CINV預(yù)防的多維思考與充分管理

CINV預(yù)防的多維思考與充分管理脫水代謝失衡自理功能減退營養(yǎng)耗竭和厭食癥生理和心理狀態(tài)下滑食道撕裂和傷口開裂拒絕后續(xù)抗癌治療化療引起的惡心與嘔吐（CINV）

是腫瘤患者最害怕的抗癌治療不良反應(yīng)之一CINV可顯著影響患者的生活質(zhì)量，導(dǎo)致后續(xù)治療依從性差Ref.1P26ARef.2P1AHR：3.4

(2.32-5.00)p<0.001無III/IV級嘔吐有III/IV級嘔吐嚴(yán)重的CINV甚至?xí)@著縮短腫瘤患者的總生存期（OS）Ref.3P1A[1]NCCNGuidelines.Antiemesisv3.2018[2]AaproM.SupportCareCancer.2018;26(Suppl1):5-9[3]WoopenH,etal.ASCOAbstractJCO.2017.35.15(suppl.):e17062完全健康疾病緩解無CINV維持現(xiàn)狀禿發(fā)味覺改變抑郁耳毒性體重增加性功能障礙記憶丟失便秘腿部疼痛乏力流感外周神經(jīng)病變CINV情況2發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥血小板減少癥腹瀉黏膜炎CINV情況3CINV情況4CINV情況6CINV情況5死亡0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0傾向性VAS評分新確診的化療患者(n=21)復(fù)發(fā)疾病的化療患者(n=49)所有化療患者(n=70)傾向性VAS評分：0分表示最不愿意出現(xiàn)的情況，1分表示最希望發(fā)生的情況。CINV六種情況說明：無CINV：第1-5天極少或無惡心/嘔吐；情況2：第1天完全控制，第2-5天中度惡心，無嘔吐；情況3：第1天完全控制，第2-5天中度惡心，嚴(yán)重嘔吐；情況4：第1天惡心及嘔吐，第2-5天中度惡心；情況5：第1天惡心及嘔吐，第2-5天中度惡心，嚴(yán)重嘔吐；情況6：第1天完全控制，第2-5天嚴(yán)重惡心。Ref.4P3ARef.4P4ABC,P5A,P6ARef.4P1A該研究旨在評價出現(xiàn)復(fù)發(fā)的卵巢癌患者在選擇二線、三線化療時對不同副作用的偏好。納入70例接受過至少3次鉑類治療且目前正在接受新診斷或復(fù)發(fā)疾病的卵巢癌患者進(jìn)行訪談，要求患者使用修正的視覺模擬量表對27個健康狀態(tài)進(jìn)行排序，并完成評估量表?？刂艭INV是接受化療患者最重要訴求之一[4]SunCC,etal.SupportCareCancer.2005;13(4):219-27接受傳統(tǒng)二聯(lián)止吐治療的化療患者，

其CINV發(fā)生率仍較高，且被低估SchwartzbergLS.JSupportOncol.2007Feb;5(2Suppl1):5-12.隨著順鉑和高強(qiáng)度聯(lián)合化療在腫瘤醫(yī)學(xué)中的普及，強(qiáng)化支持治療來減少毒性成為必要惡心嘔吐是化療最主要的不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者從治療中獲益盡管惡心嘔吐受劑量、給藥模式、合并用藥、癌癥并發(fā)癥以及精神因素的影響，但某些藥物總能造成90%的患者嘔吐，而某些藥物則少見這一癥狀抗嘔吐相關(guān)研究亟需統(tǒng)一方法學(xué)，以便進(jìn)行橫向比較和匯總分析?？鼓[瘤藥物的致吐風(fēng)險的統(tǒng)一和比較是其中的重要組成部分抗腫瘤藥物致吐風(fēng)險分級產(chǎn)生的背景Ref.5P1A,P3ABC[5]CraigJB,PowellBL.AmJMedSci.1987;293(1):34-44[5]CraigJB,PowellBL.AmJMedSci.1987;293(1):34-44;

