高磷血癥及藥物治療韓麗娟

前言慢性腎臟病在中國的患病率已超過10%，其中100萬的患者需要依靠透析維持生命。透析患者血磷達(dá)標(biāo)率僅約為30%高磷血癥會顯著增加透析患者血管鈣化和心腦血管事件的發(fā)生率文獻(xiàn)報(bào)道血磷水平每升高1mg/dl，全因死亡率會增高18%，而心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)會增加50%。目前一頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)1.慢性腎臟病（CKD）2.慢性腎病高磷血癥3.高磷血癥的治療CKD定義與分期衡量腎功能的主要指標(biāo)慢性腎臟?。–KD）目前二頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)慢性腎臟?。–KD）慢性腎臟病(ChronicKidneyDisease,CKD）

世界范圍的公共健康問題

發(fā)病率高預(yù)后差花費(fèi)高目前三頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)慢性腎臟?。–KD）定義腎損害≥3個月，腎損害指腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常，伴/不伴腎小球?yàn)V過率降低；表現(xiàn)為下列之一：病理異常；有腎損害指標(biāo)，包括血或尿成分異常；影像學(xué)檢查異常GFR<60ml/min/1.73m2≥3個月，有或無腎損害目前四頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)CKD的分期目前五頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)衡量腎功能的主要指標(biāo)目前六頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)腎小球?yàn)V過率（GFR)GFR用來提示腎臟還有多少功能，可以從血肌酐的水平估計(jì)出來。GFR精確反映腎臟的濾過能力低水平或者逐漸下降的GFR說明是CKDGFR可以反映總體腎組織的功能。在所有類型的腎臟疾病中，GFR下降總是先于臨床腎衰竭GFR的變化趨勢是臨床腎衰竭發(fā)生時間的強(qiáng)預(yù)測指標(biāo)，也是慢性腎臟病發(fā)生并發(fā)癥的強(qiáng)預(yù)測指標(biāo)GFR為臨床調(diào)整藥物劑量提供依據(jù)。目前七頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)腎小球?yàn)V過率（GFR)為何評估腎功能主張用GFR作為分期標(biāo)準(zhǔn)？在健康人及病人中，GFR水平被認(rèn)為是所有評估腎功能的最好辦法。原則上，GFR水平反應(yīng)腎單位數(shù)量及單個腎單位的GFR。CKD時腎單位數(shù)目下降，或因血流動力學(xué)因素影響單個腎單位GFR，從而影響整體GFR。GFR的正常水平隨年齡、性別、體重大小不同而不同。目前八頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)GFR的推算

對于成人和兒童，以血肌酐為基礎(chǔ)，采用MDRD或者Cock-croft-gault方程推算GFR。此二公式考慮了血肌酐、年齡、性別、種族、體重等的影響，對臨床有較好的指導(dǎo)意義。目前九頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)MDRD公式：

GFR(ml/min/1.73m2)=186×（Scr）-1.154×年齡-0.203

×（0.742女性）×（1.210非裔美國人）Cock-croft-gault公式：（140－年齡）×體重×（0.85女性）CCr（ml/min）＝

72×SCr注：SCr的單位為mg/dl目前十頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)對于青少年（14－18歲），可用Schwartz方程推算GFR。Schwartz方程：GFR=0.55×身高(cm)/SCr(mg/dl)或者43×身高(cm)/SCr(umol/L)目前十一頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)GFR降低的定義GFR＜90ml/min/1.73m2定義為GFR的降低GFR降低要考慮年齡、持續(xù)時間、腎損害指標(biāo)GFR下限隨年齡有所不同

