第六章類藥性質

一、Introduction類藥化合物:具有足以可接受的吸收、分布、代謝、排泄和安全性(ADME/Tox),能在人體一期臨床試驗后生存下來的化合物。類藥性質是分子的內在性質，藥物化學家的責任不僅在于優(yōu)化這些分子的藥理性質，而且還在于優(yōu)化它們的類藥性質。

目前一頁\總數七十八頁\編于九點類藥性質是藥物發(fā)現的組成部分之一結構特征決定了化合物在體內的藥動學和毒性性質良好的化合物，可減少低效的研究、失敗率和費用評估優(yōu)化ADME/Tox性質是藥物發(fā)現的重要方面最佳候選藥物具活性和性質上的平衡目前二頁\總數七十八頁\編于九點藥物發(fā)現中應關注的諸多性質結構特征氫鍵親脂性分子量極性表面積形狀反應性目前三頁\總數七十八頁\編于九點物理化學性質溶解度滲透性化學穩(wěn)定性生物化學性質代謝（一相、二相）蛋白結合和組織結合轉運（攝取、外排）目前四頁\總數七十八頁\編于九點藥動學(PK)和毒性清除率t1/2生物利用度藥物-藥物相互作用LD50目前五頁\總數七十八頁\編于九點藥動學和毒性：清除率，半衰期，生物利用度，LD50物理化學性質：溶解度，滲透性，化學穩(wěn)定性生物化學性質：代謝，轉運體親和，蛋白結合，靶標親和結構特征：分子量，氫鍵，親脂性，極性表面積，pKa，形狀，反應性生物系統(tǒng)物理環(huán)境蛋白質化合物的結構決定了其基本特征，基本特征決定了其物理化學和生物化學性質，后者最終決定了它的藥動學和毒性。目前六頁\總數七十八頁\編于九點化合物性質影響藥物發(fā)現研究質量溶解度低:體外生物活性低或不一致試驗介質中不穩(wěn)定:引起生物活性低滲透性差：酶或受體活性與細胞活性(大幅下降)不一致血腦屏障通透性差：CNS藥物體內效價低PK差、生物利用度低或血中不穩(wěn)定：體內藥效差。目前七頁\總數七十八頁\編于九點從1991年到2000年，由于藥動學（PK）和生物利用度導致的開發(fā)失敗率大幅降低。毒性、臨床安全性和劑型仍然是突出的類藥性質問題。

目前八頁\總數七十八頁\編于九點改變候選藥物策略，從專注于活性到平衡地關注活性和性質?；钚詢?yōu)化活性和性質優(yōu)化活性好的藥物好的配體性質目前九頁\總數七十八頁\編于九點新穎性藥動性安全性活性選擇性穩(wěn)定性溶解性藥物發(fā)現的成功需要同時平衡不同的變量目前十頁\總數七十八頁\編于九點生命系統(tǒng)中藥物暴露的屏障屏障包括生物膜、PH、代謝酶和轉運體生物屏障使給予的藥物到達靶標的量減少類藥性佳，良好的吸收和分布、低代謝、合理的消除和低毒性。目前十一頁\總數七十八頁\編于九點藥物經體內屏障輸送到靶器官的概述上皮滲透性?被動?pH3~8?Pgp外排血-器官特殊滲透性?被動?Pgp外排胃小腸門靜脈肝血液腎器官細胞靶標溶解度pH3~8穩(wěn)定性?代謝穩(wěn)定性?一相?二相蛋白結合腎單位?滲透性?尿排泄分布（全身）細胞內分配和代謝穩(wěn)定性?pH2?酶穩(wěn)定性?pH3~8?酶膽汁排泄穩(wěn)定性?酶滲透性?被動?Pgp外排目前十二頁\總數七十八頁\編于九點二、物理化學性質

1.從結構快速描述特征的規(guī)則Lipinski規(guī)則(類藥性5原則)分子量<500ClogP<5氫鍵給予體<5(NH,OH數目的總和)氫鍵接受體<10(N,O數目的總和)口服吸收好的化合物中，90%符合此規(guī)則;同時違背上述兩項的化合物,成藥的概率較小。