[6]AaproM.InvestNewDrugs.1993;11(4):243-53;[7]HeskethPJ,etal.JClinOncol1997;15103–1090%10%30%90%100%致吐風(fēng)險增加→抗腫瘤藥的致吐風(fēng)險有過許多種分級體系低<10中低10-30中30-60中高60-90高>90五級風(fēng)險分級Craig&Powell.1987Ref.5P3D三級風(fēng)險分級Aapro.1993Ref.6P6ARef.7P3A,P4A五級風(fēng)險分級+聯(lián)合方案風(fēng)險計算Hesketh.1997低0-30中30-60高60-100低<10中低10-30中30-60中高60-90高>90低風(fēng)險（level1）藥物對聯(lián)合方案的致吐風(fēng)險無影響聯(lián)合方案中加入一種至少中低風(fēng)險（level2）的藥物，則整體方案的風(fēng)險等級比方案中單個藥物最高風(fēng)險等級上升一個等級每加入一個中或中高風(fēng)險（level3/4）藥物，整體方案的風(fēng)險等級上升一級抗腫瘤藥的致吐風(fēng)險有過許多種分級體系五級風(fēng)險分級Craig&Powell.1987三級風(fēng)險分級Aapro.1993五級風(fēng)險分級+聯(lián)合方案風(fēng)險計算Craig&Powell.1997低<10中低10-30中30-60中高60-90高>90低0-30中30-60高60-100低<10中低10-30中30-60中高60-90高>90四級風(fēng)險分級+拆分靜脈/口服藥Grunberg.2005現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)極低<10低10-30中30-90高>90口服藥往往每日給藥，只能評估全程風(fēng)險，無法區(qū)分急慢性，因此單列五分級系統(tǒng)中的“中”和“中高”的區(qū)別在新抗嘔吐方案下已經(jīng)不再顯著，故合并0%10%30%90%100%致吐風(fēng)險增加→[5]CraigJB,PowellBL.AmJMedSci.1987;293(1):34-44;

[6]AaproM.InvestNewDrugs.1993;11(4):243-53;[8]GrunbergSM,etal.SupportCareCancer.2005;13(2):80-4;[9]JordanK,etal.SupportCareCancer.2017;25(1):271-5低風(fēng)險（level1）藥物對聯(lián)合方案的致吐風(fēng)險無影響聯(lián)合方案中加入一種至少中低風(fēng)險（level2）的藥物，則整體方案的風(fēng)險等級比方案中單個藥物最高風(fēng)險等級上升一個等級每加入一個中或中高風(fēng)險（level3/4）藥物，整體方案的風(fēng)險等級上升一級Ref.9P1A,P2ARef.8P4ACINV相關(guān)風(fēng)險因素評估抗腫瘤藥物中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道分別參與嘔吐的發(fā)生中樞途徑經(jīng)P物質(zhì)激活由腦中高度聚集的神經(jīng)激肽-1(NK1)受體介導(dǎo)外周途徑經(jīng)5-羥色胺刺激由主要位于腸內(nèi)的5-HT3

受體介導(dǎo)NavariRM，etal.NEnglJMed.2016;374(14):1356-1367FDA關(guān)于止吐藥物的里程碑標(biāo)志順鉑批準(zhǔn)上市首個5-HT3RA昂丹司瓊上市長效5-HT3RA帕洛諾司瓊上市首個NK-1受體拮抗劑阿瑞匹坦上市奈妥吡坦+帕洛口服復(fù)方制劑上市地塞米松胃復(fù)安多拉司瓊、格拉司瓊批準(zhǔn)上市NCCN發(fā)布首個止吐指南福沙匹坦上市羅拉吡坦格拉司瓊貼皮劑、緩釋劑NavariRM，etal.NEnglJMed.2016;374(14):1356-13672種關(guān)鍵的神經(jīng)遞質(zhì):作用時相互不關(guān)聯(lián)順鉑模型:順鉑給藥后6小時達(dá)到急性期嘔吐高峰，給藥3天后達(dá)到延遲期嘔吐高峰，平均持續(xù)120小時1環(huán)磷酰胺/卡鉑模型:環(huán)磷酰胺/卡鉑給藥后，通常6～12小時出現(xiàn)CINV，平均持續(xù)36小時2a