GFR＜90ml/min/1.73m2在年輕成人可能為異常

GFR60-89ml/min/1.73m2在嬰兒老人可能是正常

GFR30-59ml/min/1.73m2在素食者、獨(dú)腎可能正常GFR＜60ml/min/1.73m2為CKD，而當(dāng)GFR60-89ml/min/1.73m2，只有存在腎損害時才認(rèn)為有CKD。目前十二頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)尿蛋白檢測腎功能受到損傷，蛋白質(zhì)會漏到尿液中，持續(xù)性蛋白尿是慢性腎臟病的早期標(biāo)志。目前十三頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)血清肌酐(Scr)正常值男性為70.0～106.0μmol/L(0.8～1.2mg/dL)；女性53.0～88.0μmol/L(0.6～1.0mg/dL。肌酐由肌肉代謝產(chǎn)生，因?yàn)閮H僅通過腎臟排出體外，所以用來反映腎臟排泄功能的好壞，由于肌酐在腎功能喪失一半以上的時候才會增高，一旦檢查異常，常提示預(yù)后嚴(yán)重。目前十四頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)肌酐清除率(Ccr)正常值為80-120ml/min。隨年齡變化而變化，每長10歲下降4ml/min。它是目前臨床最常用的腎功能檢測指標(biāo)之一，降低程度反映腎損害的程度。一般認(rèn)為，當(dāng)Ccr降到正常值的80%時，表示腎臟濾過功能已有所減退；降至51～70ml/min時表示輕度損傷，降至31～50ml/min時表示中度損傷，降至20ml/min時即可出現(xiàn)尿毒癥的癥狀。目前十五頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)血尿素氮（BUN）正常值1.8一7.1mmol/L尿素氮是血液中正常的代謝廢物，在腎功能下降的時候會相應(yīng)升高，如果血尿素氮超過7.5mmol/L，說明腎小球?yàn)V過率(GFR)已經(jīng)至少降到60%以下。因?yàn)樗鼤艿绞澄镏械鞍踪|(zhì)的影響，所以必須空腹抽血檢查。目前十六頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)1.慢性腎臟病（CKD）2.慢性腎病高磷血癥3.高磷血癥的治療CKD定義與分期衡量腎功能的主要指標(biāo)慢性腎病高磷血癥目前十七頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)磷的概述磷是人體含量較多的元素之一，稍次于鈣排列為第六位。約占人體重的1%，成人體內(nèi)約含有600-900g的磷。體內(nèi)磷的85%集中于骨和牙，其余分布于全身各組織及體液，其中一半存在于肌肉組織。它不但構(gòu)成人體成分，且參與生命活動中的代謝過程。

目前十八頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)人體中的磷磷是人體遺傳物質(zhì)核酸的重要組分，也是人類能量轉(zhuǎn)換的關(guān)鍵物質(zhì)三磷酸腺苷(ATP)的重要成分，是多種酶的組分，生物膜（磷脂）的組分，是構(gòu)成骨骼、牙齒的重要成分，對人體生命活動有十分重要的作用。目前十九頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)血漿中的磷在一般人體所具有的2.5升左右的血漿中，含磷約75～100毫克，以無機(jī)磷酸鹽的形式存在。正常情況下，每人每晝夜從尿中排出磷1000毫克，鈣與磷之間的比例對食物的消化、吸收都有重要意義，當(dāng)食物中鈣磷之比為1：2至2：1時，最適宜于鈣與磷的吸收。磷參與調(diào)節(jié)酸、堿平衡，幫助葡萄糖、蛋白質(zhì)、脂肪的代謝。

目前二十頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)磷的生理功能構(gòu)成的緩沖體系（HPO42-/H2PO4-）在維持體液的酸堿平衡中發(fā)揮著重要的作用細(xì)胞外磷酸鹽是細(xì)胞內(nèi)及骨礦化所需磷酸鹽的來源目前二十一頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)體內(nèi)磷代謝過程磷的吸收吸收部位小腸、空腸吸收形式：酸性磷酸鹽(H2PO4-)影響吸收的因素pH---酸性條件金屬離子：Ca2+，Mg2+，Al2+，F(xiàn)e2+，La2+，形成不溶性鹽食物中的鈣量磷的排泄腎臟70%腸道30%目前二十二頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)腎功能不全時磷代謝的調(diào)整GFR＜60ml/min血磷↑磷排除↓PTH分泌↑腎小管排磷↑血磷↓血磷正常腎單位↓腎小管對PTH反應(yīng)↓血磷↑腎臟排磷↓GFR＜30ml/min每周3次，每次4h的血液透析不足以排除攝入磷目前二十三頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)血磷血磷濃度是指血清或血漿中的無機(jī)磷正常成人血磷濃度為0.97～1.62mmol/L；兒童約為1.45～2.10mmol/L，15歲時達(dá)成人水平血漿中僅20%左右的磷酸鹽與蛋白質(zhì)相結(jié)合，故血漿蛋白水平對血磷影響不大血鈣與血磷濃度的數(shù)量關(guān)系正常人鈣、磷濃度（mg/dl）的乘積在36～40之間目前二十四頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)高磷血癥高磷血癥（hyperphosphatemia）:

血磷成人>1.62mmol/L，兒童>2.10mmol/L目前二十五頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)高磷血癥的危害直接刺激PTH合成直接刺激甲狀旁腺細(xì)胞減低腎臟1-α羥化酶的活性，降低血漿1，25(OH)2D3的水平加重代謝性酸中毒鈣磷乘積增高，軟組織鈣化誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞轉(zhuǎn)化成為類成骨細(xì)胞，血管鈣化繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)腎性骨病心血管合并癥血磷大于2.10mmol/L，死亡增加56%，猝死增加27%

鈣磷乘積每增加10(mg2/dl2)，猝死增加11%目前二十六頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)高磷血癥臨床癥狀

高磷血癥本身并不產(chǎn)生特殊臨床癥狀，其對機(jī)體的影響主要為：繼發(fā)性鈣、磷乘積升高，血鈣降低，甲狀旁腺功能亢進(jìn)而引起的一系列臨床癥狀。GFR↓↓↓→血磷↑↑↑→血[Ca2+]↓↓→甲狀旁腺功能亢進(jìn)→PTH分泌↑↑

→骨溶解（溶骨）→骨磷、鈣釋放↑→→腎性骨營養(yǎng)不良（骨軟化、骨質(zhì)疏松、佝僂?。Ca2+].[P]乘積常數(shù)＞70→轉(zhuǎn)移性鈣化

血管鈣化：冠狀動脈、主動脈、心臟瓣膜→→心律失常高PTH和高磷血癥→→心肌肥厚和纖維化（高磷血癥慢性腎臟疾病患者心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子）軟組織鈣鹽沉積目前二十七頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)死亡率增加高磷血癥繼發(fā)性甲旁亢骨代謝紊亂血管及軟組織鈣化抑制活性vitD合成血磷水平每升高1mg/dl,CKD患者死亡風(fēng)險(xiǎn)升高18%JAMA2011,305:1119-1127目前二十八頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)CKD-MBD慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨代謝紊亂（ChronicKidneyDisease-MineralBoneDisorder）由CKD引起的礦物質(zhì)與骨代謝紊亂的系統(tǒng)性疾病，主要表現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室檢查異常、骨代謝異常和骨外鈣化。實(shí)驗(yàn)室檢查異常骨代謝異常骨外鈣化心血管疾病、骨折、死亡血磷血鈣PTH維生素D代謝骨組織學(xué)異常骨轉(zhuǎn)換骨礦化骨容積骨骼線性生長或骨強(qiáng)度的異常血管鈣化其他軟組織鈣化目前二十九頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)腎性骨營養(yǎng)不良發(fā)生機(jī)制慢性腎衰血磷

