中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理

中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理第一頁，共28頁。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥和抗驚厥藥治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥12346解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥鎮(zhèn)痛藥抗精神失常藥5第二頁，共28頁。第十二章鎮(zhèn)靜催眠藥（sedatives－h(huán)ypnotics）第三頁，共28頁。定義鎮(zhèn)靜催眠藥（sedative-hypnotics)

通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)而達(dá)到緩解過度興奮和引起近似生理性睡眠的藥物。對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有劑量依賴性抑制作用。3月21日－－世界睡眠日第四頁，共28頁。失眠是指患者自訴的睡眠發(fā)生和(或)維持的障礙，致使睡眠短失，睡眠的質(zhì)和量不能滿足個(gè)體的生理需要；加之對(duì)失眠所持心態(tài)的影響，導(dǎo)致白日產(chǎn)生瞌睡、萎靡和一系列大腦功能失調(diào)癥狀，使白日工作能力減退它是除疼痛以外最常見的臨床癥狀。據(jù)美國調(diào)查，估計(jì)失眠人數(shù)占人口的30％～50％，我國調(diào)查研究顯示約為45.4%。

第五頁，共28頁。鎮(zhèn)靜催眠藥分類

苯二氮卓類中效類：勞拉西泮、氯氮卓、硝西泮短效類：三唑侖、迷達(dá)唑侖長效類：地西泮、氟西泮巴比妥類

(barbiturates)其他水合氯醛等第六頁，共28頁。第一節(jié)苯二氮卓類藥(Benzodiazepine)

苯二氮卓類藥是目前臨床應(yīng)用最廣泛的抗焦慮及鎮(zhèn)靜催眠藥，具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥、抗癲癇及中樞性肌松作用。第七頁，共28頁。1.抗焦慮作用→2.鎮(zhèn)靜催眠：地西泮、氯氮卓（利眠寧）、艾司唑侖（舒樂安定）3.抗驚厥(地西泮、三唑侖)抗癲癇4.中樞性肌松作用小量，改善患者緊張、焦慮不安，失眠。作用于邊緣系統(tǒng)縮短入睡時(shí)間，延長睡眠持續(xù)時(shí)間，減少覺醒次數(shù)用于：破傷風(fēng)、子癇、藥物中毒、小兒高熱－驚厥；尤對(duì)癲癇持續(xù)狀態(tài)地西泮靜注為首選方案。抑制脊髓多突觸反射用于腦血管意外、脊髓勞損引起的肌強(qiáng)直及局部關(guān)節(jié)病變、腰肌勞損及內(nèi)窺鏡檢查所致的肌肉痙攣焦慮癥[藥理作用及臨床應(yīng)用]小大劑量第八頁，共28頁。鎮(zhèn)靜催眠藥的優(yōu)點(diǎn)：

（1）對(duì)快動(dòng)眼睡眠(REM)的影響較小，停藥后反跳性快動(dòng)眼睡眠延長較巴比妥類輕，故不易引起多夢、惡夢而致停藥困難，依賴性、戒斷癥狀亦較輕；（2）使NREMS的2期延長，4期縮短，減少夜驚、夜游第九頁，共28頁。鎮(zhèn)靜催眠藥的優(yōu)點(diǎn)：

（3）幾無肝藥酶誘導(dǎo)作用，不影響其他藥物代謝；（4）治療指數(shù)高，對(duì)呼吸、循環(huán)影響小，安全范圍大；無麻醉作用基于以上優(yōu)點(diǎn)目前此類藥物基本上已取代巴比妥類藥物用于鎮(zhèn)靜催眠。第十頁，共28頁。[作用機(jī)制]

（1）增強(qiáng)GABA能神經(jīng)傳遞功能和突觸抑制效應(yīng)，增加氯離子通道開放的頻率（2）增強(qiáng)GABA與GABA-R結(jié)合第十一頁，共28頁。S.M.Paul,1995GABAAReceptorStructureBenzodiazepinesAgonistsAntagonists-InverseAgonistsDBIPeptidesConvulsantsPicrotoxinTBPSCl-GABAAgonistsMuscimolGABAAntagonistsBicucullineBarbituratesNeuroactiveSteroidsAlcoholsAnesthetics第十二頁，共28頁。

GABAA受體：配體門控Cl-通道分布：大腦皮層、邊緣系統(tǒng)、中腦、腦干和脊髓巴比妥Cl-地西泮BDZ受體GABA受體氯離子通道Cl-GABA+++機(jī)制：增加氯離子通道開放的頻率第十三頁，共28頁。[體內(nèi)過程]口服吸收完全，肌肉注射吸收緩慢而不規(guī)則。欲快速顯效時(shí)，應(yīng)靜脈注射。血漿蛋白結(jié)合率較高（地西泮為99%）。主要在肝藥酶作用下進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，部分藥物在體內(nèi)形成活性代謝產(chǎn)物，其半衰期比母體藥物更長。存在肝腸循環(huán)，連續(xù)使用易蓄積。第十四頁，共28頁。第十五頁，共28頁。[不良反應(yīng)]中樞神經(jīng)反應(yīng)（嗜睡、乏力、頭痛，大劑量偶致共濟(jì)失調(diào)、震顫）耐受性和依賴性。呼吸及心血管抑制(靜注過快)，如心動(dòng)過緩、低血壓。過量可致急性中毒，出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)失調(diào)、言語不清，甚至昏迷和呼吸抑制。飲酒及同服其他中樞抑制劑容易出現(xiàn)。用氟馬西尼（Flumazenil）救治。安全范圍大，不良反應(yīng)較輕。第十六頁，共28頁。奧沙西泮（oxazepam，舒寧）短效，焦慮及失眠，老年人及腎功能不良者硝西泮（nitrazepam,硝基安定）失眠、癲癇，兒童肌陣攣性發(fā)作氟西泮（flurazepam,氟安定）長效，作用快、強(qiáng)而持久，用于失眠氯氮卓（chlordiazepoxide,利眠寧）長效，用于焦慮癥及失眠，有蓄積性三唑侖（triazolam）短效，鎮(zhèn)靜催眠作用顯著，速效、強(qiáng)效、短效失眠和焦慮癥第十七頁，共28頁。第二節(jié)巴比妥類藥

