血液凈化與急性藥物中毒

血液凈化與急性藥物中毒2021/10/101①阻止未吸收藥物的吸收

②促進已吸收藥物的排泄

③生命支持療法

④解毒和拮抗劑的使用

急性藥物中毒的四項治療原則2021/10/1021.急性藥物中毒時血液凈化療法的指征2.開始和脫離標準3.可以選擇的血液凈化療法

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由兩個條件綜合決定急性藥物中毒時血液凈化療法選擇的適應癥：

①藥物：毒性高、大量服用以及血中存在一定的濃度。

②患者：全身狀態(tài)差和藥物的代謝或排泄有障礙，或者有受累的可能，以及服藥時間較短等也是必須考慮的。1.急性藥物中毒時血液凈化療法的指征2021/10/104

表1藥物中毒時的血液透析和血液吸附的適應標準1.伴有Vitalsign異常的重癥中毒，低血壓，無呼吸和嚴重低體溫等。2.服用致死量的藥物被吸收時。3.血中濃度是致死性的濃度時。4.通常的藥物排泄路徑有障礙，另外因基礎疾患使藥物主要代謝、排泄臟器的功能障礙時。5.代謝產物在血中將產生更強毒性的毒物。6.即使經過充分的治療臨床癥狀也在進行性惡化。7.昏迷遷延，有合并誤吸性肺炎、敗血癥等高風險時。8.存在如慢性支氣管炎，肺氣腫等伴有昏迷危險性增大的基礎疾患。9.產生誤吸性肺炎等重癥合并癥時。10.百草枯，解熱鎮(zhèn)痛藥物以及某些殺蟲劑等具有遲發(fā)毒性藥物中毒時。WinchesterJF.DialysisandhemoperfusionofpoisonsanddrugsUp-date.TransAmSocArtifInternOrgans23:762-842,1977.2021/10/105

但是適用日常臨床經驗的狀況和服用藥物劑量不明確，迅速得到血中藥物濃度是困難的。服用藥物不是單一的和在適用標準上不切實際的情況不在少數(shù)。因此，尊重臨床制定更現(xiàn)實的新標準如下。（表2）2021/10/106

表2Clinicalconsiderationforhemodialysisorhemoperfusioninpoisoning1.Progressivedeteriorationdespiteintensivesupportivetherapy.2.Severintoxicationwithdepressionofmidbrainfunctionleadingtohypoventilation，hypothermia，andhypotension.3.Developmentofcomplicationofcoma，suchaspneumoniaorsepticemia，andunderlyingconditionspredisposingtosuchcomplications(e.g.,obstructiveairwaydisease).4.Impairmentofnormaldrugexcretoryfunctioninthepresenceofhepatic，

cardiac，orrenalinsufficiency.5.Intoxicationwithagentswithmetabolicand/ordelayedeffects(e.g,methanol，

ethleneglycol，andparaquat).6.Intoxicationwithanextractabledrugorpoisonthatcanberemovedatarateexceedingthatofendogenouseliminationbytheliverkidneys.WinchesterJF.ClinicalManagementofPoisoningandDrugOverdose,3rded.WBSaunders,Philadelphia,1998,pp175-188.2021/10/107

日本中毒學術委員會提出中毒起因物質滿足以下條件是血液凈化療法的適應癥。

①分布容積??；

②蛋白結合率低（血液吸附除外）；

③脂溶性低；

④推定血中濃度達到危險區(qū)域或者已被確認；

⑤可能達到導致重癥的血中濃度或致死；

⑥能夠使血中藥物濃度下降減輕毒性；

⑦期待內因性的清除；

⑧不存在有效的拮抗藥和特異的治療藥。日本中毒學會學術委員會：急性中毒の標準治療７；血液浄化法.中毒研究１７：159－162、2004.2021/10/1082.開始和脫離標準血液凈化療法選擇的流程圖如圖1所示。

