細(xì)胞基因治療CDMO行業(yè)報(bào)告未來(lái)已來(lái)關(guān)注病毒載體外包生產(chǎn)20220216

企業(yè)研究報(bào)告

行業(yè)深度研究

細(xì)胞基因治療CDMO行業(yè)報(bào)告——未來(lái)已來(lái)，關(guān)注病毒載體外包生產(chǎn)證券研究報(bào)告細(xì)胞與基因療法發(fā)展如火如荼，臨床開發(fā)熱情高漲

CGT能夠克服傳統(tǒng)小分子和抗體藥物在蛋白質(zhì)水平進(jìn)行調(diào)控的局限性，可在分子層面通過(guò)基因表達(dá)、沉默或者體外改造的手段來(lái)實(shí)現(xiàn)療法升級(jí)

或罕見(jiàn)病的治療。隨著基因編輯、載體改造等技術(shù)逐步成熟與相關(guān)產(chǎn)品上市，領(lǐng)域內(nèi)投融資迅速升溫，大量在研藥物進(jìn)入臨床，根據(jù)ASGCT

數(shù)據(jù)截至2021年10月已有1890項(xiàng)CGT在研項(xiàng)目（從臨床前到注冊(cè)前，2015年僅不到400項(xiàng)），其中近30%處于臨床階段，適應(yīng)癥涵蓋癌癥

（以CAR-T、TCR-T為主）、罕見(jiàn)病和AD、帕金森癥（以基因療法為主），預(yù)期2030年前后上市藥物數(shù)有望超100個(gè)（以20%臨床成功率計(jì)

算）。CGT生產(chǎn)外包意愿強(qiáng)，CDMO巨頭有望分享廣闊市場(chǎng)

由于復(fù)雜的技術(shù)機(jī)制、高門檻的工藝開發(fā)和大規(guī)模生產(chǎn)、嚴(yán)苛的法規(guī)監(jiān)管要求、有限的產(chǎn)業(yè)化經(jīng)驗(yàn)，使得CGT產(chǎn)品相比傳統(tǒng)制藥更加依賴

CDMO，其外包滲透率超過(guò)65%，遠(yuǎn)超傳統(tǒng)生物制劑的35%。而考慮到作為核心的病毒載體的生產(chǎn)涉及十分復(fù)雜的工藝，難度極高，且制備周

期較長(zhǎng)，預(yù)期未來(lái)CGT的外包率仍將維持高位。根據(jù)藥明康德投資者交流數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)2025年全球CGT

CDMO市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到101億美元（五

年復(fù)合35%）、國(guó)內(nèi)市場(chǎng)達(dá)到17億美元（五年復(fù)合51%）。由于CXO巨頭如Lonza、藥明康德等產(chǎn)能相對(duì)較大，GMP標(biāo)準(zhǔn)完善，預(yù)計(jì)未來(lái)

CDMO市場(chǎng)快速發(fā)展紅利將由各大巨頭分享。病毒載體生產(chǎn)壁壘高、步驟復(fù)雜，AAV載體存在較大供需缺口

病毒載體是目前CGT主要遞送手段，主流包括AAV（多用于基因治療）和LV（多用于細(xì)胞療法），其表達(dá)生產(chǎn)是CGT藥物生產(chǎn)核心。病毒載

體生產(chǎn)上游（USP）主要包括轉(zhuǎn)染和培養(yǎng)，轉(zhuǎn)染目前主流仍以多質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染的瞬轉(zhuǎn)工藝為主，培養(yǎng)上可采用貼壁（工藝成熟、滴度高）或懸浮

（馴化HEK293細(xì)胞或采用SF9昆蟲細(xì)胞后，可采用大體積反應(yīng)器）的方式?？紤]到產(chǎn)能擴(kuò)充，遠(yuǎn)期預(yù)計(jì)穩(wěn)轉(zhuǎn)懸浮培養(yǎng)將成為主流（降低成本、

