受體阻滯劑應(yīng)用進展

關(guān)于受體阻滯劑應(yīng)用進展第1頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月分類非選擇性α受體阻滯劑，代表藥酚妥拉明選擇性α受體阻滯劑喹唑啉類:哌唑嗪、特拉唑嗪和多沙唑嗪等尿嘧啶類:烏拉地爾第2頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床應(yīng)用范圍充血性心力衰竭增加心肌灌注肺動脈高壓高血壓麻醉科第3頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月心力衰竭的流行病學(xué)意義心衰是一個嚴重的社會健康問題，而且發(fā)病率增長很快?？偟陌l(fā)病率0.5-2%,在西方發(fā)達國家老年人中，高達10%。Framinghan研究報告，2年死亡率，男性為37%，女性為38%。6年死亡率，男性80%，女性67%。

在Finish研究中（充血性心衰波士頓定義標(biāo)準(zhǔn)），比較5年死亡率，輕中度心衰為26%,無心衰的男性則為8%。心衰病人的存活率比許多常見的癌癥更低。充血性心力衰竭第4頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月英美心衰發(fā)病情況

英國美國

心力衰竭： 1%-2%0.5%-2%

估計的患病人數(shù)

(在總?cè)丝谥写嬖诓±龜?shù)) >600,000>2000,000

心力衰竭：

估計的發(fā)病率

(每年新診斷的病例數(shù))≌170,000 ≌400,000

每年的醫(yī)療費用 約3.4億英磅約70億美元

充血性心力衰竭第5頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月Framinghan研究及nowegian癌癥登記充血性心力衰竭第6頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月不同時期對心衰機制的理解心肌重構(gòu)心臟擴大心肌肥厚血液動力學(xué)機制前負荷增加后負荷增加神經(jīng)內(nèi)分泌機制交感神經(jīng)系統(tǒng)腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)充血性心力衰竭第7頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月加重心臟前負荷的機制由于心輸出量降低所引起的水，鈉潴留，影響腎素血管緊張素系統(tǒng)。交感神經(jīng)張力的增加以及內(nèi)皮素-I的增加。腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活導(dǎo)致醛固酮的生成增加，腎臟對于水，鈉的重吸收增加。血管收縮。充血性心力衰竭第8頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月加重心臟后負荷的機制血液流動性下降主動脈縮窄血管收縮腎素血管緊張素系統(tǒng)激活及α腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)興奮。充血性心力衰竭第9頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月血管收縮物質(zhì)

兒茶酚胺類 去甲腎上腺素↑↑增加收縮力

腎上腺素（↑） 增加心率

多巴胺（↑） 血管收縮

腎素-血管緊張 血漿腎素活性↑ 血管收縮

素醛固酮系統(tǒng) 血管緊張素↑↑ 血管重塑？

醛固酮↑ 水鈉潴留

抗利尿激素

抗利尿激素血管收縮

(血管加壓素)

充血性心力衰竭第10頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的興奮

對心臟的毒性作用增加心肌耗氧量心臟重構(gòu)微循環(huán)灌注不足充血性心力衰竭第11頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月烏拉地爾治療充血性心力衰竭

7年臨床經(jīng)驗總結(jié)充血性心力衰竭第12頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月