酸中毒

1,25-(OH)2-D3

骨鈣化障礙腎性骨營養(yǎng)不良腸Ca2+吸收

骨鹽溶解骨Ca2+低鈣血癥PTH

目前三十頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥PTH能引起尿毒癥的大部分癥狀和體征：①可引起腎性骨營養(yǎng)不良；②可引起皮膚瘙癢；③可刺激胃泌素釋放，促使?jié)兩?；④血漿PTH持久異常增高，可造成周圍神經(jīng)損害，PTH還能破壞血腦屏障的完整性；⑤軟組織壞死，甲狀旁腺次全切除后方能治愈；⑥PTH可增加蛋白質(zhì)的分解代謝，從而使含氮物質(zhì)在血內(nèi)大量蓄積；⑦PTH還可引起高脂血癥與貧血等。目前三十一頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)1.慢性腎臟?。–KD）2.慢性腎病高磷血癥3.高磷血癥的治療CKD定義與分期衡量腎功能的主要指標(biāo)高磷血癥的治療目前三十二頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)高磷血癥的治療目標(biāo)GFR為15～59mL/min（CKD3、4期）患者，血磷維持在正常范圍內(nèi)GFR＜15mL/min（CKD5期）或接受血液透析治療的患者，血磷≤1.78mmol/L，鈣磷乘積＜55。目前三十三頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)高磷血癥的治療減少吸收減少攝入增加腸道不溶性磷酸鹽促進(jìn)排泄增加腸道不溶性磷酸鹽，促進(jìn)腸道排泄血液凈化清除磷透析藥物使用磷結(jié)合劑減少食物中磷的吸收低磷飲食，減少飲食磷的攝入通過透析降低血磷食物血磷目前三十四頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)高磷血癥的治療合理的飲食治療（基礎(chǔ)治療）控制磷的攝入量，每天不超過800~1000mg

高磷的食物有：乳制品：奶類，優(yōu)格，乳酪，優(yōu)酪乳，發(fā)酵乳。干豆類：紅豆，綠豆，黑豆。全谷類：蓮子，薏仁，糙米，全麥制品內(nèi)臟類：豬肝，豬心，雞肫堅(jiān)果類：杏仁，開心果，腰果，桃仁，瓜子，芝麻其他：蛋黃，魚卵，可可等。

目前三十五頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)高磷血癥的治療控制飲食中蛋白質(zhì)攝入血液透析患者血磷正常，磷攝入＜800mg/d合并高磷血癥，磷攝入＜500mg/d每日1.2g/kg的蛋白質(zhì)攝入量，磷攝入1000mg/d蛋白質(zhì)攝入磷攝入△？

因高蛋白質(zhì)食物中磷含量較高，而透析患者由于蛋白質(zhì)消耗過多，對蛋白質(zhì)的需求相對增加，每天需要約1.2g/kg的蛋白，因此在一定范圍內(nèi)限制磷的攝入量，控制高血磷的效果是有限的。目前三十六頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)限磷飲食不能有效控制血磷血液透析患者(mg/d)腹膜透析患者10001000+600+600?343c?315d+257+285凈正磷平衡胃腸道吸收(60%)b飲食磷攝入a透析清除aKDOQI-推薦飲食磷攝入。

b腸道磷吸收率可能在60%到86%范圍內(nèi)，依賴于維生素D狀態(tài)。c基于每次血液透析可清除800mg磷（每周三次）。d基于腹膜透析每天可清除315mg磷。×目前三十七頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)高磷血癥的治療策略飲食限制：依從性差；過度限制會導(dǎo)致營養(yǎng)不良，增加死亡率。透析：透析患者每天至少攝入800-1000mg磷(每周攝入5600-7000mg)，而每次血液透析僅能清除800mg磷，每周3次透析最多可以清除2400mg磷，顯著少于每周攝入量，長久下去必然導(dǎo)致體內(nèi)磷超負(fù)荷。磷結(jié)合劑目前三十八頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)20世紀(jì)70年代20世紀(jì)80年代20世紀(jì)90年代21世紀(jì)含鋁磷結(jié)合劑：