擴(kuò)大規(guī)模）。下游（DSP）步驟較生物藥復(fù)雜，其收率通常僅15-30%。根據(jù)生產(chǎn)模型測(cè)算，預(yù)計(jì)AAV載體供需缺口將主要體現(xiàn)在商業(yè)化產(chǎn)品

（部分適應(yīng)癥劑量大）；LV載體供應(yīng)則可以滿足商業(yè)化需求（患者數(shù)較少、劑量較?。?，大量在研CAR-T類項(xiàng)目或?qū)⒂绊懫髽I(yè)產(chǎn)能的釋放。相關(guān)企業(yè)。藥明康德（并購(gòu)OXGENE獲得TESSA技術(shù)）、金斯瑞生物科技（質(zhì)粒業(yè)務(wù)領(lǐng)先）、博騰股份（團(tuán)隊(duì)履歷優(yōu)異、發(fā)展迅速）、和元生物（溶瘤病毒業(yè)務(wù)優(yōu)勢(shì)）、康龍化成（收購(gòu)Absorption、Allergan

Biologics切入）。風(fēng)險(xiǎn)提示：訂單獲取不及預(yù)期；新技術(shù)研發(fā)不及預(yù)期；業(yè)務(wù)拓展不及預(yù)期。投資要點(diǎn)細(xì)胞與基因療法潛力巨大，有望迎來(lái)爆發(fā)式增長(zhǎng)病毒載體生產(chǎn)供需分析相關(guān)公司123

目錄PPT模板下載：/moban/行業(yè)PPT模板：/hangye/節(jié)日PPT模板：/jieri/PPT素材下載：/sucai/PPT背景圖片：/beijing/PPT圖表下載：/tubiao/優(yōu)秀PPT下載：/xiazai/PPT教程：/powerpoint/Word教程：/word/Excel教程：/excel/資料下載：/ziliao/PPT課件下載：/kejian/范文下載：/fanwen/試卷下載：/shiti/教案下載：/jiaoan/PPT論壇：研究報(bào)告撰寫規(guī)范A

課題研究進(jìn)入結(jié)題階段，撰寫研究報(bào)告成為最重要的工作。寫作研究報(bào)告，除了課題研究與實(shí)驗(yàn)要有充分的基礎(chǔ)以外，首先要確定研究報(bào)告的文體類型。課題研究報(bào)告屬于教育科研應(yīng)用文體。這類文體包括學(xué)術(shù)論文、調(diào)查報(bào)告、實(shí)驗(yàn)報(bào)告、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)報(bào)告等等。如果課題是對(duì)某種教育現(xiàn)象進(jìn)行的調(diào)查，就應(yīng)寫作調(diào)查報(bào)貨：如果課題為實(shí)驗(yàn)研究，就應(yīng)寫作實(shí)驗(yàn)研究報(bào)告：如果既有理論研究又有實(shí)驗(yàn)內(nèi)容的，研究報(bào)告就要二者兼顧。我市“十一五”立項(xiàng)課題，大都屬于實(shí)驗(yàn)研究報(bào)告，也有部分是調(diào)查報(bào)告的，少部分是理論與實(shí)驗(yàn)研究都有的，很少有單純進(jìn)行理論研究的。1.細(xì)胞與基因療法潛力巨大，有望迎來(lái)爆發(fā)式增長(zhǎng)

細(xì)胞與基因療法初露崢嶸，研發(fā)熱情高漲

研發(fā)生產(chǎn)壁壘高企，CGT

CXO成為產(chǎn)業(yè)鏈關(guān)鍵環(huán)節(jié)基因治療是指將外基因治療是指通過(guò)基因添加、基因修飾、基因沉默等方式修飾個(gè)體基因的表達(dá)或修復(fù)異?；蜻_(dá)到治愈疾病目的的療法

