BPD發(fā)病機(jī)理新觀點(diǎn)

關(guān)于BPD發(fā)病機(jī)理的最新觀點(diǎn)及預(yù)防和治療策略

目前一頁\總數(shù)四十六頁\編于十點(diǎn)

BPD的定義(NIH-Konsensus2001)輕度生后28天需要氧,糾正正胎齡36周停氧*中度36周時(shí)需氧濃度＜30%*重度糾正胎齡36周需氧濃度＞30%和或機(jī)械通氣或CPAPAmJRespirCritCareMed2001;163:1723-29目前二頁\總數(shù)四十六頁\編于十點(diǎn)“對(duì)新生兒、小兒肺病、小兒危重病和兒內(nèi)科醫(yī)生來說，治療已發(fā)生支氣管肺發(fā)育不良的嬰兒仍然是一個(gè)常見、棘手和費(fèi)用昂貴的臨床問題

”

(Hazinski2000)支氣管肺發(fā)育不良(BPD)仍然是個(gè)很大的問題，特別是出生體重低于750克的早產(chǎn)兒。高達(dá)50%的患兒在糾正胎齡36周時(shí)仍依賴氧氣，一半的患兒需要攜氧回家。

目前三頁\總數(shù)四十六頁\編于十點(diǎn)

傳統(tǒng)

BPD●組織病理表現(xiàn)為嚴(yán)重氣道損傷●肺節(jié)段性過度膨脹及纖維化改變

新型

BPD●體積大而且成熟的肺泡數(shù)目減少(肺泡發(fā)育不良)●毛細(xì)血管變形、減少●數(shù)目不定的間質(zhì)纖維增生Coalson,SeminNeonatol2003目前四頁\總數(shù)四十六頁\編于十點(diǎn)傳統(tǒng)的BPD危險(xiǎn)因素

肺發(fā)育不成熟RDS嚴(yán)重程度

氧暴露

氣壓傷/容量傷目前五頁\總數(shù)四十六頁\編于十點(diǎn)

經(jīng)典型BPD常見于胎齡30周以上的早產(chǎn)兒，繼發(fā)于RDS和高吸氣峰壓通氣。肺組織的破壞和纖維化是這種經(jīng)典型BPD的特征目前六頁\總數(shù)四十六頁\編于十點(diǎn)新型BPD多見于胎齡26周以下早產(chǎn)兒，它以肺發(fā)育阻滯和肺泡化簡單為特征。這些嬰兒在宮外環(huán)境中肺發(fā)育仍處于肺小管期。早產(chǎn)和發(fā)育滯后是主要的危險(xiǎn)因素，但是敗血癥、絨毛膜炎、液量超負(fù)荷(PDA)和RDS(機(jī)械通氣損傷)也有助于BPD的發(fā)生。目前七頁\總數(shù)四十六頁\編于十點(diǎn)新型BPD目前八頁\總數(shù)四十六頁\編于十點(diǎn)肺的發(fā)育Alveolarisation“微血管成熟“出生3年P(guān)ost2003目前九頁\總數(shù)四十六頁\編于十點(diǎn)BPD等于肺發(fā)育的阻滯和或肺泡“簡單化”Coalson2000目前十頁\總數(shù)四十六頁\編于十點(diǎn)Polin,Fox,Abman2004

囊泡化的調(diào)節(jié)

正作用血管內(nèi)皮生長因子神經(jīng)纖毛蛋白血小板衍生的生長因子A維甲酸雌激素甲狀腺激素成纖維細(xì)胞生長因子營養(yǎng)副作用糖皮質(zhì)激素氧療炎癥目前十一頁\總數(shù)四十六頁\編于十點(diǎn)BPD的發(fā)生率Bancalari2000目前十二頁\總數(shù)四十六頁\編于十點(diǎn)1995–2000年在UM/JMC

住院的新生兒BPD發(fā)生率及存活率，BPD定義為生后需用氧在28天以上(n=1266院內(nèi)出生嬰兒;BW500-1000g).BancalariEetal,SeminNeonatol,2003500-599600-699700-799800-899900-10001001-12501251-1500出生體重(g)0%20%40%60%80%100%BPDAliveat28daysDied<28days目前十三頁\總數(shù)四十六頁\編于十點(diǎn)Northwayetal,NEJM199024%69%83%17%31%8%44%24%BPD(n=25)“配對(duì)對(duì)照組"(n=26)對(duì)照組(n=53)正常激發(fā)實(shí)驗(yàn)陽性可逆性氣道阻塞不可逆氣道阻塞BPD患兒至成年期預(yù)后目前十四頁\總數(shù)四十六頁\編于十點(diǎn)宮內(nèi)細(xì)胞因子暴露全身胎兒炎癥反應(yīng)臍血IL-6濃度升高Yoonetal,AmJObstetGynecol,1999TNF-aIL-1IL-8目前十五頁\總數(shù)四十六頁\編于十點(diǎn)胎兒肺未成熟的肺BPD機(jī)械通氣氧療感染PDA液體過多營養(yǎng)不良激素抗生素壓力生長因子表面活性物質(zhì)INSURECPAP允許性高碳酸血癥HFOV、NO消炎痛早期使用激素氧療營養(yǎng)維生素A，硒，肌醇抗氧化物（SOD）利尿劑茶堿晚期激素吸入激素支氣管擴(kuò)張劑第一個(gè)打擊第二個(gè)打擊遺傳學(xué)絨毛膜炎目前十六頁\總數(shù)四十六頁\編于十點(diǎn)絨毛膜炎-胎兒暴露于細(xì)胞因子復(fù)蘇氧毒性機(jī)械通氣肺部/全身感染PDA肺炎癥反應(yīng)異常損傷修復(fù)肺泡化和血管發(fā)育受阻新型BPD系列的