開始標準：

①已知中毒的藥物種類和劑量或者判明血中濃度的場合，遵循適應癥就可以開始。

②即使不能判明的時候，對合并臟器損害的病例，清除毒物/藥物不一定是第一重要的，相反水電解質酸堿平衡的改善，體溫管理，肝腎臟器功能的輔助等也是進行血液凈化治療的主要目的。2021/10/109Vitalsign是否受累生命支持療法服用后時間時間短否未吸收藥物促進排泄藥物的種類量既知既知既知血液凈化療法保守治療YesNoYesYesNoYesNoNoYes圖1血液凈化療法的適應流程圖

2021/10/1010脫離標準：

①如果血中藥物濃度可以測定，當其達到中毒區(qū)域以下時；

②如代謝性酸中毒等能反映中毒癥狀的進展的指標朝好的方向發(fā)展和主要臟器功能明顯改善而不需要輔助支持。2021/10/10113.中毒時可以選擇的血液凈化療法

血液凈化療法有血液透析、血液吸附、持續(xù)血液濾過透析、血漿交換等等。根據(jù)中毒物質的分子量，蛋白結合率等化學特性來選擇最合適的治療方法，以下分別進行簡單的敘述。2021/10/10122021/10/1013（1）血液透析（hemodialysis;HD）其原理是通過半透膜進行溶質的擴散，透析膜內外壓平衡水分移動。能除去的僅是通過半透膜的物質，適合比較小的分子，水溶性高、脂溶性低，蛋白結合率低的物質。2021/10/10142021/10/1015（2）血液灌流和血液吸附（hemoperfusion;HP，hemoadsorptin;HA）血液經過活性炭組成的炭罐，中毒物質被吸附的方法。本法除去的效率是由中毒物質的分子量，水溶性，蛋白結合率等條件決定的。另外，因為不依賴濃度梯度，即使血中濃度低的中毒物質也可能被清除，但是離子化的物質和酒精類的除去效率低。2021/10/10162021/10/1017血液灌流中需要注意的問題：①血液灌流能夠清除的藥物或毒物分類藥物鎮(zhèn)靜催眠巴比妥類、格魯米特、地西泮、氯丙嗪、氯氮卓解熱鎮(zhèn)痛阿司匹林、對乙酰氨基酚抗抑郁藥阿米替林、三環(huán)類抗抑郁藥、丙米嗪心血管藥地高辛、美托洛爾、奎尼丁、普魯卡因胺抗菌藥慶大霉素、異煙肼、克林霉素、氨卞西林抗腫瘤藥阿霉素、甲氨蝶呤苯堿類醇類毒草百草枯重鉻酸鉀有機磷及有機氟《血液凈化理論與實踐》主編，孫世瀾人民軍醫(yī)出版社，20082021/10/1018②術前準備動脈血路上的空氣陷阱（濾過、監(jiān)測壺）應垂直放置，以防止空氣進入灌流器，減少吸附劑表面積?？蛇x用5%G預沖，因為活性炭有吸附葡萄糖的作用，可防止治療中患者低血糖反應。血液灌流中需要注意的問題：2021/10/1019③血液灌流中的抗凝多采用肝素化方法抗凝。由于灌流器吸附表面積較透析膜粗糙，而且表面積（1000m2/g）比一般透析膜面積（0.9~1.5）大，故與血液接觸也顯著增加。所以肝素需要量較血液透析不同，但因原發(fā)病不同，個體差異較大，最好根據(jù)APTT和ACT調整肝素用量，以免灌流器凝血影響吸附效果。血液灌流中需要注意的問題：2021/10/1020④血流量的設定研究表明，流速越快，吸附率越低，所需灌流時間越長。一般血流速度設定在150~200ml/min。若血流太慢，會增加凝血機會，故應適當提高肝素用量。血液灌流中需要注意的問題：2021/10/1021⑤血液灌流的時間及間隔A.一般認為灌流2h，吸附劑表面已經接近飽和，血漿清除率顯著降低。若繼續(xù)血液灌流治療，則可在2h