(barbiturates)

巴比妥類為巴比妥酸的衍生物。巴比妥酸本身無催眠作用，第五位碳原子上的兩個(gè)氫被取代后，才有鎮(zhèn)靜催眠作用。如：C5被苯環(huán)取代，則作用時(shí)間長，并有抗癲癇作用（如苯巴比妥），C5側(cè)鏈有分支（異戊巴比妥）或雙鍵（司可巴比妥）則脂溶性高、起效快、作用強(qiáng)而短。C2位氧被硫取代（硫噴妥）則脂溶性更高、起效更快，作用更強(qiáng)而短。barbiturates第十八頁，共28頁。巴比妥類藥物的作用及用途類別藥物顯效時(shí)間（h）作用維持時(shí)間（h)主要用途長效類苯巴比妥0.5～16～8鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥、抗癲癇中效類異戊巴比妥0.25～0.33～6鎮(zhèn)靜、催眠短效類司可巴比妥0.252～3催眠、抗驚厥超短效類硫噴妥鈉靜注，立即0.2靜脈麻醉第十九頁，共28頁。[藥理作用和臨床應(yīng)用]對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用巴比妥類沒有選擇性抗焦慮作用，鎮(zhèn)靜劑量才有抗焦慮效果。作為普遍性中樞抑制藥，隨著劑量由小到大，相繼出現(xiàn)鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥和麻醉作用。10倍催眠劑量則能抑制呼吸，甚至死亡。第二十頁，共28頁。[藥理作用和臨床應(yīng)用]

臨床用于焦慮不安、煩躁、甲狀腺功能亢進(jìn)、高血壓、高熱、破傷風(fēng)、子癇、腦膜炎、腦炎及中樞興奮藥引起的驚厥，麻醉、麻醉前給藥。由于本類藥物的安全性遠(yuǎn)不及苯二氮卓類，且易發(fā)生反跳現(xiàn)象和依賴性。因此，幾乎被苯二氮卓類取代。其中只有苯巴比妥和戊巴比妥仍用于控制癲癇持續(xù)狀態(tài)，硫噴妥偶用于小手術(shù)或內(nèi)窺鏡檢查時(shí)作靜脈麻醉。第二十一頁，共28頁。[藥理作用和臨床應(yīng)用]對(duì)呼吸的影響催眠劑量的巴比妥對(duì)正常人呼吸影響不大，但對(duì)有明顯呼吸功能不全者（肺氣腫、哮喘），可降低每分鐘呼吸量及動(dòng)脈血氧飽和度。大劑量巴比妥類對(duì)呼吸中樞有明顯抑制作用，抑制程度與劑量成正比，若靜注速度快，治療量也可引起呼吸抑制。第二十二頁，共28頁。[藥理作用和臨床應(yīng)用]肝藥酶誘導(dǎo)作用苯巴比妥為肝藥酶誘導(dǎo)劑，提高酶的活性，不但加速自身代謝，還可加速其它藥物代謝，如雙香豆素、皮質(zhì)激素、性激素、口服避孕藥、強(qiáng)心甙、苯妥英鈉、氯霉素及四環(huán)素等。苯巴比妥與其合用時(shí)，可加速代謝，減弱其作用，縮短作用時(shí)間。往往需要加大劑量才能奏效。第二十三頁，共28頁。[作用機(jī)理]部位：巴比妥類對(duì)腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動(dòng)系統(tǒng)有選擇性抑制作用，從而使大腦皮層細(xì)胞興奮性降低，進(jìn)而轉(zhuǎn)入抑制。機(jī)理：增強(qiáng)GABA介導(dǎo)的Cl-內(nèi)流，減弱谷氨酸介導(dǎo)的除極，與苯二氮卓類不同，是通過延長Cl-通道開放時(shí)間而增加Cl-內(nèi)流，引起超極化。較高濃度時(shí)抑制Ca2+依賴性遞質(zhì)釋放，呈現(xiàn)擬GABA作用第二十四頁，共28頁。[不良反應(yīng)]

１、后遺作用(宿醉):服用催眠劑量的藥物后，次晨可出現(xiàn)頭暈、困倦、思睡、精細(xì)運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)等?？赡苁窍徛⒆饔醚泳徶链稳账?。

２、耐受性：其原因主要是神經(jīng)組織產(chǎn)生適應(yīng)，也與誘導(dǎo)肝藥酶，加速自身代謝有關(guān)。但是毒性作用并不耐受，過量仍中毒。第二十五頁，共28頁。３、成癮性：長期連續(xù)用藥后患者對(duì)該藥產(chǎn)生精神依賴和軀體依賴，導(dǎo)致對(duì)該藥的習(xí)慣和成癮，突然停藥易發(fā)生“反跳”現(xiàn)象，使快動(dòng)眼睡眠時(shí)間延長，夢魘增多，迫使病人繼續(xù)用藥。終致成癮，成癮后停藥戒斷癥狀明顯，表現(xiàn)為激動(dòng)、失眠、焦慮、震顫、肌肉痙攣甚至驚厥發(fā)作。應(yīng)嚴(yán)格控制，避免長期應(yīng)用。4、中毒：呼吸↓↓→循環(huán)功能↓↓解救：除毒，碳酸氫