(Lipinski,CAetal.AdvDrugDeliveryRev.1997,23:3)目前十三頁\總數七十八頁\編于九點Lipinski規(guī)則計算氫鍵數目實例官能團氫鍵供體氫鍵受體羥基1(OH)1(O)羧酸1(OH)2(2O)—C(O)—N—R202(N,O)伯胺2(NH2)1(N)仲胺1(NH)1(N)醛01(O)酯02(O)醚01(O)腈01(N)吡啶01(N)目前十四頁\總數七十八頁\編于九點Veber規(guī)則良好口服生物利用度（大鼠）應符合；≤10個可旋轉化學鍵≤140?2極性表面積，或≤12個氫鍵總數（受體加供體）分子柔性、極性表面積(PSA)、氫鍵數目是決定口服生物利用度的重要因素Veber.D.F.J.Med.Chem.2002,45;2615-2623.目前十五頁\總數七十八頁\編于九點例:Lipinski規(guī)則Veber規(guī)則----------------------------------氫鍵供體數=7可旋轉鍵數=11分子量=543PSA=206ClogP=-1.7氫鍵總數=19氫鍵受體數=12根據計算，其口服生物利用度約5%目前十六頁\總數七十八頁\編于九點例:神經肽YY1拮抗劑效價=2μmol/L氫鍵供體數=0氫鍵受體數=3分子量=369Logp=5.7PSA=17可旋轉鍵數=6效價=1nmol/L,口服吸收差氫鍵供體數=1氫鍵受體數=6分子量=591Logp=7.3PSA=50可旋轉鍵數=14氫鍵總數=6目前十七頁\總數七十八頁\編于九點“Ruleof3”規(guī)則(Oprea,T.I.)

--類先導化合物(Leadlikecompound)規(guī)則MW≤300ClogP≤3可自由旋轉鍵≤3氫鍵供體≤3氫鍵受體≤3極性表面積≤60?2目前十八頁\總數七十八頁\編于九點作用于中樞的化合物結構特征血腦屏障理化性質規(guī)則(Pardridge)氫鍵總數＜8~10分子量<400~500非酸類化合物Clark和Lobell規(guī)則N+O<6PSA<60~70?2分子量<450LogD=1~3ClogP-(N+O)＞0目前十九頁\總數七十八頁\編于九點例:三氟拉嗪堿類pka=7.81CNS+吲哚美辛酸類pka=4.18CNS-目前二十頁\總數七十八頁\編于九點2.親脂性親脂性是許多ADME/Tox性質的主要決定因素之一LogP:化合物的所有分子均以中性形式存在的pH條件下，其分配系數的對數

LogP=Log([Canic]/[Compd.aqueous])LogD:某一特定pH(x)條件下，化合物部分以離子形式、部分以中性分子形式存在，此pH條件下其分配系數的對數

LogDpH(x)=Log([Canic]/[Compd.aqueous])目前二十一頁\總數七十八頁\編于九點親脂性的影響LogP

影響系列化合物的口服生物利用度?？诜蟊粍訑U散滲透的化合物，通常LogP中等者(1-3)吸收最佳，而LogP值更高或更低時，吸收都將降低。目前二十二頁\總數七十八頁\編于九點LogD7.4對類藥性的影響LogD7.4對類藥性的影響在體內的一般影響<1溶解度高分布容積低被動跨細胞擴散滲透率低口服吸收和血腦屏障通透不利分子量<200時，可能細胞旁路滲透代謝低腎清除率可能高1～3溶解度中等分布容積平衡滲透性中等口服吸收和血腦屏障通透有利代謝低3～5溶解度低口服生物利用度中至低滲透性高口服吸收變異大代謝中至高>5溶解度低高分布容積（特別是胺類）滲透性高口服吸收不利，且變異大代謝高目前二十三頁\總數七十八頁\編于九點計算機預測親脂性目前二十四頁\總數七十八頁\編于九點70個市售藥物LogD的文獻值與計算值(PrologD軟件)目前二十五頁\總數七十八頁\編于九點反相法測定親脂性Lombardo,F.etal.J.Med.Chem.2000,43,2922-2928.目前二十六頁\總數七十八頁\編于九點3.pkaPka顯示一種化合物的離子化能力；離子化能力是決定溶解度和滲透性的主要因素;當pH=pka時，溶液中離子化分子與中性分子濃度相同；隨著pka增加，堿性化合物的堿性增加；酸性化合物的酸性則隨pka降低而增強。