后換第2個灌流器，第1次總的灌流時間不超過6h。B.對某些高脂容性在脂肪組織蓄積或者洗胃不徹底消化道仍有吸收的血中毒物或藥物濃度會再次上升而引起“反跳現(xiàn)象”，可在數(shù)小時或1天后，再次進行血液灌流治療，一般經過2~3次治療，藥物或毒物就可被全部清除，血液灌流中需要注意的問題：2021/10/1022⑥術中監(jiān)護A.應密切觀察患者血壓、心率和呼吸的變化。如果發(fā)現(xiàn)血壓下降，應立即減慢血液流速，擴容必要時升壓，酌情堅持繼續(xù)血液灌流，不要輕易放棄，以免喪失搶救時機。對嚴重心功能不全、重度休克引起的低血壓，經相應處理仍未見好轉者應及時停止血液灌流。B.沒有監(jiān)護裝置的血液灌流系統(tǒng)，應密切觀察是否有血流量不足和灌流器凝血。若動靜脈空氣陷阱有纖維蛋白沉積，往往提示有凝血，

低血壓及肝素量不足是導致血流量不良及凝血的最常見原因。C.血液灌流前后應檢測白細胞和血小板，治療1h后出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱、粒細胞及血小板下降，提示吸附劑細胞相容性差，血細胞破壞導致變態(tài)反應，可靜脈注射地塞米松。如有胸悶、呼吸困難，應考慮是否有炭粒栓塞的可能。血液灌流中需要注意的問題：2021/10/1023⑦臨床療效的評價A.血液灌流治療后或治療期間,患者有不同程度的好轉,表現(xiàn)在昏迷程度變淺、咳嗽、吞咽、對光、睫毛等反射恢復，血壓和呼吸趨向平穩(wěn)，出現(xiàn)肢體活動。B.患者蘇醒并不能說明已經脫離危險，因為數(shù)小時后毒物可通過腸道、組織間隙、內臟、肌肉、特別是血運少的脂肪組織彌散入血，又引起中毒。C.血液灌流只能清除毒物，不能糾正毒物引起的病理生理改變，與解毒藥物的機制完全不同。D.毒物引起的呼吸抑制、心血管功能不全、水電解質和酸堿平衡紊亂等均應采取相應措施。E.中毒時間過長，并發(fā)肺水腫或腦水腫的患者多死于呼吸和循環(huán)衰竭，應盡早聯(lián)合血液透析和血液灌流的方法。血液灌流中需要注意的問題：2021/10/1024（3）血液濾過、持續(xù)血液濾過、持續(xù)血液濾過透析（hemofiltration;HF，continuoushemofiltration;CHF，

continuoushemodiafiltration;CHDF）血液濾過主要是分子量8000以下，最大能夠除去的物質是分子量40000的。與間歇血液濾過和血液透析相比，持續(xù)的方法由于體外循環(huán)的血流量和透析流量少，相同時間除去的效率低。但是，由于對心血管系影響小，即使是循環(huán)動態(tài)惡化的患者也容易使用，另外終止后不容易引起“反跳”現(xiàn)象。2021/10/1025我科CRRT過程中需要注意的問題：①置換液的處方

原則：置換液成分應盡可能接近正常人體細胞外液，并依據(jù)臨床需求加以調整；置換液處方應個體化，并隨著病情變化和生化指標監(jiān)測結果進行動態(tài)調整。我科采用改進的Port配方：【A液】：0.9%生理鹽水1500ml+5%葡萄糖液500ml+10%葡萄糖酸鈣15ml+25%硫酸鎂1.6ml，依患者血鉀水平加入適量

10%氯化鉀溶液5～10ml左右?！綛液】：5%碳酸氫鈉250ml。以上2組液體不同通道同步輸入，B

液不加入A液中，以免離子沉淀。對于重癥疾病患者糖代謝障礙或原有糖尿病的患者易引起血糖升高，為避免高糖血癥，可將【A液】中5%葡萄糖液500ml改成滅菌注射用水500ml。2021/10/1026我科CRRT過程中需要注意的問題：①置換液的處方

原則：置換液成分應盡可能接近正常人體細胞外液，并依據(jù)臨床需求加以調整；置換液處方應個體化，并隨著病情變化和生化指標監(jiān)測結果進行動態(tài)調整。我科采用改進的Port配方：【A液】：0.9%生理鹽水2000ml+滅菌注射用水625ml+10%葡萄糖酸鈣15ml+25%硫酸鎂1.6ml，依患者血鉀水平加入適量

