細(xì)胞骨架與人類疾

細(xì)胞骨架與人類疾第一頁，共34頁。一、細(xì)胞骨架的概念二、細(xì)胞骨架的發(fā)現(xiàn)過程三、細(xì)胞骨架的成分四、細(xì)胞骨架的作用五、細(xì)胞骨架與疾病六、展望第二頁，共34頁。細(xì)胞骨架是指真核細(xì)胞質(zhì)中的蛋白質(zhì)纖維網(wǎng)架體系。它對(duì)于細(xì)胞的形狀、細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)、細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的運(yùn)輸、染色體的分離和細(xì)胞分裂等起著重要的作用。一、細(xì)胞骨架的概念第三頁，共34頁。二、細(xì)胞骨架的發(fā)現(xiàn)過程最初人們認(rèn)為細(xì)胞質(zhì)中無有形結(jié)構(gòu)，但許多生現(xiàn)象，如細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、細(xì)胞形狀的維持等，難以得到解釋。1928年，人們提出了細(xì)胞骨架的原始概念。1954年，在電鏡下首次看到了細(xì)胞中的微管，但在此時(shí)，電鏡制片還只能用鋨酸或高錳酸鉀在低溫條件下來固定，在這樣的條件下細(xì)胞骨架常發(fā)生聚集現(xiàn)象，因而被破壞。1963年，采用戊二醛常溫固定后，才廣泛的地觀察到細(xì)胞骨架的存在，并正式命名為一種細(xì)胞器。第四頁，共34頁。三、細(xì)胞骨架的成分微管(microtubules)微絲(microfilaments)中間纖維(intermediatefilaments)

廣義上的細(xì)胞骨架還包括核骨架、核纖層和細(xì)胞外基質(zhì)。第五頁，共34頁。四、細(xì)胞骨架的作用

細(xì)胞骨架不僅在維持細(xì)胞形態(tài)，承受外力、保持細(xì)胞內(nèi)部結(jié)構(gòu)的有序性方面起重要作用，而且還參與許多重要的生命活動(dòng)。細(xì)胞質(zhì)骨架、細(xì)胞核骨架和細(xì)胞外骨架之間在結(jié)構(gòu)、功能上有著密切的聯(lián)系，它們協(xié)同作用使細(xì)胞內(nèi)外的信號(hào)進(jìn)行胞內(nèi)或胞間傳遞，使細(xì)胞乃至整個(gè)植物體順利完成各項(xiàng)代謝活動(dòng)。第六頁，共34頁。1、參與細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)細(xì)胞整體的移動(dòng)和位置改變主要是在微絲的作用下完成的，如變形蟲、巨噬細(xì)胞和白細(xì)胞以及器官發(fā)生時(shí)的胚胎細(xì)胞等。第七頁，共34頁。2、參與細(xì)胞分裂在有絲分裂的末期，細(xì)胞膜沿赤道面向內(nèi)收縮，這一過程主要是在由微絲組成的收縮環(huán)的作用下完成的。第八頁，共34頁。

骨骼肌收縮的基本結(jié)構(gòu)單位——肌小節(jié)：

肌小節(jié)的主要成分是肌原纖維，電鏡下可見肌原纖維由粗肌絲和細(xì)肌絲組成。粗肌絲的成分是肌球蛋白，細(xì)肌絲主要成分是肌動(dòng)蛋白，并輔以原肌球蛋白和肌鈣蛋白，組成肌動(dòng)蛋白絲。3、參與肌肉收縮第九頁，共34頁。肌小節(jié)圖解：第十頁，共34頁。五、細(xì)胞骨架與疾病細(xì)胞骨架不僅在維持細(xì)胞形態(tài)，承受外力、保持細(xì)胞內(nèi)部結(jié)構(gòu)的有序性方面起重要作用，而且還參與許多重要的生命活動(dòng)，細(xì)胞骨架蛋白的生理結(jié)構(gòu)、功能和分布及異常表達(dá)時(shí)與神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟疾病的發(fā)生關(guān)系密切。第十一頁，共34頁。（一）、慢性腎臟疾病

1、內(nèi)皮細(xì)胞骨架的結(jié)構(gòu)和功能及臨床表現(xiàn)