上市藥物：堿性75%、酸性20%、非離子化5%目前二十七頁\總數七十八頁\編于九點Handerson公式目前二十八頁\總數七十八頁\編于九點弱酸(堿)在不同pH值時分子態(tài)、離子態(tài)所占的比例pKa–pH[HA]%or[BH+]%[A-]%or[B]%399.910.09299.010.99190.919.09050.050.0-19.0990.91-20.9999.01-30.0999.91目前二十九頁\總數七十八頁\編于九點酸性和堿性亞結構及其對應的pKa舉例酸類pKa三氟乙酸0.23三氯乙酸0.9二氯乙酸1.3氯乙酸2.9甲酸3.8苯甲酸4.2琥珀酸4.2，5.6乙酸4.8苯硫酚6.5對硝基苯酚7.2間硝基苯酚9.3苯酚10.0堿類pKa胍13.6乙酰胺12.4四氫吡咯11.3哌啶11.1甲胺10.6哌嗪9.8，5.3三甲胺9.8甘氨酸9.8嗎啉8.4咪唑6.8吡啶5.2喹啉4.9苯胺4.9三唑2.5嘌呤2.4嘧啶1.2二苯胺0.8目前三十頁\總數七十八頁\編于九點藥物pKa舉例酸類pKa青霉素V2.7水楊酸3.0，13.8乙酰水楊酸3.5雙氯芬酸4.1磺胺噻唑7.1苯巴比妥7.4，11.8苯妥英8.3對乙酰氨基酚9.9咖啡因14堿類pKa咖啡因0.6奎尼丁4.1，8.0甲苯磺丁脲5.3可卡因8.4麻黃堿9.4丙咪嗪9.5阿托品9.7目前三十一頁\總數七十八頁\編于九點pKa對系列化合物活性的影響化合物IC50（μM/L）pKa4-OCH3759.34H459.104-Cl358.564-I258.172-Cl,4-OCH3198.813-CF3157.982-Cl148.184-COCH3117.524-CN77.364-NO276.972-OCH3,4-NO267.272-Cl,4-NO266.172-NO2,4-CF356.102-Br,4-NO245.70目前三十二頁\總數七十八頁\編于九點計算機軟件預測pKa方法目前三十三頁\總數七十八頁\編于九點目前三十四頁\總數七十八頁\編于九點4.溶解度