10%氯化鉀溶液5～10ml左右?！綛液】：5%碳酸氫鈉125ml。以上2組液體不同通道同步輸入，B

液不加入A液中，以免離子沉淀。對于重癥疾病患者糖代謝障礙或原有糖尿病的患者易引起血糖升高，為避免高糖血癥，可將【A液】中5%葡萄糖液500ml改成滅菌注射用水500ml。2021/10/1027②治療劑量和血流速度的設定

CRRT治療劑量應依據(jù)治療目的、患者的代謝狀態(tài)、營養(yǎng)支持的需求、心血管狀態(tài)、血管通路和血流量狀況、有效治療時間以及療效/醫(yī)療成本的比值來設定CRRT的治療劑量。

A.單純急性腎衰竭：高容量血液濾過（HVHF）并不改善急性腎衰竭患者的預后，CRRT與間斷性血液濾過（IRRT）、間斷性血液透析（IHD）治療的急性腎衰竭患者死亡率也沒有差別，治療劑量設定為20～35ml/h/kg較為合理。

B.合并炎癥反應綜合癥，以清除炎癥介質為治療目的，治療劑量＞50ml/h/kg的HVHF。我科CRRT過程中需要注意的問題：2021/10/1028

CRRT血流速的設置主要取決于：A.治療模式：CRRT的血流速一般從50ml/min開始逐漸增加，SCUF

和CPFA：100～150ml/min，CVVH和CVVHDF：200ml/min以上。B.置換液體速度：前稀釋時置換液體速度要低于血流速的50%，后稀釋時置換液體速度要低于血流量的20%～30%。C.心血管狀態(tài)：合并心輸出量低下和血壓低下的患者，血流量設定不易過高。D.血管通路情況。2021/10/1029舉例：患者體重60kg，治療劑量選擇35ml/h/kg，HCT=30%，采用CVVH模式，如何設置置換液劑量和血流速度？在凈除水量為0的時候，采用100％后稀釋時，治療劑量即為血漿清除率（PC）。置換液劑量=35ml/h/kg×60kg＝2100ml/h在濾過分數(shù)為20％時，血漿流量＝2100/20%=10500ml/h血液流量=10500/(1-30%)＝15000ml/h血流速度＝15000ml/60min＝250ml/min即體重60kg的患者，HCT=30%，采用CVVH模式時，若設置置換液劑量為2.1L/h，血流速度為250ml/min，可以獲得滿意治療劑量為35ml/h/kg。 2021/10/1030但我科室使用的血濾機Prisma最高血液流速為180ml/h，而且為100％前稀釋。若體重60kg的患者，HCT=30%，采用CVVH模式時，若設置置換液劑量為2.5L/h，血流速度為180ml/min，那么獲得的治療劑量是多少？血液流量=180ml/min×60min＝10800ml/h血漿流量＝10800ml/h×(1-30%)＝7560ml/h濾過分數(shù)＝(前置換＋后置換)/(前置換＋血液流量)＝2.5L/13.3L=18.8%

血漿流量×濾過分數(shù)

7560ml/h×18.8%

1421ml/h

血漿清除率==（PC）患者體重60kg60kg=23.51ml/h/kg2021/10/1031

③CRRT臨床抗凝策略問題

A.抗凝目的與凝血狀態(tài)評估

抗凝目的：維持體外循環(huán)，延長濾器壽命和保證CRRT順利實施，預防因體外循環(huán)引起血液凝血活化所誘發(fā)的DIC和炎癥反應。凝血狀態(tài)評估：

CRRT前應常規(guī)檢查血小板數(shù)量(Plt)、血漿抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)活性、血漿部分活化凝血酶原時間(APTT)、凝血酶原時間(PT)、國際標準化比值(INR)、D-雙聚體以及纖維蛋白原(FIB)定量等凝血指標來正確評估患者的凝血狀態(tài)。我科CRRT過程中需要注意的問題：2021/10/1032③CRRT臨床抗凝策略問題