顧復(fù)生（北京友誼醫(yī)院心血管內(nèi)科教授）目前可用于治療心衰的靜脈血管擴張劑主要有硝普鈉、硝酸鹽和烏拉地爾，它們的區(qū)別主要表現(xiàn)在以下三個方面：對血管擴張范圍和程度不同：硝普鈉通過NO作用于平滑肌，迅速擴張動脈和靜脈，它的作用最強，因此有時即使使用輸液泵也可能發(fā)生嚴重低血壓，另外硝普鈉不能擴張冠狀動脈；硝酸鹽可擴張靜脈和冠狀動脈，但對小動脈影響較?。粸趵貭栔饕獢U張動脈，冠狀動脈內(nèi)也有α受體，近來國外不斷有研究證實烏拉地爾具有冠脈的擴張作用。充血性心力衰竭第13頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月.2.對肺循環(huán)的影響不同：肺內(nèi)有豐富的血管，并可產(chǎn)生許多血管活性物質(zhì)，因此治療心衰時血管擴張劑對肺循環(huán)的影響不容忽視。國外有研究表明三種血管擴張劑對肺血管的作用是不同的，硝普鈉和硝酸鹽可增加肺內(nèi)右向左的分流，導(dǎo)致動脈血氧分壓下降，其中硝普鈉的影響更加明顯，而烏拉地爾則無上述不良影響，因此烏拉地爾在這方面較硝普鈉和硝酸甘油對心衰患者更加有益。3.對心率的影響不同：在三種靜脈擴血管藥物中，硝酸甘油和硝普鈉均可加快心率，而烏拉地爾對心率的影響最小。這是因為它選擇性地阻斷α1受體，不影響突觸后膜α2受體對心率的反饋抑制。另外，烏拉地爾在中樞興奮5羥色胺－1A受體，抑制外周交感神經(jīng)反射引起的心率加快，減少心肌耗氧量。控制心率對心衰治療極其重要，因此烏拉地爾擴血管時不影響心率的特點應(yīng)予重視。充血性心力衰竭第14頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月吳學(xué)思（北京安貞醫(yī)院心血管內(nèi)科教授）用血管擴張劑治療心衰時，關(guān)鍵在于準(zhǔn)確掌握適應(yīng)證和用藥方法，用烏拉地爾注射劑治療心衰也是如此，從安貞醫(yī)院7年的臨床使用經(jīng)驗看，我們的體會是：適應(yīng)證選擇非常重要：高血壓、心肌病、冠心病引起的心衰均可使用烏拉地爾，而且療效很好，瓣膜關(guān)閉不全的心衰也可以使用，但瓣膜狹窄的患者禁忌使用。充血性心力衰竭第15頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月.2.用藥宜從小劑量開始：我們對于伴高血壓的心衰患者，治療劑量從100μg/min開始；而對血壓不高的心衰患者，如擴張型心肌病的病人，開始時用50μg/min甚至更低的劑量，以后再逐漸加大劑量。在使用對血流動力學(xué)影響較大的藥物時，要注意患者的血壓變化。在我們7年的臨床應(yīng)用中，烏拉地爾未導(dǎo)致嚴重不良事件發(fā)生。3.和其它靜脈血管擴張劑相比，烏拉地爾使用更加方便，無需避光，無耐藥性，不易引起血壓急劇下降。充血性心力衰竭第16頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月高潤霖（北京阜外醫(yī)院院長、心血管教授）烏拉地爾在國內(nèi)用于治療急性左心衰竭已經(jīng)積累了很多經(jīng)驗。阜外醫(yī)院在治療觀察中認為，烏拉地爾對急性左心衰的療效確實，而且不像其它α受體阻滯劑，如哌唑嗪那樣會發(fā)生反射性心動過速。烏拉地爾和硝普鈉相比，各有特點：硝普鈉不僅可擴張動脈，而且可擴張靜脈，因此硝普鈉的作用更加迅速；而烏拉地爾則可通過肝、腎雙通路排泄，當(dāng)發(fā)生臟器功能不全時兩個臟器可以互相代償，因此在治療伴有腎功能不全，特別是嚴重腎功能衰竭的病人時較硝普鈉更加安全。烏拉地爾主要用于心排血量降低、肺毛壓高（>18mmHg）的患者，烏拉地爾治療心衰時要從小劑量開始，逐漸加大治療劑量，治療中需要觀察血壓變化。充血性心力衰竭第17頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月α受體對冠脈的調(diào)節(jié)作用

正常情況下，α腎上腺素能血管收縮作用調(diào)節(jié)了代謝引起的冠脈擴張，以滿足心肌供氧需要。而在缺血條件下，α受體興奮可導(dǎo)致氧自由基過剩、鈣超負荷和釋放多種內(nèi)皮因子，進一步加重心肌缺血。Heusch識別了α腎上腺素能受體作用的多樣性，缺血時，特別是當(dāng)血管擴張介質(zhì)儲備耗盡時，α腎上腺素能受體可產(chǎn)生足夠強的冠狀動脈收縮作用，限制冠脈血流。增加心肌灌注第18頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月α受體對冠脈的調(diào)節(jié)作用