。細(xì)胞治療是指采用生物工程的方法獲取具有特定功能的細(xì)胞并通過(guò)體外擴(kuò)增、特殊培養(yǎng)等處理后使這些細(xì)胞具有增強(qiáng)免疫、殺死病原體和腫瘤細(xì)胞等功能從而達(dá)到治療某種疾病的目的。根據(jù)治療途徑CGT可分為體內(nèi)基因治療和體外基因治療。其中體內(nèi)基因治療是指將攜帶治療性基因的病毒或非病毒載體直接遞送到患者體內(nèi)；體外基因治療則指將患者的細(xì)胞在體外進(jìn)行遺傳修飾后回輸。CGT藥物主要包括：1、攜帶特定基因的基因治療載體（如病毒）產(chǎn)品；2、基因修飾的人類細(xì)胞（如CAR-T、CAR-NK）產(chǎn)品；3、經(jīng)過(guò)或未經(jīng)基因修飾的、具有特定功能的溶瘤病毒產(chǎn)品。CGT最初主要應(yīng)用于遺傳性疾病治療，逐步廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤、感染性疾病、心血管疾病以及自身免疫性疾病?；?細(xì)胞治療（CGT）：改變細(xì)胞原有基因表達(dá)以治療疾病的方法圖表：基因治療途徑示意圖資料來(lái)源：和元生物招股說(shuō)明書，太平洋證券研究院整理圖表：基因治療產(chǎn)品的分類資料來(lái)源：和元生物招股說(shuō)明書，太平洋證券研究院整理

產(chǎn)品分類基因治療載體產(chǎn)品

細(xì)胞產(chǎn)品

溶瘤病毒產(chǎn)品

說(shuō)明通過(guò)基因治療載體向患者特定組織的細(xì)胞遞送治療性基因，用于治療性蛋白的表達(dá)或調(diào)控。該類產(chǎn)品依賴

于基因治療載體的遞送借助整合型病毒載體（如慢病毒載體）在體外條件下將基因?qū)肭绑w細(xì)胞或干細(xì)胞基因組，伴隨細(xì)胞分裂將基因傳遞至子代細(xì)胞，再將細(xì)胞回輸至體內(nèi)細(xì)胞產(chǎn)

品主要包括T細(xì)胞、NK細(xì)胞、干細(xì)胞等類別基于對(duì)具有腫瘤殺傷力的溶瘤病毒改造所得，原理為利用其對(duì)腫瘤細(xì)胞的特異性識(shí)別，以及感染腫瘤細(xì)胞后引起的免疫激活過(guò)程，對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行靶向殺傷全球范圍內(nèi)已獲

批的藥品數(shù)量

2

8

1圖表：全球CGT技術(shù)發(fā)展史資料來(lái)源：和元生物招股說(shuō)明書，太平洋證券研究院整理圖表：CGT產(chǎn)業(yè)上下游相關(guān)公司資料來(lái)源：醫(yī)麥客，太平洋證券研究院整理此前受到第一代基因編輯技術(shù)ZFN專利壟斷的限制，整個(gè)基因編輯行業(yè)的發(fā)展停滯了多年，隨著新一代基因編輯技術(shù)（TALEN和CRISPR）的出現(xiàn)，行業(yè)的發(fā)展速度得到大幅提升。CRISPR的技術(shù)的開發(fā)使得基因編輯變得簡(jiǎn)單、高效、便宜，契合了市場(chǎng)的需求。此外病毒載體在制備工藝上的進(jìn)步使得載體純度和效力得到大幅提升，目前的病毒載體具備復(fù)制可控性、低細(xì)胞毒性、基因片段大小可調(diào)節(jié)性、癌變風(fēng)險(xiǎn)低等特性。CGT產(chǎn)業(yè)鏈上游主要是設(shè)備、試劑以及細(xì)胞株和模式動(dòng)物等供應(yīng)商，包括Thermo