內(nèi)皮細(xì)胞骨架包括微絲、微管和中間纖維,是細(xì)胞形態(tài)維持、細(xì)胞遷移、物質(zhì)運(yùn)輸和跨膜信息傳遞的重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。這三者均處于相對(duì)穩(wěn)定的動(dòng)態(tài)平衡中,由各自的骨架蛋白和結(jié)合蛋白組成,并受到一定信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的調(diào)節(jié)。第十二頁，共34頁。第十三頁，共34頁。2、慢性腎臟疾病(CKD)致內(nèi)皮細(xì)胞骨架損害的機(jī)制

慢性腎臟疾病患者（CKD）體內(nèi)存在多種致細(xì)胞骨架損害的因素。CKD患者存在多種致心血管疾病的危險(xiǎn)因素,包括傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素(如糖尿病、高血壓、脂質(zhì)代謝異常等)和非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素(如蛋白尿、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等)。其中一些因素可通過損害細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu),引起內(nèi)皮功能異常,進(jìn)而導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生。第十四頁，共34頁。1、炎癥反應(yīng)CKD時(shí)由于機(jī)體清除細(xì)胞因子及代謝產(chǎn)物的能力下降,容量負(fù)荷過度使血漿內(nèi)毒素水平升高,血液透析治療時(shí)透析膜的生物不相容性、透析液的污染、血管通路感染以及腹膜透析治療時(shí)腸道屏障作用減弱所引起的腸道內(nèi)毒素吸收等因素,使患者表現(xiàn)為以循環(huán)中炎癥遞質(zhì)升高和急性時(shí)相蛋白水平變化為特征的微炎癥狀態(tài)。第十五頁，共34頁。

炎癥反應(yīng)的機(jī)制：第十六頁，共34頁。由圖表明：

1、均促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)應(yīng)力纖維的形成,從而導(dǎo)致細(xì)胞收縮,細(xì)胞間隙增大,內(nèi)皮通透性增高。2、炎癥反應(yīng)時(shí),IQGAP1蛋白與微管相互作用,使內(nèi)皮細(xì)胞間的黏著連接發(fā)生改變,參與了淋巴細(xì)胞的跨細(xì)胞遷移。3、炎癥因子還可以活化蛋白激酶C(PKC),PKC能直接作用于肌球蛋白輕鏈(MLC)或肌球蛋白輕鏈激酶MLCK),也可通過磷酸化鈣調(diào)素結(jié)合蛋白(caldesmon)改變肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白的分布,從而降低內(nèi)皮細(xì)胞的屏障功能第十七頁，共34頁。2、氧化應(yīng)激機(jī)制

CDK透析治療鐵劑和EPO的應(yīng)用代謝產(chǎn)物的蓄積第十八頁，共34頁。第十九頁，共34頁。3.血流動(dòng)力學(xué)CKD患者多伴發(fā)高血壓和貧血,透析治療引起血壓的波動(dòng),動(dòng)靜脈內(nèi)瘺造成血流短路等因素,均可改變循環(huán)狀態(tài),從而影響血流對(duì)血管壁的切應(yīng)力。細(xì)胞表面特異性的黏附受體(如整合素)及時(shí)感受應(yīng)力變化,通過改變細(xì)胞骨架的幾何形狀或分子結(jié)構(gòu),將力學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)換成電化學(xué)信號(hào),在心血管疾病的病理生理過程中起著重要的作用。而動(dòng)脈粥樣硬化等并發(fā)癥的出現(xiàn)又通過改變CKD患者血管壁的幾何形狀進(jìn)一步引發(fā)切應(yīng)力的變化。第二十頁，共34頁。4、溶質(zhì)清除動(dòng)力學(xué)CKD時(shí),隨著腎臟濾過功能降低、體內(nèi)分解代謝異常及某些物質(zhì)〔如晚期氧化蛋白產(chǎn)物(AOPP)、晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)等〕的分子結(jié)構(gòu)因腎衰竭而發(fā)生變化或被修飾,使得CKD患者體內(nèi)有200多種物質(zhì)較正常人顯著升高,其中一些具有明顯的毒性作用。血液中非對(duì)稱二甲基精氨酸(asym-metricdmiethylarginine,ADMA)、同型半胱氨(homocysteine,Hcy)等的含量增高,已被認(rèn)為是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這些物質(zhì)除誘發(fā)上述氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)外,其自身對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞骨架也具有直接的損傷作用。第二十一頁，共34頁。（二）、細(xì)胞骨架與神經(jīng)退行性疾病