氫氧化鋁碳酸鋁非鈣非鋁磷結(jié)合劑：司維拉姆含鈣結(jié)合劑磷：

碳酸鈣，醋酸鈣非鈣非鋁非樹脂類磷結(jié)合劑：碳酸鑭磷結(jié)合劑演變歷程磷結(jié)合劑的研發(fā)進(jìn)展目前三十九頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)高磷血癥的治療——增加腸道不溶性磷酸鹽含鈣制劑血鈣濃度＜2.38mmol/L每日攝入的元素鈣量不得超過1500mg碳酸鈣含1000mg鈣的碳酸鈣結(jié)合磷110mg，需要藥量較大易發(fā)生血鈣濃度增加，高鈣血癥，鈣磷乘積增加，增加轉(zhuǎn)移性鈣化和心血管死亡率與活性維生素D合用可過度抑制PTH分泌，增加鈣的吸收，導(dǎo)致低轉(zhuǎn)換型骨病和高鈣血癥長期服用增加體內(nèi)鈣負(fù)荷，易發(fā)生高血鈣，增加血管鈣化風(fēng)險(xiǎn)，使用受限制。目前四十頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)高磷血癥的治療含鈣制劑醋酸鈣含1000mg鈣的醋酸鈣結(jié)合磷170mg發(fā)生血鈣濃度增加，高鈣血癥，鈣磷乘積增加的風(fēng)險(xiǎn)較碳酸鈣低枸櫞酸鈣、乳酸鈣、葡萄糖酸鈣和酮酸鈣，作用有限。目前四十一頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)血管鈣化的后果高磷血癥若未得以控制，其長期最顯著的并發(fā)癥為血管鈣化。血管鈣化是一個動態(tài)礦化的過程，高磷血癥可誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成骨樣細(xì)胞，成骨樣細(xì)胞可引起局部鈣化。血管鈣化的后果毛細(xì)血管和小動脈鈣化可導(dǎo)致壞死性皮膚病變或皮下出血性病變。鈣在心瓣膜的沉積可作為全身血管鈣化的標(biāo)志。鈣沉積于心臟組織會擾亂心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)，導(dǎo)致嚴(yán)重的心律失常。對于CKD5期的血液透析患者，動脈內(nèi)壁鈣化可增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。目前四十二頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)KDIGO指南建議四類患者限制鈣劑使用CKD3-5D期伴高磷血癥的患者，下列四類患者應(yīng)限制使用含鈣磷結(jié)合劑：目前四十三頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)其他不適用于鈣劑患者類型老年患者血管鈣化的患病率隨著年齡的增長而增加。糖尿病患者易發(fā)生低動力性骨病。糖尿病通常被認(rèn)為是血管鈣化的危險(xiǎn)因素。慢性炎癥患者炎癥增加鈣化風(fēng)險(xiǎn)。絕經(jīng)后患者雌激素的存在有助于女性腎病患者較少發(fā)生動脈鈣化，絕經(jīng)后的女性動脈鈣化的發(fā)生率顯著升高。目前四十四頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)高磷血癥的治療含鋁制劑血清磷＞2.26mmol/L,僅做短期治療（4周）氫氧化鋁和碳酸鋁1000mg鋁的碳酸鋁混懸液約可結(jié)合食物中磷200mg長期服用產(chǎn)生鋁中毒，加重腎性骨病和老年癡呆目前四十五頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)高磷血癥的治療新型磷結(jié)合劑司維拉姆（非鈣非金屬的磷結(jié)合劑）陽離子多聚體,主要成分是鹽酸多聚丙烯酰胺,具有磷結(jié)合能力,且不被腸道吸收不引起高鈣血癥或鋁中毒可與活性維生素D合用，更好地控制繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)與含鈣磷結(jié)合劑合用，更有效地控制血清磷水平長期使用不吸收無蓄積目前四十六頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)高磷血癥的治療司維拉姆降低血清中總膽固醇和非高密度脂蛋白，并增加高密度脂蛋白用法：3次/日，隨餐服藥副作用胃腸道反應(yīng)：惡心、腹瀉、胃腸脹氣、便泌和消化不良等影響脂溶性維生素的吸收價(jià)格昂貴目前四十七頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)高磷血癥的治療新型磷結(jié)合劑碳酸鑭與磷結(jié)合的最佳pH：3～5，結(jié)合力＞97%pH1～7范圍內(nèi)仍具有較高的磷結(jié)合能力，胃或十二指腸和空腸均能與磷高效結(jié)合攝入的鑭經(jīng)膽系從腸道排泄，排泄不依賴于腎功能目前四十八頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)高磷血癥的治療碳酸鑭幾乎不被人體吸收，無組織的蓄積無肝臟毒性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)