或其他途徑抑制鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性［37］,從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鐵超載，增加宿主

對(duì)感染的易感性或癌癥發(fā)生。皴基化是氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的一種不可逆的蛋白

質(zhì)修飾。城基化蛋白在膽管癌組織中表達(dá)顯著升高。炎癥誘導(dǎo)的血清轉(zhuǎn)鐵

蛋白、熱休克蛋白70和A1抗胰蛋白酶的頒基化可能在膽管癌的癌變中起

關(guān)鍵作用［38］。血清轉(zhuǎn)鐵蛋白芋炭基化，可導(dǎo)致鐵的積累和釋放增強(qiáng)Fenton

反應(yīng)。此外，具有抗氧化性質(zhì)的熱休克蛋白70和具有蛋白酶抑制能力的A

1抗胰蛋白酶的?；瘎t導(dǎo)致他們功能障礙，降解GPX4，促進(jìn)鐵死亡，

從而導(dǎo)致膽管癌的進(jìn)展和不良預(yù)后［38］。綜上，炎癥反應(yīng)及相關(guān)氧化應(yīng)激

失衡在膽管癌的發(fā)生發(fā)展中有著至關(guān)重要的作用。

3.2膽管癌與鐵代謝

肝臟是鐵在體內(nèi)儲(chǔ)存的主要部位，過(guò)量的的鐵參與Fenton反應(yīng)，產(chǎn)生活

性氧，進(jìn)而促進(jìn)多不飽和脂肪酸的過(guò)氧化反應(yīng)，導(dǎo)致嚴(yán)重的氧化應(yīng)激和細(xì)

胞損傷。與非腫瘤細(xì)胞相比，腫瘤細(xì)胞（特別是腫瘤干細(xì)胞）的生長(zhǎng)具有明

顯的鐵依賴(lài)性［刀。腫瘤細(xì)胞內(nèi)鐵水平的調(diào)節(jié)可以概括為：鐵攝取增加，鐵

儲(chǔ)存和輸出減少，從而鐵水平升高以維持腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的高鐵需求［37］。

鐵穩(wěn)態(tài)的破壞在腫瘤發(fā)生和治療抵抗中發(fā)揮重要作用。

LIP是Fenton反應(yīng)的鐵離子源，F(xiàn)enton反應(yīng)產(chǎn)生過(guò)量活性氧，參與了膽

管癌發(fā)生發(fā)展的全過(guò)程［38］。鐵調(diào)控蛋白的異常表達(dá)或修飾以及TfR-1也

在膽管癌發(fā)生發(fā)展中具有關(guān)鍵作用。上調(diào)TfR-1導(dǎo)致鐵攝取增強(qiáng)，UP增

加，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展；敲除TfR-1則降低細(xì)胞內(nèi)LIP、抑制膽管癌細(xì)胞

遷移能力和增殖能力，并且鐵超載與膽管癌患者的不良預(yù)后顯著相關(guān)［39］。

Tran等［40］發(fā)現(xiàn)在104例膽管癌腫瘤組織中，鐵蛋白、鐵調(diào)素和運(yùn)鐵蛋白

的表達(dá)較相對(duì)于周?chē)前┙M織降低，但轉(zhuǎn)鐵蛋白受體表達(dá)上調(diào)，轉(zhuǎn)鐵蛋白

受體功能障礙可以顯