發(fā)生短暫的心肌缺血時，會發(fā)生一些復(fù)雜的情況,此時缺血雖未使心肌壞死，但可能引發(fā)持續(xù)地收縮功能損傷、局部血流減少或心肌“暈厥”。冠脈收縮，特別在血管成形術(shù)擴大管腔后，常被認為是一個重要原因。這種血管收縮反應(yīng)可被延長和持續(xù)超出正?；謴?fù)范圍，并部分與機械牽拉和刺激被擴張冠脈上的機械感受器引起的α腎上腺素機制有關(guān)。冠脈內(nèi)交感阻滯劑可以拮抗冠脈收縮和減少冠脈阻力。增加心肌灌注第19頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月PTCA中α受體阻滯劑的作用45例PTCA術(shù)后30分鐘時，治療組和對照組均出現(xiàn)明顯的血管收縮。酚妥拉明、育亨賓、普奈洛爾、普奈洛爾＋酚妥拉溴芐胺明和，對血管收縮有不同的影響。α受體的血管收縮作用超過β受體介導(dǎo)的血管擴張作用。同時阻斷α和β受體后，產(chǎn)生顯著的β介導(dǎo)的血管擴張。串話干擾（crosstalk）現(xiàn)象。增加心肌灌注第20頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月急性心肌梗死時α受體的作用40名急性心梗后接受溶栓和支架置入治療的患者。用經(jīng)食道超聲心動圖測量了置入支架前、即刻和置放后15分鐘時的病人左室功能和近端冠脈血流速度。患者分三組，分別接受12μg/kg酚妥拉明或600μg/kg烏拉地爾，IV；生理鹽水；預(yù)先使用β阻滯劑，術(shù)后再予烏拉地爾10mgIC治療。增加心肌灌注第21頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)果置入支架后，左室功能和心血管造影測量的冠脈血流（速度和TIMI評分）均增加。對照組（鹽水組）病人的這些改善持續(xù)時間很短，15分鐘內(nèi)，無論梗死還是未梗死處心肌的收縮均減弱，TIMI評分增加（即冠脈血流減少）到術(shù)前水平。α阻滯劑組（酚妥拉明和烏拉地爾）可保持置入支架對左室功能和血流的改善作用。預(yù)先使用β阻滯劑，則減弱了上述α阻滯劑的作用。增加心肌灌注第22頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月。溶栓治療。溶栓成功后，微灌注狀況和左室收縮功能應(yīng)得到改善。在許多情況下的確如此。然而，也有證據(jù)（包括上述研究）表明，梗塞動脈的開放并不等于再灌注，而心血管造影顯示的血管開放的結(jié)果可能過高地評價了溶栓的效果。增加心肌灌注第23頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月。以上結(jié)果顯示，α腎上腺素能的血管收縮作用介導(dǎo)彌漫性的左室收縮功能不全，并因此支持如下假設(shè)：即使通過擴大冠脈管腔，使冠脈血流得以恢復(fù)，但一些神經(jīng)機制，尤其是α腎上腺素受體介導(dǎo)的機制，可引起左室功能不全。增加心肌灌注第24頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月.心肌梗塞病人再灌注治療成功后，持續(xù)性收縮功能不全的可能原因：不可逆的心肌壞死可逆性的心肌頓抑或冬眠及／或微循環(huán)灌注異常。增加心肌灌注第25頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月該實驗所提示問題試驗的可信性置入支架幾乎可使血管腔完全擴張，避免了血管成形術(shù)后難以預(yù)測的血管反應(yīng)，排除了因?qū)嶒炐圆町愐鸬拇笱茏枇Φ牟煌?。僅通過消除限制血流的狹窄，并不能阻止心外膜和微血管水平α腎上腺素能張力增高而引起的持續(xù)的冠脈血流減少。α阻滯劑可消除神經(jīng)激發(fā)機制和心臟交感反射產(chǎn)生的α腎上腺素能血管收縮及其因此而導(dǎo)致的心功不全。預(yù)先使用β阻滯劑，則減弱了上述α阻滯劑的作用。解除串話干擾——神經(jīng)間網(wǎng)狀的相互作用。α阻滯劑改善心功的作用有別于其它血管擴張劑。增加心肌灌注第26頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月α阻滯劑對繼發(fā)性肺動脈高壓的作用繼發(fā)性肺動脈高壓(SPH)是呼吸系統(tǒng)的常見併發(fā)癥,大約40%的慢性阻塞性肺疾患(COPD)患者出現(xiàn)此癥。SPH又是影響COPD患者生存的一個限定因素,伴有肺動脈高壓者5年生存率僅為50%,長期肺動脈高壓可使右心后負荷增加而導(dǎo)致右心衰。