肺損傷出生前出生后目前十七頁\總數(shù)四十六頁\編于十點(diǎn)發(fā)生BPD的危險(xiǎn)因素目前十八頁\總數(shù)四十六頁\編于十點(diǎn)氧毒性:BPD的危險(xiǎn)因素●吸入氣中的高氧濃度:

直接對(duì)支氣管肺泡結(jié)構(gòu)有毒性作用●機(jī)制□誘發(fā)肺炎癥反應(yīng)□產(chǎn)生毒性氧自由基□保護(hù)性抗蛋白酶氧化失活□脂質(zhì)過氧化反應(yīng)胎兒血中的pH和pO2meanrangepH7.337.31–7.35pO2(mmHg)24.520.2–28.5Nicolinietal,Lancet1990

目前十九頁\總數(shù)四十六頁\編于十點(diǎn)

氧飽和度目標(biāo)范圍

與閾值ROP50%40%30%20%10%0%70%

80%

90%

100%氧飽和度允許變化范圍發(fā)生閾值ROP的比例中位數(shù)和95%可信區(qū)間）

Modifiedfigure,TinW,MilliganDWA,PennefatherPM,HeyEArchDisChild2001胎齡小于28w嬰兒的脈搏氧,重度視網(wǎng)膜病變,以及1歲時(shí)的轉(zhuǎn)歸方法:觀察性研究(n=295)北英格蘭(1990-94)GA<28wks存活至1歲目前二十頁\總數(shù)四十六頁\編于十點(diǎn)

v機(jī)械通氣

仍舊機(jī)械通氣比例

(%)機(jī)械通氣時(shí)間(w)1007550251

2

3

4

5

6

7

8

9

1088-98%,mean27d

70-90%,mean14d氧飽和度報(bào)警界限TinW,MilliganDWA,PennefatherPM,HeyEArchDisChild2001目前二十一頁\總數(shù)四十六頁\編于十點(diǎn)

仍舊需要氧療的比例

02(%)

88-98%,mean78d

70-90%,mean44d氧療時(shí)間(w)1007550250

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

22

24

v

氧療氧飽和度報(bào)警界限TinW,MilliganDWA,PennefatherPM,HeyEArchDisChild2001目前二十二頁\總數(shù)四十六頁\編于十點(diǎn)氧飽和度70-90%v

88-98%研究者的結(jié)論:●盡量保持氧飽和度在正?！吧硭健睂?duì)于胎齡小于28周的早產(chǎn)兒弊大于益● 需要隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)TinWetal,ArchDisChild2001目前二十三頁\總數(shù)四十六頁\編于十點(diǎn)氧療ELBW患兒SaO2水平與結(jié)局的關(guān)系

-7個(gè)中心的調(diào)查

目標(biāo)SaO2

<95% n=802存活 83%BPD* 27%III/IV期ROP 10%

ROP手術(shù) 4%

目標(biāo)SaO2>95% n=742

76% p<0.001

53%

p<0.001

29% p<0.001 12% p<0.001SunetalPediatrResA2002*oxygenrequiremntat36weeksofpostconceptionalage目前二十四頁\總數(shù)四十六頁\編于十點(diǎn)BOOST試驗(yàn),雙盲多中心RCT[目標(biāo)氧飽和度的作用]胎齡<30w嬰兒在糾正胎齡32周時(shí)仍需氧療不良結(jié)局發(fā)生率Askie,Henderson-Smartetal,NEJM2003

91–94% 95–98% p-value結(jié)局 n=178 n=180發(fā)育異常 24% 23% NS

氧療天數(shù) 17.5

40.0

<0.001SaO2糾正胎齡36周仍需氧療

46% 64% <0.001家庭氧療17% 30% <0.04目前二十五頁\總數(shù)四十六頁\編于十點(diǎn)目前的結(jié)論

5個(gè)以上觀察性研究的結(jié)果 -SaO2>92%:增加VLBW患兒發(fā)生ROP和BPD危險(xiǎn)

目前推薦

-生后最初數(shù)周SaO285-92% -避免SaO2

波動(dòng)