基于高劑量順鉑(120mg/m2)給藥后的時相和嘔吐嚴(yán)重程度的曲線.TavorathR,HeskethPJ.Drugs.1996;52(5):639–648.ReprintedwithPermissionfromMartinetal.Oncology1996;53(suppl1):26-31.最強(qiáng)嘔吐強(qiáng)度最弱主要5-HT介導(dǎo)環(huán)磷酰胺/卡鉑為單峰曲線時間(天)012345主要NK-1介導(dǎo)順鉑為雙峰曲線環(huán)磷酰胺/卡鉑環(huán)磷酰胺/卡鉑順鉑延遲期急性期致吐風(fēng)險Day1Day2，3，4高度致吐＞90%5-HT3RA+NK1受體拮抗劑+DEX5-HT3RA+奧氮平+DEX5-HT3RA+NK1受體拮抗劑+奧氮平+DEXAprepitant80mgD2，3DEX8mgD2，3，4B.奧氮平C.NK1受體拮抗劑+奧氮平+DEX中度致吐30-90%5-HT3RA+DEX帕洛諾司瓊+奧氮平+DEX5-HT3RA+NK1受體拮抗劑+DEX(select)DEX/5-HT3RA奧氮平NK1受體拮抗劑+DEX低度致吐10-30%5-HT3RADEX胃復(fù)安普魯氯嗪NCCN化療藥物CINV的防治策略推薦阿瑞匹坦Protocol052研究Ref.16P3A篩選N=562隨機(jī)化N=530阿瑞匹坦組N=264標(biāo)準(zhǔn)治療組N=266納入MITT分析N=260納入MITT分析N=261完成研究N=195完成研究N=206終止研究N=69終止研究N=60未納入*N=4未納入*N=5*MITT=調(diào)整的意向治療人群；未接受研究藥物和/或順鉑治療的患者，以及未提供療效數(shù)據(jù)的患者將不被納入MITT分析一項(xiàng)多中心、隨機(jī)化、雙盲、安慰劑對照III期研究，旨在明確含阿瑞匹坦方案在預(yù)防化療引起的惡心嘔吐（CINV）上是否顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療。共有521例初次接受含順鉑（≥70mg/kg）化療的實(shí)體瘤患者入組并參與本研究，他們被隨機(jī)分入阿瑞匹坦治療組（n=260）以及標(biāo)準(zhǔn)治療組（n=261）。其中阿瑞匹坦組患者首日口服阿瑞匹坦125mg加靜脈昂丹司瓊32mg以及口服地塞米松12mg，然后第2、3日口服阿瑞匹坦80mg和地塞米松8mg每日一次，第4日口服地塞米松8mg；標(biāo)準(zhǔn)治療組為首日靜脈昂丹司瓊32mg加地塞米松20mg，第2至4日為口服地塞米松8mg每日兩次。[16]HeskethPJ,etal.JClinOncol.2003;21(22):4112-9;[17]Poli-BigelliS,etal.Cancer.2003;97(12):3090-8阿瑞匹坦拉美III期研究Ref.17P4A一項(xiàng)在拉丁美洲進(jìn)行的多中心、隨機(jī)化、雙盲、安慰劑對照III期研究，旨在明確含阿瑞匹坦方案在預(yù)防化療引起的惡心嘔吐（CINV）上的療效和安全性。共有569例初次接受含順鉑（≥70mg/kg）化療的實(shí)體瘤患者接受隨機(jī)化，他們被隨機(jī)分入阿瑞匹坦治療組（n=283）以及標(biāo)準(zhǔn)治療組（n=286）。其中阿瑞匹坦組患者首日口服阿瑞匹坦125mg加靜脈昂丹司瓊32mg以及口服地塞米松12mg，然后第2、3日口服阿瑞匹坦80mg和地塞米松8mg每日一次，第4日口服地塞米松8mg；標(biāo)準(zhǔn)治療組為首日靜脈昂丹司瓊32mg加地塞米松20mg，第2至4日為口服地塞米松8mg每日兩次。*阿瑞匹坦組和標(biāo)準(zhǔn)治療組各有1例患者因?yàn)槲唇邮茼樸K化療或未接受研究藥物治療而不被納入最終分析完成研究N=234完成研究N=246終止研究N=49未納入*N=1標(biāo)準(zhǔn)治療組N=286阿瑞匹坦組N=283終止研究N=40未納入*N=1篩選N=624隨機(jī)化N=569阿瑞匹坦：首個上市的NK1受體拮抗劑（NK1RA）