B.我科抗凝方案

B1.臨床上沒有出血性疾病的發(fā)生和風險，血漿抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)

活性50%以上，血小板數(shù)量(Plt)、血漿部分活化凝血酶原時間

(APTT)、凝血酶原時間(PT)、國際標準化比值(INR)、D-雙聚體以及纖維蛋白原(FIB)定量正?；颊?。選擇普通肝素作為抗凝藥物，首劑量20～40u/kg體重，追加劑量5～15u/h/kg體重，依據(jù)患者臨床表現(xiàn)和凝血指標的監(jiān)測加以調整。舉例：患者體重60kg，0.9％鹽水100ml＋肝素100mg(12500u/支)，肝素配置比例為1：1，即125u/ml。給予首劑15ml(1875u，31.25u/kg)靜脈推注，以3～5ml/h(6.25～10.4u/h/kg)維持濾器前推注。2021/10/1033③CRRT臨床抗凝策略問題B.我科抗凝方案

B2.臨床上沒有出血性疾病的發(fā)生，血漿抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)活性在

50%以上，血小板數(shù)量基本正常(Plt)；但血漿部分活化凝血酶原時間(APTT)、凝血酶原時間(PT)和國際標準化比值(INR)輕度延長具有潛在出血風險的患者。選擇低分子肝素作為抗凝藥物，60～80IU/kg體重靜脈注射，每4～6小時追加首劑量的

1/3～1/2靜脈注射，隨CRRT時間的延長而減少追加劑量。

舉例：患者體重60kg，0.9％鹽水100ml＋博璞青(低分子肝素鈣)12000IU(2支)，配置比例為120IU/ml。給予首劑25ml(3000IU)靜脈推注，每4小時追加首劑10ml(1200IU)靜脈注射，隨CRRT時間的延長而減少追加劑量。2021/10/1034③CRRT臨床抗凝策略問題

B.我科抗凝方案

B3.臨床上存在明顯出血性疾病或出血傾向：如進行性出血、48h內大出血史、24h內手術史或血小板計數(shù)(Plt)<60×103/mm3、血漿部分活化凝血酶原時間(APTT)>60s、國際標準化比值(INR)>2和凝血酶原時間明顯延長的患者。阿加曲班（Argatroban）作為抗凝藥物，采用前稀釋，首劑量0.05～0.1mg/kg，追加劑量0.03～0.05mg/h/kg，CRRT結束前20分鐘停止追加。局部枸櫞酸鈉抗凝：首先選擇無鈣、無堿、低鈉的置換液，依據(jù)血流量調整枸櫞酸鈉輸入劑量。監(jiān)測體外循環(huán)靜脈端離子鈣水平，理想范圍是0.25～0.35mmol/L。無抗凝策略:

CRRT前給與4mg/dL肝素生理鹽水預沖，保留管路和濾器灌注20分鐘后，500ml生理鹽水沖洗；CRRT過程中不用抗凝劑，當無肝素抗凝時濾器壽命過短(<24h)，應當考慮給予抗凝治療。肝素和魚精蛋白局部抗凝：動脈端給予肝素，靜脈端給予魚精蛋白，比例為1：1，監(jiān)測體外和體內ACT變化。2021/10/1035③CRRT臨床抗凝策略問題C.抗凝中容易忽略的問題

C1.無論肝素還是低分子肝素都需要體內抗凝血酶Ⅲ的存在才能發(fā)揮抗凝作用：各種原因（特別是存在大量蛋白尿、抗凝血酶Ⅲ從尿中丟失）導致抗凝血酶Ⅲ缺乏、抗凝血酶Ⅲ活性低于50%的患者，肝素和低分子肝素的抗凝作用將明顯降低?？鼓涪笕狈虬l(fā)生肝素誘發(fā)的血小板減少癥的患者，推薦選擇阿加曲班(Argatroban)作為抗凝藥物。

2021/10/1036凝血、纖溶的生理過程↓ⅫⅪⅩⅨⅦaⅫaⅪaⅨa+Ⅴa