胃腸道間質(zhì)瘤的研究進展

胃腸道間質(zhì)瘤的研究進展第一頁，共27頁。胃腸道間質(zhì)瘤的研究進展

一、GIST的組織發(fā)生與定義二、GIST的分子生物學(xué)研究進展三、GIST的分型與良惡性判斷四、GIST的臨床、病理特征五、GIST的診治與預(yù)后第二頁，共27頁。

一、GIST的起源與定義第三頁，共27頁。1、GIST的組織發(fā)生①Mazur等(1983)首次提出GIST的概念②GIST是起源于也可分化為cajal細胞的未分化祖細胞

胃腸道未分化祖細胞（原始間葉細胞）

cajal間質(zhì)細胞（ICC）即胃腸道起搏細胞胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）理由：ICC和GIST共同表達CD117，CD34，且超微結(jié)構(gòu)具有一致性第四頁，共27頁。2、GIST的定義

最近Miettinen[7]將其定義為：原發(fā)于胃腸道、大網(wǎng)膜和腸系膜的Kit（CD117）染色陽性的梭形細胞或上皮樣細胞的間質(zhì)腫瘤。CD117可見于所有組織類型，包括良性、惡性及不同部位的GIST（普遍性）；CD117在一些CD34陰性的GIST中也有表達，陽性率達81%-100%（敏感性）；胃腸道及其周圍區(qū)的真正平滑肌腫瘤、血管平滑肌瘤和神經(jīng)鞘瘤CD117陰性（特異性）。第五頁，共27頁。二、GIST的分子生物學(xué)研究進展

第六頁，共27頁。①發(fā)現(xiàn)所有GIST均有DNA拷貝數(shù)的改變。1996年，EI等[14]提出了14號染色體DNA拷貝數(shù)目的缺失是GIST的早期改變。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，1P、14q、22qDNA拷貝數(shù)的丟失常見于良性GIST，而5P、8q、17q和20q的獲得和高水平的擴增常見于惡性和轉(zhuǎn)移性GIST[15][16]。顯然，這些染色體拷貝數(shù)的改變不是偶然現(xiàn)象，腫瘤抑制基因可能定位在這些染色體上。因此，這些改變可能與GIST的發(fā)生有關(guān)。第七頁，共27頁。②現(xiàn)已知道，端粒酶的再激活在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。日本學(xué)者[17]研究了24例原發(fā)性GIST，其中7例端粒酶陽性，在5例轉(zhuǎn)移性的GIST中，端粒酶陽性率100%，并且端粒酶陽性的GIST預(yù)后較陰性者明顯差。第八頁，共27頁。③最近在GIST中發(fā)現(xiàn)c-kit基因外顯子9、11、13的功能獲得性突變。許多學(xué)者采用不著PCR-SSCP技術(shù)分析間葉原性腫瘤，均在惡性GIST中檢測到c-kit基因突變，良性GIST則很少檢測到。平滑肌瘤、平滑肌肉瘤則未發(fā)現(xiàn)c-kit基因突變[19]，指出c-kit突變可能是GIST惡性變的標(biāo)志。因此，c-kit可能成為臨床評價GIST預(yù)后的一個有用的指標(biāo)。第九頁，共27頁。三、GIST的分型與良惡性判斷

第十頁，共27頁。1、GIST的分型Erlandson等[11]通過免疫組化、超微結(jié)構(gòu)研究，將GIST概括4個亞型：Ⅰ、平滑肌分化Ⅱ、神經(jīng)分化Ⅲ、平滑肌和神經(jīng)雙向分化Ⅳ、未分化。目前認為GISTⅠ型以良性多見，Ⅱ型大多為惡性，Ⅲ、Ⅳ型主要為惡性或潛在惡性[10]。第十一頁，共27頁。2、GIST的良惡性標(biāo)準(zhǔn)

Lewin分級標(biāo)準(zhǔn)：①肯定惡性指標(biāo)：轉(zhuǎn)移（組織學(xué)證實）；浸潤至鄰近器官；大腸的間質(zhì)瘤侵犯肌層。②潛在惡性指標(biāo)：腫瘤長徑在胃部>5.5cm,在腸部>4cm;核分裂像在胃部>5/50HF,在腸道>1/50HPF;腫瘤壞死;核異型性明顯;細胞豐富,小上皮樣細胞呈巢狀或腺泡狀排列。第十二頁，共27頁。3、GIST的良惡性判斷

①良性：無任何惡性指標(biāo)；②潛在惡性：僅具有一項潛在惡性指標(biāo)③惡性：具有一項肯定惡性指標(biāo)。一些病理學(xué)者認為GIST沒有明確的良惡性界限，低危腫瘤就是良性腫瘤，認為用低危狀態(tài)來描述比用良性更為確切[13]。第十三頁，共27頁。四、GIST的臨床、病理特征

第十四頁，共27頁。1、GIST的臨床特征GIST發(fā)病無明顯性別差異，大多發(fā)生于中老年人，40歲以前少見，但在兒童也有報道，且發(fā)生在兒童的病例多為惡性

。GIST可發(fā)生于消化道任何部位，胃最為常見（60%-70%），其次為小腸（20%-30%），食管、結(jié)腸、直腸少見，網(wǎng)膜、腸系膜、腹膜后也可發(fā)生。第十五頁，共27頁。GIST的臨床特征(2)

