立體化學控制方法

氯霉素的立體化學控制方法化學制藥工藝技術(shù)第一節(jié)概述一、化學結(jié)構(gòu)式1R，2R（-）1S，2S（+）1S，2R（+）1R，2S（+）二、藥理作用本品為廣譜抗生素，臨床上主要用于治療傷寒、副傷寒、斑疹傷寒等。對百日咳、砂眼、細菌性痢疾及尿道感染等也有效。三、發(fā)現(xiàn)1947年第一個采用全合成方法合成的抗生素四、異構(gòu)體蘇式與赤式含兩個不對稱碳的分子，若在Fischer投影式中，兩個H在同一側(cè)，稱為赤式，在不同側(cè)，稱為蘇式。差向異構(gòu)體

兩個含多個不對稱碳原子的異構(gòu)體，如果，只有一個不對稱碳原子的構(gòu)型不同，則這兩個旋光異構(gòu)體稱為差向異構(gòu)體。如果構(gòu)型不同的不對稱碳原子在鏈端，稱為端基差向異構(gòu)體。第二節(jié)合成路線及其選擇可能路線苯丙基+其它基團苯乙基+一個C+其它基團苯甲基+引入2C+其它基團苯環(huán)+引入3C+其它基團可推測具有苯甲基結(jié)構(gòu)的原料：苯甲醛或?qū)ο趸郊兹┚哂斜揭一Y(jié)構(gòu)的原料：苯乙酮、對硝基苯乙酮、苯乙烯、對硝基苯乙烯第二節(jié)合成路線及其選擇針對手性，要考慮一下問題1、采用剛體結(jié)構(gòu)的原料或中間體。具有指定空間構(gòu)型的剛體結(jié)構(gòu)化合物進行反應時，不易產(chǎn)生差向異構(gòu)體2、利用空間位阻。3、使用具有立體選擇性的試劑第二節(jié)合成路線及其選擇一、對硝基苯乙酮法沈家祥路線原料：乙苯步驟：硝化、溴化、成鹽、乙酰化、羥甲基化（縮合）、還原、拆分、二氯乙?；诙?jié)合成路線及其選擇優(yōu)點起始原料價廉易得各步反應收率高、技術(shù)條件要求不高連續(xù)進行，不需分離中間體，簡化了操作缺點第一步產(chǎn)生大量的副產(chǎn)物——鄰硝基乙苯硝化和氧化兩部的安全操作要求高，產(chǎn)生的硝基化合物毒性較大。存在勞動防護和三廢治理問題第二節(jié)合成路線及其選擇二、苯乙烯法1、以苯乙烯為原料經(jīng)α-羥基-對硝基苯乙胺步驟氯代甲醚化、硝化、胺化、?；⒀趸?、縮合、還原、拆分、?；瘍?yōu)點苯乙烯價廉易得合成路線較簡單，且各步收率高連續(xù)化的硝化工藝可保證收率高、耗酸少、生產(chǎn)過程安全缺點——胺化收率不理想2、以苯乙烯為原料經(jīng)β-苯乙烯以Prins反應Prins反應烯烴與醛（甲醛）在酸催化下生成1，3-丙二醇及其衍生物優(yōu)點合成路線短前4部的中間體均為液體，節(jié)省分離、干燥和運輸設備有利于實現(xiàn)連續(xù)化和自動化缺點需要高溫（250℃）需要高壓（10MPa）需要高真空下減壓蒸餾第二節(jié)合成路線及其選擇三、肉桂醇法原料：苯甲醛步驟縮合、還原、加成、縮酮化、拆分、硝化優(yōu)點：最后引入硝基，對位體的收率高達83%缺點硝化反應需在低溫下進行。乙苯和苯