肺動脈高壓第27頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月繼發(fā)性肺動脈高壓成因慢阻肺肺動脈高壓屬于“毛細血管前型”,幾乎都是因為肺血管阻力(PVR)增加而引起,在導(dǎo)致PVR增加的諸因素中,肺泡乏氧最為重要。急性乏氧引起肺血管收縮,慢性乏氧引起肺血管床的結(jié)構(gòu)改變(既肺小動脈內(nèi)膜纖維化,中層平滑肌增生)。COPD患者還有各種病理改變,包括支氣管與細支氣管的炎癥,細支氣管的狹窄和擴張,肺血管床的破壞等。肺動脈高壓第28頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月COPD肺動脈高壓的特點COPD肺動脈高壓通常為輕中度,病情穩(wěn)定時的PAP往往在20~35mmHg之間,這有別于血拴拴塞引起的肺動脈高壓和原發(fā)性肺動脈高壓,后者PAP>50mmHg,甚至在病程晚期超過80mmHgCOPD肺動脈高壓在活動,呼吸衰竭和睡眠時可明顯加重,從而引起心臟負荷加重,誘發(fā)右心衰。COPD肺動脈高壓氧療后,肺動脈壓力雖可下降但卻很少降至正常。長期氧療能夠延緩肺動脈高壓的發(fā)展,另外也可延長COPD患者的生存時間。肺動脈高壓第29頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月COPD肺動脈高壓的治療肺動脈高壓的治療主要是給氧和使用血管擴張劑。低流量給氧雖可部份緩解乏氧引起的肺血管收縮,然而對減少COPD患者的肺動脈高壓并非總是有效。關(guān)于血管擴張劑治療COPD肺動脈高壓,曾經(jīng)進行過廣泛研究,眾多的血管擴張劑被嘗試使用,但目前沒有一個是完全令人滿意。肺動脈高壓第30頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月血管擴張劑治療存在的問題它們擴張肺血管的選擇性不強,用藥后的血壓,心率易受影響；它們在不同程度破壞肺的血氧交換,引起氧分壓及氧飽和度的下降；有資料表明：“用鈣拮抗劑治療的病例較未治療者的預(yù)后更差肺動脈高壓第31頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月理想肺血管擴張劑應(yīng)當(dāng)具備的特點選擇性擴張肺血管,而對體循環(huán)的血壓及心率影響較較小。擴張肺血管的同時,應(yīng)能增加心輸出量且有一定強度。能夠維持或改善動脈血氧含量及其運送，良好的血流動力學(xué)效應(yīng)而不損害肺的血氧交換及組織的氧運,否則影想患者的愈后。肺動脈高壓第32頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月烏拉地爾治療肺動脈高壓的依據(jù)利喜定是一種α1腎上腺能受體阻滯劑,可以對抗腎上腺素引起的血管收縮,并有五羥色胺1A受體的激動作用,能夠減少交感輸出。它能顯著降低肺動脈高壓和肺毛細血管楔壓，對心率無影響，并能增加心輸出量。盡管此藥最初是為抗高血壓藥而設(shè)計，但用常規(guī)劑量對正常體循環(huán)血壓的影響最小，且不會降低氧分壓及血氧飽和度，因而具備理想肺血管擴張劑的一些特征。肺動脈高壓第33頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月國外臨床資料摘要（1）在一項為期5天并設(shè)立安慰劑對照的研究中，12名慢阻肺疾患病例每日口服60mg烏拉地爾3次，共48小時。

治療后休息時的肺動脈壓由29mmHg降低到24mmHg（-17%，P<0.01）;活動時肺動脈壓從55mmHg降到46mmHg（-16%，P<0.01）；外周血壓在休息時僅減少9%（P<0.001），活動時減少12%（-16%，P<0.001）；心臟指數(shù)和心率在休息時無變化，但在活動時心輸出量增加。肺動脈高壓第34頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月國外臨床資料摘要（2）Milanesi等研究18例COPD肺動脈高壓應(yīng)用烏拉地爾與硝苯地平對血流動力學(xué)和肺換氣的影響。兩種藥物分別口服給藥，其中烏拉地爾60mgbid,硝苯地平10mgtid。用藥45分鐘后，兩藥均明顯降低平均肺動脈壓和肺動脈楔嵌壓，但是烏拉地爾能增加心輸出量及氧耗指數(shù)，并觀察到動脈血氧分壓增加。肺動脈高壓第35頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月國外臨床資料摘要（3）ThomasMollhoff(1990)觀察烏拉地爾，硝普鈉，硝酸甘油對冠狀動脈旁路移植術(shù)患者血流動力學(xué)及PaO2的影響。結(jié)果顯示：

各組收縮壓均明顯下降，其中烏拉地爾組和硝普鈉組更為突出。使用硝普鈉和硝酸甘油后，患者心率明顯增加（P<0.05），烏拉地爾組心率維持穩(wěn)定。各組病例的肺動脈壓，肺楔壓和體循環(huán)與肺循環(huán)阻力下降，心臟指數(shù)增加。烏拉地爾組PaO2輕度降低，無統(tǒng)計學(xué)意義，硝普鈉和硝酸甘油組卻明顯降低PaO2

（P<0.05）。肺動脈高壓第36頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月二類α受體阻滯劑的不同點非選擇性的α受體阻滯劑。代表藥物為酚芐明.其對a2受體的阻滯作用較強，降壓作用相對其它血管擴張劑弱，且副反應(yīng)多，治療CHF的效果較差，多用于治療嗜鉻細胞瘤所致的高血壓。酚妥拉明雖然降壓作用明顯，但容易引起反射性的心動過速，增加心肌耗氧量。第37頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月。

選擇性α1受體阻斷劑，代表藥鹽酸烏拉地爾。興奮中樞５－羥色胺－１Ａ受體，抑制交感神經(jīng)張力，降低延髓心血管中樞的反饋調(diào)節(jié)而使外周血管阻力下降（即中樞降