神經(jīng)退行性疾病是一種以神經(jīng)元退行性病變?yōu)榛A(chǔ)的慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，近年來的研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞骨架在神經(jīng)元變性過程中發(fā)揮了重要作用。第二十二頁，共34頁。神經(jīng)退行性疾病主要包括:

1、阿爾采末病2、細(xì)胞骨架與帕金森病3、細(xì)胞骨架與亨廷頓舞蹈病4、細(xì)胞骨架與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病第二十三頁，共34頁。1、阿爾采末病

阿爾采末病是以老年斑、神經(jīng)纖維纏結(jié)、突觸密度減少和神經(jīng)元丟失為主要病理改變的神經(jīng)退行性疾病。

神經(jīng)元纖維纏結(jié)中的主要成分是大量異常磷酸化的纖維狀tau蛋白。Tau蛋白作為一個(gè)促使微管裝配的微管相關(guān)蛋白，主要分布在神經(jīng)元軸突中。在病理狀態(tài)下，tau蛋白與微管結(jié)合的平衡被破壞。第二十四頁，共34頁。在AD患者腦中，tau蛋白喪失其促微管組裝的生物學(xué)功能，導(dǎo)致細(xì)胞骨架的破壞、絲狀物形成和神經(jīng)纏結(jié),導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，細(xì)胞間通訊中斷，最終導(dǎo)致認(rèn)知功能發(fā)生障礙。第二十五頁，共34頁。2、細(xì)胞骨架與帕金森病

PD是人類常見的神經(jīng)退行性疾病之一，又稱震顫麻痹，其主要病理特征為黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元選擇性變性死亡，臨床主要表現(xiàn)為靜止性震顫、肌僵直、運(yùn)動(dòng)遲緩等癥狀。

第二十六頁，共34頁。遺傳因素是其發(fā)病的內(nèi)因，環(huán)境及毒素是誘發(fā)外因，內(nèi)外因共同作用導(dǎo)致了DA神經(jīng)元的選擇性死亡。報(bào)道稱，長(zhǎng)期因心臟病而吃盡苦頭的克林頓不幸罹患帕金森氏癥，醫(yī)生已宣告他的壽命只剩6個(gè)月。第二十七頁，共34頁。3、細(xì)胞骨架與亨廷頓舞蹈病一種發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，引發(fā)的神經(jīng)損傷會(huì)導(dǎo)致患者運(yùn)動(dòng)疾病，神經(jīng)抑郁以及認(rèn)知能力下降，患者會(huì)表現(xiàn)出不自覺的手舞足蹈。第二十八頁，共34頁。4、細(xì)胞骨架與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病

運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病(motorneurondisease，MND)是一類以運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退行性病變?yōu)樘卣鞯纳窠?jīng)性疾病。這類疾病包括肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化(amyotrophiclateralsclerosis，ALS)、脊髓延髓肌肉萎縮癥(spinalbulbarmuscularatrophy，SBMA)和脊髓性肌萎縮(spi-nalmuscularatrophy，SMA)等。第二十九頁，共34頁。ALS是一種以運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化和肌肉麻痹為典型特征的致命的神經(jīng)退化狀態(tài)。

斯蒂芬·威廉姆·霍金劍橋大學(xué)應(yīng)用數(shù)學(xué)及理論物理學(xué)系教授，當(dāng)代最重要的廣義相對(duì)論和宇宙論家，肌萎縮性側(cè)索硬化癥，禁錮在一張輪椅上達(dá)40年之久。第三十頁，共34頁。（三）、軟骨細(xì)胞骨架與關(guān)節(jié)軟骨疾病

軟骨細(xì)胞骨架對(duì)關(guān)節(jié)疾病的發(fā)生、發(fā)展有很重要的影響。軟骨細(xì)胞具體應(yīng)力傳導(dǎo)的生物機(jī)械或生物化學(xué)途徑尚不清楚，但有研究表明細(xì)胞骨架在其中起著重要的作用。第三十一頁，共34頁。(四)、細(xì)胞骨架與遺傳性疾病細(xì)胞骨架蛋白的基因發(fā)生突變同樣也會(huì)引起遺傳病的發(fā)生，如單純性皰性表皮松懈癥?；颊咂つw破潰，表現(xiàn)為潰瘍面，表皮脫失、部分出血。第三十二