TheimportanceofeffectivesolubilityindrugmoleculeswasconfirmedbyTakagietal.,whoreportedthatover55%oftheTop200orallyadministered,immediatereleasedrugsintheUK,Japan,USandSpainintheyear2006,areclassedashighsolubility.Takagi,T.etal.AProvisionalbiopharmaceuticalclassificationofthetop200oraldrugproductsintheUnitedStates,GreatBritain,Spain,andJapan.Mol.Pharm.,2006,6,631-643.目前三十五頁\總數七十八頁\編于九點低溶解度化合物口服給藥,吸收與生物利用度差人為造成生物測定活性值低測定結果錯誤（生物學和性質試驗）藥物開發(fā)困難，開發(fā)時間延長(制劑)無法制成靜注劑型藥物的腸道吸收和口服生物利用度，溶解度是決定因素之一。目前三十六頁\總數七十八頁\編于九點影響溶解度的基本結構特征親脂性：取決于范德華力、偶極矩、氫鍵、離子作用分子大小、分子量、分子形狀Pka:取決于官能團的電離能力晶格能：由晶體堆積和熔點決定LogS=0.8-LogPow-0.01(MP-25)S:溶解度目前三十七頁\總數七十八頁\編于九點a.溶解度效應L-685,434IC50=0.3nmol/LClC95=400nmol/L無口服生物利用度茚地那韋IC50=0.41nmol/LClC95=24~100nmol/L人口服生物利用度為60%溶解度對口服生物利用度的影響目前三十八頁\總數七十八頁\編于九點b.標準和分類最大吸收量（MAD，mg）777070700700人體劑量（mg/kg)0.10.1111010滲透率（Ka，min-1）0.0030.030.0030.030.0030.03（低）（高）（低）（高）（低）（高）最低可接受溶解度（mg/mL）0.0350.00350.350.0353.50.35在給定劑量和滲透率下，達到人體最大吸收所需要的最低可接受（目標）溶解度溶解度和滲透性是實現最大吸收的兩個主要因素目前三十九頁\總數七十八頁\編于九點該圖用于估算發(fā)現階段化合物達到目標劑量（mg/kg）時需要的溶解度（μg/mL），這取決于其滲透性（低、中、高Ka）目前四十頁\總數七十八頁\編于九點分類<10μg/mL溶解度低10~60μg/mL溶解度中等＞60μg/mL溶解度高生理因素對溶解度及吸收的影響胃腸道:胃pH酸性、小腸pH酸性到中性、結腸pH堿性消化道種屬差異食物目前四十一頁\總數七十八頁\編于九點c.改善溶解度的結構修飾策略改善溶解度的方法，首選結構修飾目前四十二頁\總數七十八頁\編于九點a).加入可電離基團目前四十三頁\總數七十八頁\編于九點R溶解度（μmol/L）AA8IC50UV4IC50EMT6IC50SKOV3IC505,6,7-triOMe320.350.0550.270.635-OMe230.310.0470.230.675-O(CH2)2NMe27000.160.0440.120.265-OMe,6-O(CH2)2NMe2>12000.220.0390.110.155-OMe,7-O(CH2)2NMe2470.140.0290.090.16R為含醚側鏈，活性良好，但溶解度低；5或6位引入含氨基側鏈，溶解度大大提高在不損失活性的條件下，抗腫瘤藥物的溶解度提高目前四十四頁\總數七十八頁\編于九點b).降低LogP編號RCmax（μmol/L）在pH7.4下的溶解度（mg/mL）LogP1芐氧羰基<0.10<0.0014.6728-喹啉磺酰基<0.10<0.0013.732,4-二氟苯甲基0.730.00123.6943-吡啶甲基(茚地那韋)11.40.072.92系列蛋白酶抑制劑隨溶解度提高而吸收增加目前四十五頁\總數七十八頁\編于九點c).加入氫鍵—供體或受體，如：OH,NH2目前四十六頁\總數七十八頁\編于九點d).加入極性基團環(huán)氧化物水解酶抑制劑中引入極性基團和可電離基團提供了水溶性目前四十七頁\總數七十八頁\編于九點e).降低分子量低分子量，溶解度提高，低清除率，體內效價提高CDK2抑制劑目前四十八頁\總數七十八頁\編于九點f).面外取代IC50=81nmol/L溶解度未測出IC50=2.6nmol/L溶解度＞5mg/mL(NMDA受體拮抗劑）目前四十九頁\總數七十八頁\編于九點PNQX溶解度8.6μg/mL易腎內結晶溶解度150μg/mLAMPA/GlyN受體拮抗劑目前五十頁\總數七十八頁\編于九點5.滲透性滲透性:分子通過某個膜屏障的速度,化合物的滲透性因膜而異滲透性是腸道吸收和口服生物利用度的決定因素之一多數(95%)上市藥物的吸收機制—被動擴散，優(yōu)化的對象主要滲透機制被動擴散主動轉運胞吞外排細胞旁路目前五十一頁\總數七十八頁\編于九點一個化合物的滲透性是上述所有對其可行的滲透機制的綜合吸收轉運(absorptivetransport):化合物從胃腸道到血流的通透分泌轉運(secretorytransport):化合物向胃腸道方向的通透目前五十二頁\總數七十八頁\編于九點被動擴散主動攝取細胞旁路外排被動擴散吸收轉運分泌轉運