用于控制HEC方案治療患者CINV的III期研究聯(lián)合阿瑞匹坦的止吐方案具有顯著更高的CR率，在接受阿霉素或環(huán)磷酰胺治療的患者中獲益比總體人群更加顯著。707270727072N=***5205237072**本研究為基于2項(xiàng)含阿瑞匹坦三聯(lián)止吐方案的III期臨床研究數(shù)據(jù)進(jìn)行的薈萃分析，共納入1043例接受順鉑（≥70mg/m2）治療患者的數(shù)據(jù)。與阿瑞匹坦聯(lián)合的止吐藥物為昂丹司瓊（32mgIV）及地塞米松（首日20mg，此后第2-4日為8mg每日兩次）。兩項(xiàng)III期研究的主要終點(diǎn)均為完全緩解率（即無嘔吐也未接受挽救治療）。[18]GrallaRJ,etal.Cancer.2005;104(4):864-8Ref.18P3A,P4A合并分析：含阿瑞匹坦三聯(lián)方案完全緩解率更高阿瑞匹坦Protocol052研究Ref.16P5A一項(xiàng)多中心、隨機(jī)化、雙盲、安慰劑對照III期研究，旨在明確含阿瑞匹坦方案在預(yù)防化療引起的惡心嘔吐（CINV）上是否顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療。共有521例初次接受含順鉑（≥70mg/kg）化療的實(shí)體瘤患者入組并參與本研究，他們被隨機(jī)分入阿瑞匹坦治療組（n=260）以及標(biāo)準(zhǔn)治療組（n=261）。其中阿瑞匹坦組患者首日口服阿瑞匹坦125mg加靜脈昂丹司瓊32mg以及口服地塞米松12mg，然后第2、3日口服阿瑞匹坦80mg和地塞米松8mg每日一次，第4日口服地塞米松8mg；標(biāo)準(zhǔn)治療組為首日靜脈昂丹司瓊32mg加地塞米松20mg，第2至4日為口服地塞米松8mg每日兩次。[16]HeskethPJ,etal.JClinOncol.2003;21(22):4112-9;[17]Poli-BigelliS,etal.Cancer.2003;97(12):3090-8阿瑞匹坦拉美III期研究一項(xiàng)在拉丁美洲進(jìn)行的多中心、隨機(jī)化、雙盲、安慰劑對照III期研究，旨在明確含阿瑞匹坦方案在預(yù)防化療引起的惡心嘔吐（CINV）上的療效和安全性。共有569例初次接受含順鉑（≥70mg/kg）化療的實(shí)體瘤患者接受隨機(jī)化，他們被隨機(jī)分入阿瑞匹坦治療組（n=283）以及標(biāo)準(zhǔn)治療組（n=286）。其中阿瑞匹坦組患者首日口服阿瑞匹坦125mg加靜脈昂丹司瓊32mg以及口服地塞米松12mg，然后第2、3日口服阿瑞匹坦80mg和地塞米松8mg每日一次，第4日口服地塞米松8mg；標(biāo)準(zhǔn)治療組為首日靜脈昂丹司瓊32mg加地塞米松20mg，第2至4日為口服地塞米松8mg每日兩次。Ref.17P7A安全性：聯(lián)用阿瑞匹坦未顯著增加安全性風(fēng)險一項(xiàng)開放標(biāo)簽、單中心的III期研究，旨在直接評估在5-HT3RA與地塞米松標(biāo)準(zhǔn)二聯(lián)預(yù)防方案上加用阿瑞匹坦的療效與安全性。共有244例將接受足劑量含順鉑聯(lián)合化療治療的組織學(xué)確診肺癌患者被隨機(jī)話分入阿瑞匹坦+標(biāo)準(zhǔn)二聯(lián)組（n=122）和安慰劑+標(biāo)準(zhǔn)二聯(lián)組（n=122）。其中標(biāo)準(zhǔn)二聯(lián)為帕洛諾司瓊首日靜脈0.75mg，地塞米松首日和第3日分別靜脈15mg；阿瑞匹坦的劑量為首日口服125mg，次日及第3日分別為80mg。研究的主要終點(diǎn)為首個化療周期完整觀察期（0-120h）中的完全應(yīng)答率。CR=完全應(yīng)答，即無嘔吐/反胃并且沒有使用挽救藥物進(jìn)行治療[30]WuF,etal.ClinLungCancer.2018;19(6):e913-e918在帕洛諾司瓊+地塞米松基礎(chǔ)上加用阿瑞匹坦

預(yù)防足劑量單日含順鉑化療的CINV效果更好含阿瑞匹坦的三聯(lián)預(yù)防組實(shí)現(xiàn)完全應(yīng)答(CR*)的患者比例顯著高于二聯(lián)預(yù)防組在首周期化療中未使用三聯(lián)預(yù)防的患者在下周期換用三聯(lián)預(yù)防效果顯著p<0.01p<0.05p<0.05顯著減少惡心顯著減少嘔吐

羅拉匹坦+5-HT3RA+DEX 0.62 0.46-0.81阿瑞匹坦+5-HT3RA+DEX 0.60 0.51-0.70

卡索匹坦+5-HT3RA+DEX 0.47 0.36-0.60

福沙匹坦+5-HT3RA+DEX 0.58 0.44-0.78

奈妥匹坦+5-HT3RA+DEX 0.66 0.45-0.885-HT3RA+DEX二聯(lián)方案在實(shí)現(xiàn)CR方面的機(jī)會比參考三聯(lián)方案 OR 95%CI←含NK-1RA三聯(lián)方案更優(yōu)一項(xiàng)納入36項(xiàng)研究數(shù)據(jù)的最新薈萃分析，從電子數(shù)據(jù)庫中提取急性、延遲和整體階段的完全應(yīng)答（CR）數(shù)據(jù)和治療相關(guān)不良事件（TRAE）的數(shù)據(jù)。通過配對和網(wǎng)狀脈絡(luò)分析綜合評估了療效與毒性。[19]ZhangY,etal.JNatlCancerInst.2016;109(2):djw217一項(xiàng)納入36項(xiàng)研究數(shù)據(jù)的最新薈萃分析結(jié)果顯示：