④臨床癥狀與腫瘤部位和腫瘤大小有關(guān)發(fā)生于食管者，主要表現(xiàn)為吞咽困難；發(fā)生于胃腸道者表現(xiàn)為腹部不適、疼痛、嘔血、便血（20%-30%）、穿孔、腹膜炎、腸梗阻、腹部包塊（50%-70%）等；發(fā)生于腹膜、腸系膜、網(wǎng)膜者?？砂l(fā)現(xiàn)腹部包塊。腫瘤直徑小于2cm者常無癥狀，多在體檢或其它原因手術(shù)中偶然發(fā)現(xiàn)。⑤carney三聯(lián)征（上皮樣胃GIST伴有副節(jié)瘤和肺軟骨瘤）好發(fā)于年輕女性。第十六頁，共27頁。2、GIST的病理特征

2.1大體形態(tài)學(xué)特征生長部位：GIST通常為胃腸壁肌層內(nèi)的腫塊，可繼發(fā)潰瘍。腫瘤突向腔內(nèi)呈息肉狀；同時向內(nèi)向外生長，形成啞鈴狀結(jié)構(gòu)；向外生長，表現(xiàn)為漿膜下腫塊；少數(shù)病例則完全表現(xiàn)為腸系膜或大網(wǎng)膜腫塊。生長方式：多數(shù)腫瘤呈膨脹性生長（60%），少數(shù)有鄰近器官侵犯（40%）。第十七頁，共27頁。大體形態(tài)學(xué)特征(2)腫瘤長徑幾毫米到30多厘米，表面光滑或與周圍組織粘，為邊界清楚的孤立性園形或橢圓形腫塊，偶爾呈分葉狀、多發(fā)性。質(zhì)地松脆，血管豐富，稍有損傷，極易出血。GIST切面平坦，灰白灰紅色；由于血管膠原化、出血、自溶等變化而呈顆粒狀或小凹陷。與平滑肌瘤不同，其切面不外突、不呈漩渦狀，而是質(zhì)軟細膩，部分呈魚肉狀?？捎谐鲅乃馈⒛倚宰兊壤^發(fā)生改變，尤其在腫塊較大時常見，但并不提示惡性。第十八頁，共27頁。2.2組織學(xué)特征

GIST組織細胞學(xué)形態(tài)變化較大，從梭形細胞到明顯的上皮樣細胞，不同細胞形態(tài)可出現(xiàn)在同一腫瘤內(nèi)。因此，可分為梭形細胞型、上皮樣細胞型、梭形細胞和上皮樣細胞混合型。GIST瘤細胞排列結(jié)構(gòu)多樣。GIST間質(zhì)可出現(xiàn)粘液變性及玻璃樣變，良性常出現(xiàn)“團絲樣纖維”。不同部位的GIST組織學(xué)形態(tài)也有差異。組織學(xué)上，GIST不同于真正的平滑肌瘤、平滑肌肉瘤和雪旺氏瘤。但僅憑HE形態(tài)，尤其是梭形細胞型GIST，很難與平滑肌瘤雪旺氏瘤區(qū)分。第十九頁，共27頁。2.3免疫表型特征

CD117（酪氨酸激酶受體抗原）彌漫陽性（80%-100%）；CD34（造血細胞前體抗原）常陽性（70%-80%）；nestin（中間絲蛋白）強陽性（100%）；SMA（平滑肌肌動蛋白）和actin（肌動蛋白）有時陽性（20%-40%，13%-25%）；desmin（結(jié)蛋白）幾乎陰性（3%）；S-100蛋白（神經(jīng)突細胞抗原）陰性。第二十頁，共27頁。2.4超微結(jié)構(gòu)特征GIST超微結(jié)構(gòu)缺乏任何細胞分化特征，形同原始間充質(zhì)細胞。研究者認為腫瘤細胞表面樹突狀突起、胞漿中致密顆粒與間質(zhì)中絲團樣纖維可作為各型GIST共同的超微形態(tài)學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)[20、24]。第二十一頁，共27頁。五、GIST的診治與預(yù)后

第二十二頁，共27頁。1、GIST的診斷與鑒別診斷

①診斷：⑴臨床表現(xiàn)無特異性，與癌不易區(qū)別；⑵CT掃描和內(nèi)鏡檢查（EUS）有意義；⑶穿刺活檢的標(biāo)本，一般組織學(xué)檢查不能確診，確診需免疫組化檢查和電鏡超微結(jié)構(gòu)檢測。②鑒別診斷：主要依靠病理組織學(xué)、免疫組化和電鏡等手段。⑴平滑肌瘤、平滑肌肉瘤⑵雪旺細胞瘤⑶其它軟組織腫瘤第二十三頁，共27頁。2、GIST的治療

手術(shù)是最主要的治療手段。良性GIST，手術(shù)切緣距腫瘤邊界2-3cm；臨界性GIST，包括低度惡性類，擴大范圍切除，不常規(guī)清除淋巴結(jié)；惡性GIST，則需要采取根治性切除。放療由于對周圍臟器的損傷而受到限制，系統(tǒng)化療也沒有一個療效確切的方案，以阿霉素為主的化療，有效率僅為7%。第二十四頁，共27頁。

格列衛(wèi)（STI-571）新藥格列衛(wèi)（STI-571）是一種酪氨酪激酶抑制劑，它的出現(xiàn)給GIST的治療帶來希望。格列衛(wèi)可以特異地靶向表面酪氨酪激酶受體c-kit(CD117),該受體現(xiàn)在被認為是GIST的特征性免疫組化標(biāo)記物。用法：400mg-600mg/d口服近期有效率80%以上。不良反應(yīng)少，輕微消化不良和腹瀉，個別也有胃腸道出血，體液潴留和水腫。第二十五頁，共27頁。3、GIST的預(yù)后

GIST的臨床行為難測，如1-2cm大小的腫瘤也可發(fā)生轉(zhuǎn)移。惡性GI