特定化合物的綜合滲透性是其所在部位各項條件動態(tài)相互作用，以及它們影響各種滲透機制的結果，這些條件包括濃度梯度、pH梯度、轉運體親和力、分子大小和極性。目前五十三頁\總數七十八頁\編于九點a.滲透性的影響a).滲透性對生物利用度的影響滲透性對一個酸性化合物口服生物利用度的影響示例化合物前藥PAMPA(Pe×10-6cm/s)0.17.0口服生物利用度<1%18%

該化合物具有良好的效價（Ki=7nmol/L），但滲透性和生物利用度很低，它的前藥有良好的滲透性和生物利用度。PAMPA：平行人工膜滲透性試驗。目前五十四頁\總數七十八頁\編于九點b).滲透性對細胞活性試驗的影響化合物體外Ki（μmol/L）PAMPA（Pe×10-6cm/s）細胞IC50（μmol/L）A0.0074.910.5B0.021.022.1C0.010.02無活性D0.050.1無活性E3.514.3無活性F176.6無活性G4.30.01無活性目前五十五頁\總數七十八頁\編于九點c.改善滲透性的結構修飾策略離子化基團變?yōu)榉请x子化基團增加親脂性極性基團的等排取代羧酸酯化減少氫鍵和降低極性縮小分子引入非極性側鏈前藥目前五十六頁\總數七十八頁\編于九點a).離子化基團變?yōu)榉请x子化基團RETA,Ki(nmol/L)Caco-2(cm/h)%F(大鼠)CO2H0.430.00754CH2OH1.10.204566滲透性對口服生物利用度的影響目前五十七頁\總數七十八頁\編于九點b).增加親脂性RFXaKi(nmol/L)Caco-2Papp(×10-6cm/s)Cl[L/(h?kg)]T1/2(h)Vdss(L/kg)F(%)CH2NHCH3.74.624CH2N(CH3)3.45.384將Xa因子抑制劑的R取代基從CH2NHCH3變?yōu)镃H2N(CH3)2后，Caco-2滲透性和生物利用度均增加目前五十八頁\總數七十八頁\編于九點c).極性基團的等排取代羧酸被四氮唑等排取代后，酶活性保持不變，而滲透性提高，導致其具有了細胞試驗活性。Ki(PTP1B)=2μmol/LCaco-2<1.9×10-7cm/s

具有細胞活性Ki(PTP1B)=2μmol/LCaco-2<1×10-7cm/s無細胞活性目前五十九頁\總數七十八頁\編于九點d).羧酸酯化滲透性對PTP1B先導化合物細胞活性的影響二元羧酸二乙酯前藥體外（PTP1B）效價和選擇性口服生物利用度（大鼠）13%未測定滲透性（MDCK）低高C2C12細胞中2-DOG的吸收無活性70%目前六十頁\總數七十八頁\編于九點e).減少氫鍵、降低極性極性或氫鍵增加導致被動擴散滲透性降低(PAMPA試驗)目前六十一頁\總數七十八頁\編于九點f).縮小分子R4R2Caco-2滲透性（×10-7cm/s，n=3）CF3Cl11±4HCl61±7CH3Cl62±6CH2CH3Cl58±9CH2CH2CH3Cl31±9CH2CF3Cl9±9ClCl31±6PhCl9±7CF3F19±6不同取代基對滲透性的影響目前六十二頁\總數七十八頁\編于九點g).引入非極性側鏈該系列苯丙氨酸二肽類化合物的Caco-2滲透性（頂膜側到基底側，單位為10-6cm/s）隨著親脂性的增加而改善。目前六十三頁\總數七十八頁\編于九點h前藥前藥策略是增加滲透性的好方法目前六十四頁\總數七十八頁\編于九點溶解度和滲透性的分子特征常相互對立電荷電離熔點