用于HEC時，含NK1RA三聯(lián)均優(yōu)于二聯(lián)Ref.19P7ARef.19P1ANCCN2018高致吐風(fēng)險藥物更新20172016[靜脈藥物]AC聯(lián)合方案，卡莫司汀>250mg/m2，順鉑，環(huán)磷酰胺≥1.5g/m2，達(dá)卡巴嗪，氮芥，鏈脲菌素；[口服藥物]

中高度致吐風(fēng)險[靜脈藥物]AC聯(lián)合方案，卡莫司汀，順鉑，環(huán)磷酰胺≥1.5g/m2，達(dá)卡巴嗪，氮芥，鏈脲菌素；[口服藥物]

六甲嘧胺，甲基芐肼[靜脈藥物]AC聯(lián)合方案，卡莫司汀，順鉑，環(huán)磷酰胺≥1.5g/m2，達(dá)卡巴嗪，氮芥，鏈脲菌素；[口服藥物]

六甲嘧胺，甲基芐肼相同Ref.10P7A,P8ARef.11P3A阿霉素≥60mg/m2，表柔比星>90mg/m2，異環(huán)磷酰胺≥2g/m2/次差異卡鉑AUC≥4mg/mL/min2017更新Ref.1P7A,P9A1NCCN=美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)；ASCO=美國臨床腫瘤學(xué)會；MASCC=國際癌癥支持治療協(xié)會；ESMO=歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)會[1]NCCNGuidelines.Antiemesisv3.2018;[10]HeskethPJ,etal.JClinOncol.2017;35(28):3240-3261;[11]RoilaF,etal.AnnOncol.2016;27(suppl5):v119-v133卡鉑AUC≥4升級為HEC的理由：

早期研究顯示卡鉑致吐風(fēng)險接近MEC上限HECMEC█ SWOG2級：24小時內(nèi)發(fā)生2-5次嘔吐，食物攝入顯著減少，但仍可進(jìn)食█ SWOG3級：24小時內(nèi)發(fā)生6-10次嘔吐，幾乎無法進(jìn)食由于該研究時間為1990年代初，主要止吐藥物均尚未獲批也未被用于預(yù)防，因此這一惡心/嘔吐的發(fā)生率基本能夠代表兩種藥物本身的致吐風(fēng)險。[12]HanniganEV,etal.Oncology.1993;50(Suppl2):2-9;[13]JordanK,etal.AnnOncol.2015;26(6):1081-90;

[14]JordanK,etal.SupportCareCancer.2016;24(11):4617-25本研究為西南腫瘤研究組（SWOG）發(fā)起的一項(xiàng)三期研究，旨在比較卡鉑聯(lián)合環(huán)磷酰胺與順鉑聯(lián)合環(huán)磷酰胺這兩種方案在治療巨塊型III/IV期卵巢癌中的療效與安全性。化療方案中的順鉑劑量為100mg/m2，卡鉑劑量為300mg/m2，環(huán)磷酰胺劑量為600mg/m2。療程間隔為4周，共6個療程。Ref.12P5ARef.14P2A,P3ARef.13P7ARef.12P2A卡鉑AUC≥4升級為HEC的理由：

阿瑞匹坦三聯(lián)方案對卡鉑的止吐效果顯著更高20含奧沙利鉑化療153含卡鉑化療192含順鉑化療1,5271.45[0.71,3.34]2.30[1.15,4.63]2.38[1.92,2.93]0.2740.019<0.0001化療方案例數(shù)N5日無嘔吐OR[95%CI]p

值同順鉑一樣，卡鉑化療患者也能從追加阿瑞匹坦的三聯(lián)CINV預(yù)防中得到顯著獲益一向納入4項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)共計1872例化療患者數(shù)據(jù)的薈萃分析，旨在評估阿瑞匹坦在一些新型鉑類藥物中相比其在順鉑方案中已知獲益的相對改善幅度。在所有研究中的對照組均為首日昂丹司瓊+地塞米松預(yù)防，而NK1治療組則加用阿瑞匹坦（首日服用125mg并且在第2、3日服用80mg）。順鉑治療研究中，有兩項(xiàng)研究的對照組使用8mg地塞米松每日兩次來預(yù)防延遲性嘔吐，第三項(xiàng)研究加用8mg昂丹司瓊；而阿瑞匹坦組則僅用8mg地塞米松。而在卡鉑/奧沙利鉑研究中，針對延遲性嘔吐，對照組使用8mg昂丹司瓊而研究組則為阿瑞匹坦。Ref.32P2A一項(xiàng)傾向評分匹配分析：