目前二十六頁\總數(shù)四十六頁\編于十點(diǎn)PDA對(duì)肺功能的急性作用和結(jié)果● 增加肺血流和肺容量● 肺水腫–出血

表面活性物質(zhì)失活● 順應(yīng)性下降● 氣道阻力增加● 炎癥反應(yīng)增加● 肺功能惡化:

提高呼吸機(jī)參數(shù)

BPD目前二十七頁\總數(shù)四十六頁\編于十點(diǎn)GonzálezAetal,JPediatr1996PDA+感染PDA感染重度RDS出生體重0.11.01030100BPD危險(xiǎn)因素OddsRatios&95%CI目前二十八頁\總數(shù)四十六頁\編于十點(diǎn)PDA持續(xù)時(shí)間和重度BPD的發(fā)生率

(O236weeksPMA)

*p<0.05vsnoPDA+<0.05vsPDA1-7days%BPDDelMoralT,etal,PediatrRes2001*+*+***0102030405060708090100500-699g700-1000g500-1000gnoPDAPDA1-7daysPDA>7days目前二十九頁\總數(shù)四十六頁\編于十點(diǎn)Shenai,Pediatrics1999;Spearsetal,AmJClinNutr2004維生素A與BPD維生素A參與● 調(diào)節(jié)肺生長● 肺泡分隔● 表面活性物質(zhì)產(chǎn)生● 呼吸道損傷后上皮的整和和修復(fù)VLBW中● 血清VitA濃度低

發(fā)生BPD的危險(xiǎn)因素目前三十頁\總數(shù)四十六頁\編于十點(diǎn)Tysonetal,NEJM1999ELBW患兒維生素A補(bǔ)充生后最初28天內(nèi)肌注VitA5000iU

每周3次● 減少VitA缺乏的生物化學(xué)表現(xiàn)● 輕微降低BPD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)結(jié)局 VitA組 對(duì)照組

RR(CI) p-value n=405 n=402BPD* 55% 62%

0.89 0.03 (0.8-0.99)*36wkspma目前三十一頁\總數(shù)四十六頁\編于十點(diǎn)Ambalavanan,Kennedy,Tyson,Carlo1JPediatr2004

2Pediatrcs2005

vitA補(bǔ)充療法的調(diào)查:臨床實(shí)踐與證據(jù)一致嗎?僅20%以下的III級(jí)NICU中在應(yīng)用VitA補(bǔ)充

美國大多數(shù)新生兒學(xué)家認(rèn)為補(bǔ)充VitA的作用很小或未被證實(shí)1沒有長期的益處2目前三十二頁\總數(shù)四十六頁\編于十點(diǎn)吸入NO(NO)治療BPD?可能的治療作用:● 改善氣體交換,FiO2 ● 肺動(dòng)脈壓

● 抗炎及抗氧化作用

● 表面活性物質(zhì)的保護(hù)作用● 保護(hù)及促進(jìn)發(fā)育中肺的血管生成及肺泡化

目前三十三頁\總數(shù)四十六頁\編于十點(diǎn)吸入NO(iNO)治療早產(chǎn)兒呼吸衰竭CochraneDatabaseofSystematicReviews2006主要結(jié)果●7個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)●iNO對(duì)死亡率及BPD發(fā)生無顯著作用結(jié)論現(xiàn)有的證據(jù)不支持吸入NO治療早產(chǎn)兒呼吸衰竭Barrington,Finer,CochraneDatabaseofSystRev2006目前三十四頁\總數(shù)四十六頁\編于十點(diǎn)●用低SaO2,FiO2●減少機(jī)械通氣,減少吸引,盡早拔管●盡早應(yīng)用PS●關(guān)閉PDA:PDA持續(xù)開放和延遲關(guān)閉可增加BPD風(fēng)險(xiǎn)策略如何減輕氣道和肺組織的炎癥Thomas,Speer,JPerinatol2007,Neonatology2008;Gearyetal,Pediatrics2008;Birenbaumetal,Pediatrics2009目前三十五頁\總數(shù)四十六頁\編于十點(diǎn)●正確處理敗血癥和肺部感染●早期給予營養(yǎng)支持，補(bǔ)充氨基酸●咖啡因●維生素A●地塞米松和其它糖皮質(zhì)激素目前不被推薦用于預(yù)防BPD策略如何減輕氣道和肺組織的炎癥Thomas,Speer,JPerinatol2007,Neonatology2008;Gearyetal,Pediatrics2008;Birenbaumetal,Pediatrics2009目前三十六頁\總數(shù)四十六頁\編于十點(diǎn)沒有BPD

(單獨(dú))的病因治療

多因素起源目前三十七頁\總數(shù)四十六頁\編于十點(diǎn)BPD的治療預(yù)防治療

皮質(zhì)內(nèi)固醇抗生素…….表面活性物質(zhì)INSURECPAP允許性高碳酸血癥HFOV、NO消炎痛早期使用激素抗生素（解脲）……氧療營養(yǎng)疫苗咖啡因維生素A，硒，肌醇抗氧化物（SOD）利尿劑茶堿晚期激素吸入激素支氣管擴(kuò)張劑……目前三