預(yù)防以卡鉑為基礎(chǔ)的化療方案引起的惡心嘔吐

阿瑞匹坦預(yù)防性使用優(yōu)于解救注釋：完全緩解指無嘔吐無解救用藥。急性期0-24小時，延遲期24-120小時，全程0-120小時。P<0.05定義為有統(tǒng)計學(xué)顯著差異。[15]KarayamaM,etal.MedOncol.2018;35(11):139一項(xiàng)傾向性評分匹配分析旨在比較卡鉑化療（AUC=6,）的第二療程中阿瑞匹坦的解救和預(yù)防治療的止吐療效，于2項(xiàng)臨床研究的匯總數(shù)據(jù)中提取66例NSCLC患者數(shù)據(jù)，其中在卡鉑化療的第一療程中沒用阿瑞匹坦的22例患者為解救組，使用阿瑞匹坦的44例患者為預(yù)防組。在卡鉑化療的第二療程中，兩組患者均接受了阿瑞匹坦治療，并比較其化療5天后嘔吐完全緩解率（無嘔吐癥狀以及解救治療）。p<0.05p<0.05p<0.05Ref.15P4A,P5ARef.15P1A歐美兩大指南一致推薦

HEC治療患者應(yīng)在首次化療前即開始三聯(lián)預(yù)防MASCC=國際癌癥支持治療協(xié)會；ESMO=歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)會；NCCN=美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)[11]RoilaF,etal.AnnOncol.2016;27(suppl5)v119-v133;

[1]NCCNGuidelines.Antiemesisv3.2018MASCC與ESMO關(guān)于化放療引起的惡心與嘔吐及晚期癌癥患者惡心與嘔吐的防治指南2016更新版NCCN腫瘤病學(xué)臨床實(shí)踐指南：抗嘔吐指南

Version3.2018關(guān)于HEC抗嘔吐治療的時機(jī)MASCC/ESMO共識指南推薦在高致吐風(fēng)險化療前使用…三藥方案以預(yù)防急性惡心和嘔吐…抗嘔吐治療最有效的使用方式為預(yù)防性用藥。因此，建議將最有效的抗嘔吐方案作為一線治療，而非將其留至抗嘔吐失敗后再使用。關(guān)于HEC抗嘔吐治療的時機(jī)防止惡心嘔吐是抗嘔吐治療的目標(biāo)。高致吐藥物的嘔吐風(fēng)險在末次給藥后還會持續(xù)至少3天…患者需要在整個風(fēng)險階段都進(jìn)行保護(hù)?？傮w而言，為了最大程度防止化療引起的嘔吐，抗嘔吐治療應(yīng)當(dāng)在化療前就啟動，并且在具有致吐性的藥物使用期間持續(xù)進(jìn)行抗嘔吐治療。關(guān)于HEC抗嘔吐治療的方案MASCC/ESMO共識指南推薦…使用含一種5-HT3受體拮抗劑（RA）、地塞米松以及阿瑞匹坦的三藥方案以預(yù)防急性惡心和嘔吐，并且使用地塞米松加阿瑞匹坦或阿瑞匹坦單藥來分別預(yù)防順鉑和AC方案治療患者的延遲性惡心和嘔吐。關(guān)于HEC抗嘔吐治療的方案…對于HEC分類，三藥方案（NK1RA加5-HT3拮抗劑加激素地塞米松）是所有患者的優(yōu)選方案。NCCN指南為HEC治療患者推薦了幾種不同的抗嘔吐方案[詳見指南推薦]。如果需要，H2阻斷劑勞拉西泮或質(zhì)子泵抑制劑也可加入上述方案。Ref.1P29A,P42ARef.1P43ABRef.11P2A,

P9ARef.11P2AB盡管指南中也有關(guān)于奧氮平用于預(yù)防的推薦

但目前國內(nèi)的奧氮平尚未獲批相關(guān)適應(yīng)癥[1]NCCNGuidelines.Antiemesisv3.2018;

[25]奧氮平片藥品說明書-江蘇豪森化療首日化療后第2,3,4日A方案一種NK-1RA一種5-HT3RA地塞米松第2,3日，阿瑞匹坦*第2,3,4日，地塞米松B方案奧氮平帕洛諾司瓊地塞米松第2,3,4日，奧氮平C方案奧氮平一種NK-1RA一種5-HT3RA地塞米松第2,3,4日，奧氮平第2,3日，阿瑞匹坦*第2,3,4日，地塞米松*如首日選用阿瑞匹坦作為預(yù)防適用于精神分裂癥和其它有嚴(yán)重陽性癥狀（例如：妄想、幻覺、思維障礙、敵意和猜疑）和/或陰性癥狀（例如：情感淡漠、情感和社會活動退縮、言語貧乏）的精神病的急性期和維持治療。奧氮平亦可緩解精神分裂癥及相關(guān)疾病常見的繼發(fā)性情感癥狀，對于取得初步療效、需要繼續(xù)治療的患者，奧氮平可有效維持其臨床癥狀的緩解。依從CINV指南進(jìn)行預(yù)防能顯著減少嘔吐無嘔吐 2.03 1.39-2.96 p<0.001無臨床顯著性惡心 1.04 0.71-1.51 p=0.85無臨床顯著性惡心和/或嘔吐 1.28 1.39-2.96 p=0.15

完全應(yīng)答 1.38 1.39-2.96 p=0.069首個化療療程中QOPI*

止吐預(yù)防的依從性對CINV的影響所有患者 OR 95%CI p值QOPI=高質(zhì)量腫瘤臨床實(shí)踐倡議，是一個由ASCO發(fā)起的，旨在改善腫瘤科醫(yī)師臨床實(shí)踐的行動項(xiàng)目。[20]YuS,etal.SupportCareCancer.2015;23(1):273-82Ref.20P7A一項(xiàng)針對CINV和止吐處方模式的前瞻性非介入性研究中，澳大利亞、中國、印度、新加坡、韓國和臺灣的31個站點(diǎn)記錄了成人患者單日HEC或MEC后的急性期（前24小時）和延遲期（2-5天）CNIV的預(yù)防細(xì)節(jié)。從患者為期6天的日記中收集CINV預(yù)防藥物的其它信息。Ref.20P1A遵循指南只是CINV防控的第一步真正的挑戰(zhàn)：個體化CINV管理[21]ClemonsM.SupportCareCancer.2018;26(Suppl1):11-17當(dāng)前CINV的管理仍不夠理想，一部分原因是因?yàn)橹改系囊缽男赃€不夠。即使遵照指南，不少患者的癥狀還是控制欠佳。因?yàn)槌嘶熕幬锖椭委熕幬锏囊蛩刂?，患者相關(guān)的風(fēng)險因素也會影響CINV。腫瘤治療領(lǐng)域正在向更精準(zhǔn)、更個體化的方向發(fā)展。而高敏感性和特異性的嘔吐/惡心風(fēng)險預(yù)測算法將有助于改善CINV的預(yù)防。Ref.21P1ABRef.21P4A,P5A預(yù)測個體化CINV風(fēng)險的第一個嘗試急性/延遲期惡心和嘔吐風(fēng)險預(yù)測模型(2009)一項(xiàng)多中心、前瞻性隊列研究，其目的在于對化療后惡心及嘔吐的預(yù)測工具進(jìn)行驗(yàn)證。研究第一階段是基于單個中心入組的200例化療患者開發(fā)出最初的預(yù)測工具，而第二階段則是從三個其他的研究中心入組146例患者，前瞻性地對這一工具的敏感性和特異性進(jìn)行驗(yàn)證。該研究將CINV的急性期和延遲期風(fēng)險進(jìn)行了分別的評估，并分兩篇文獻(xiàn)中進(jìn)行報道。[22]DranitsarisG,etal.JSupportOncol.2009;7(4):W1-8;[23]PetrellaT,etal.JSupportOncol.2009;7(4):W9-16Ref.22P1ARef.23P1ARef.22P1BRef.23P1B基于疾病、化療以及患者三種維度上的多個潛在因素最終急性期和延遲期的預(yù)測因素[22]DranitsarisG,etal.JSupportOncol.2009;7(4):W1-8;[23]PetrellaT,etal.JSupportOncol.2009;7(4):W9-16【急性期】最終預(yù)測性因素OR95%CI對嘔吐的影響年齡(vs≤40歲）>40至<60歲≥60歲0.290.240.16-0.510.13-0.64風(fēng)險降低71%風(fēng)險降低76%疾病部位(婦科或泌尿生殖道疾病vs其他疾病)0.490.30-0.80風(fēng)險降低51%疾病階段(I/II期vsIII/IV期)1.681.08-2.62風(fēng)險增加68%同時存在的合并癥（共患疾病）0.400.25-0.65風(fēng)險降低60%化療藥物種類（與其他相比）

含蒽環(huán)類藥物方案

含鉑類方案1.703.170.90-3.201.72-5.81風(fēng)險增加70%風(fēng)險增加3.2倍每日酒精攝入0.630.42-0.94風(fēng)險降低37%化療≥3周期（vs第1和第2周期）0.710.47-1.08風(fēng)險降低29%在家服用對抗嘔吐的非處方藥物2.491.40-4.43風(fēng)險增加2.5倍【延遲期】最終預(yù)測性因素OR95%CI對嘔吐的影響年齡≤40歲2.461.45-4.14風(fēng)險增加2.5倍化療后地塞米松±昂丹司瓊/格拉司瓊1.801.25-2.59風(fēng)險增加80%既往惡心和嘔吐史4.382.16-8.90風(fēng)險增加4.4倍治療前頁的睡眠小時數(shù)0.860.77-0.95睡眠越充分風(fēng)險越低孕期晨吐2.131.54-2.94風(fēng)險增加2.1倍化療≥3周期（vs第1和第2周期）0.460.34-0.63風(fēng)險降低54%化療后24小時內(nèi)至少一次嘔吐2.191.28-3.74風(fēng)險增加2.2倍在家服用對抗嘔吐的非處方藥物11.935.26-26.8風(fēng)險增加12倍Ref.22P5ARef.23P5A基于疾病、化療以及患者三種維度上的多個潛在因素急性期和延遲期多因素預(yù)測模型的有效性[22]DranitsarisG,etal.JSupportOncol.2009;7(4):W1-8;[23]PetrellaT,etal.JSupportOncol.2009;7(4):W9-16基于上述風(fēng)險因素的回歸系數(shù)分配每一項(xiàng)風(fēng)險因素的統(tǒng)計學(xué)權(quán)重，然后對所有評分進(jìn)行矯正以確保最終分值不會小于零，由此獲得風(fēng)險評分系統(tǒng)。急性期風(fēng)險評分(0-20)延遲期風(fēng)險評分(0-62)初始評分為10如果年齡40-60歲，-3如果年齡≥60歲，-4如果患者還有其他共患疾病，-2如果患者每日至少消耗一件酒精性飲料，-1如果患者正要接受第三周期或以上的化療，-1如果是婦科或消化道疾病，-2如果患者將接受蒽環(huán)類藥物化療，+1如果患者將接受鉑類藥物化療，+3如果患者為I或II期疾病，+1如果患者在家服用非處方止吐藥，+2初始評分為20如果患者正要接受第三周期或以上的化療，-7患者化療前夜睡眠時間每1小時，-1如果年齡≤40歲，+8如果患者術(shù)后接受5HT3RA±DEX，+5如果患者開始化療前有既往惡心/嘔吐史，+14如果患者有孕期晨吐史，+7如果患者在家服用非處方止吐藥，+23如果患者在化療后24小時內(nèi)至少嘔吐一次，+7Ref.22P4A,P5BRef.23P4ARef.22P4B基于疾病、化療以及患者三種維度上的多個潛在因素急性期評分>6和延遲期評分>20提示高風(fēng)險[22]DranitsarisG,etal.JSupportOncol.2009;7(4):W1-8;[23]PetrellaT,etal.JSupportOncol.2009;7(4):W9-16基于上述風(fēng)險因素的回歸系數(shù)分配每一項(xiàng)風(fēng)險因素的統(tǒng)計學(xué)權(quán)重，然后對所有評分進(jìn)行矯正以確保最終分值不會小于零，由此獲得風(fēng)險評分系統(tǒng)。急性期風(fēng)險評分(0-20)延遲期風(fēng)險評分(0-62)最佳截斷分值：16-20敏感度72.0%，特異度64.4%高風(fēng)險最佳截斷分值：7-9敏感度78.6%，特異度64.8%高風(fēng)險Ref.23P5B,P6A,P7ARef.22P6AB,P7ARef.22P4B優(yōu)點(diǎn)與不足方法學(xué)合理。模型訓(xùn)練集（單中心200人隊列）與測試集（三中心146人隊列）數(shù)據(jù)來自不同隊列。急性和延伸期為兩種不同的評分系統(tǒng)，在臨床應(yīng)用時稍顯復(fù)雜?？紤]的潛在風(fēng)險因素較少。首個可在線使用的實(shí)用型整合模型CINV風(fēng)險預(yù)測模型的建立和初步驗(yàn)證(2013)一項(xiàng)多中心、前瞻性、觀察性縱向設(shè)計隊列研究，旨在建立一個風(fēng)險預(yù)估模型，能夠與患者接受化療之前即甄別出CINV高危的患者。共有336例既往無化療史的癌癥患者共791項(xiàng)評估數(shù)據(jù)。患者被隨機(jī)分為訓(xùn)練集（n=286）和測試集（n=50），并使用隨機(jī)效應(yīng)模型來評估各種潛在風(fēng)險因素對CINV的貢獻(xiàn)程度。[24]MolassiotisA,etal.SupportCareCancer.2013;21(10):2759-67Ref.24P1BRef.24P1A首個可在線使用的實(shí)用型整合模型更多風(fēng)險因素在單變量/多變量分析中進(jìn)行檢驗(yàn)紅色=風(fēng)險顯著增加，綠色=風(fēng)險顯著降低[24]MolassiotisA,etal.SupportCareCancer.2013;21(10):2759-67年齡性別女性晚期疾病化療前抗嘔吐藥化療后抗嘔吐藥惡心嘔吐史惡心嘔吐的預(yù)期睡眠（相比<5小時）5-7小時8-9小時>10小時狀態(tài)焦