Fisher、Sartorius等龍頭企業(yè)；下游研發(fā)端則主要是初創(chuàng)型研發(fā)企業(yè)，如Bluebird、Uniqure等企業(yè)具有自研技術(shù)平臺(tái)和專利，開發(fā)目的基因以及載體等；生產(chǎn)端除部分研發(fā)企業(yè)自建產(chǎn)能外，CDMO如Lonza、Catalent和藥明康德等企業(yè)構(gòu)成產(chǎn)能的主要部分?；蚓庉嫾夹g(shù)的創(chuàng)新和病毒載體的優(yōu)化升級(jí)是推動(dòng)行業(yè)發(fā)展的重要原因研究報(bào)告撰寫規(guī)范B

課題規(guī)劃的研究?jī)?nèi)容是課題研究報(bào)告的引言部分，這部分內(nèi)容主要體現(xiàn)了課題組如何按照教育科研的程序?qū)逃龁?wèn)題進(jìn)行規(guī)劃研究的。只有寫好引言部分的內(nèi)容才能為課題研究報(bào)告打好學(xué)術(shù)基礎(chǔ)，為課題研究構(gòu)建起嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶W(xué)術(shù)邏輯。因此，引言的內(nèi)容體現(xiàn)了課題組的學(xué)術(shù)功底，體現(xiàn)了課題研究的學(xué)術(shù)基礎(chǔ)，也是課題組學(xué)習(xí)研究的具體體現(xiàn)。引言部分可分為問(wèn)題的提出、對(duì)問(wèn)題規(guī)劃研究的邏輯建構(gòu)、課題的研究過(guò)程與研究方法三個(gè)層面十一個(gè)條日的問(wèn)題。這些內(nèi)容的表述程序構(gòu)成一個(gè)逐層推進(jìn)的嚴(yán)謹(jǐn)?shù)倪壿嬄?lián)系。截至目前FDA和EMA共批準(zhǔn)4款針對(duì)遺傳性罕見(jiàn)病的在售CGT藥物，而在惡性腫瘤領(lǐng)域內(nèi)的產(chǎn)品以CAR-T為主。截至2021年4月，美國(guó)FDA基因治療產(chǎn)品

已批準(zhǔn)的在售CGT藥物有8個(gè)，其中5個(gè)CAR-T，2個(gè)病毒載體療法，1個(gè)溶瘤病毒療法。歐洲藥品管理局已批準(zhǔn)的在售基因治療藥物有9個(gè)，

其中3個(gè)是CAR-T

療法。截至2021年7月，我國(guó)批準(zhǔn)上市的CGT藥物：上海三維的重組人5型腺病毒注射液（安科瑞）、深圳賽百諾的重組人

p53基因腺病毒顆粒（今又生）、復(fù)星凱特的CD19

CAR-T產(chǎn)品（基利侖賽注射液）和藥明巨諾的CD19

CAR-T產(chǎn)品（瑞基奧侖賽注射液）

。圖表：FDA已批準(zhǔn)的在售基因治療制品資料來(lái)源：和元生物招股說(shuō)明書，太平洋證券研究院整理通用名商品名廠商上市時(shí)間適應(yīng)癥類別病毒載體2020年銷售額（億美元）生產(chǎn)Idecabtagene

VicleucelAbecma

Celgene2021（FDA、EMA）成人復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者CAR-T慢病毒-自產(chǎn)Lisocabtagene

MaraleucelBreyanziJuno2021（FDA）成人復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤CAR-T慢病毒-自產(chǎn)Elivaldogene

AutotemcelSkysona

Bluebird2021（EMA）腦性腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良癥基因療法慢病毒MinarisBrexucabtagene

AutoleucelTecartusKite2020（FDA、EMA）成人復(fù)發(fā)/難治性大B細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞

淋巴瘤CAR-T逆轉(zhuǎn)錄病毒0.44自產(chǎn)Autologous

CD34+

cell

enriched

population

that

contains

HSPCLibmedly

Orchard2020（EMA）異色性白細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)不良自體造血干細(xì)胞慢病毒Onasemnogene

Abeparvovec-

xioi

Zolgensma諾華2019（FDA）、2020（EMA）脊髓性肌肉萎縮癥基因療法腺相關(guān)病毒9CatalentBetibeglogene

autotemcelZynteglo

Bluebird2019（EMA）β-地中海貧血自體造血干細(xì)胞慢病毒MinarisTisagenlecleucelKymriah諾華2017（FDA）、2018（EMA）

難治或復(fù)發(fā)性B淋巴細(xì)胞白血病、DLBCLCAR-T慢病毒4.74OxfordVoretigene

Neparvovec-rzylLuxturnaSpark

2017（FDA）、2019（EMA）RPE65基因突變相關(guān)的視網(wǎng)膜萎縮基因療法腺相關(guān)病毒-自產(chǎn)Axicabtagene

CiloleucelYescartaKite2017（FDA）、2018（EMA）復(fù)發(fā)或難治性成人大B細(xì)胞淋巴瘤CAR-T逆轉(zhuǎn)錄病毒5.63自產(chǎn)

Autologous

CD34+

enriched

cellfraction

that

contains

CD34+

cellsStrimvelisGSK2016（EMA）由于腺苷脫氨酶缺乏癥（ADA-SCID）

而導(dǎo)致的嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷自體造血干細(xì)胞

逆轉(zhuǎn)錄病毒Talimogene

LaherparepvecImlygic安進(jìn)2015（FDA、EMA）不能通過(guò)手術(shù)完全切除的晚期黑色素瘤溶瘤病毒單純皰疹病毒-CGT有望引領(lǐng)全球新一代療法發(fā)展圖表：細(xì)胞和基因治療行業(yè)投融資情況（億美元）資料來(lái)源：和元生物招股說(shuō)明書，太平洋證券研究院整理圖表：細(xì)胞和基因治療領(lǐng)域交易情況資料來(lái)源：和元生物招股說(shuō)明書，太平洋證券研究院整理CGT能夠克服傳統(tǒng)小分子和大分子抗體藥物在蛋白質(zhì)水平進(jìn)行調(diào)控的局限性，可在分子層面通過(guò)基因表達(dá)、沉默或者體外改造的手段來(lái)實(shí)現(xiàn)現(xiàn)有療法升級(jí)（如CAR-T治療急性淋巴細(xì)胞白血病）或“無(wú)藥可醫(yī)”疾病的治療（如對(duì)于罕見(jiàn)病的治療龐大需求），從原理上來(lái)說(shuō)CGT屬于新一代療法。隨著技術(shù)的逐漸成熟，前期Kite、諾華等先行企業(yè)布局的CAR-T、基因治療藥物取得優(yōu)異的臨床效果，并于2017年起相繼獲批上市，展示出龐大的市場(chǎng)潛力和示范效應(yīng)，也使得行業(yè)融資不斷升溫，風(fēng)險(xiǎn)投資、私募投資、IPO十分活躍。在技術(shù)、資本和政策的驅(qū)動(dòng)下，全球基因治療行業(yè)快速升溫，大量基因治療藥物研發(fā)進(jìn)入臨床階段，并自2015年起呈現(xiàn)爆發(fā)式增長(zhǎng)。05020015010025020162017201820192020IPO私募投資風(fēng)險(xiǎn)投資企業(yè)合作FPO其他3913127226156220416141210861820200

0400140012001000

800

6001600180020152016201720182019交易金額（億美元）交易數(shù)量（右軸）611從2016年到2020年，全球CGT藥物市場(chǎng)規(guī)模從5,040萬(wàn)美元增長(zhǎng)到20.8億美元，根據(jù)Frost&Sullivan預(yù)測(cè)，預(yù)計(jì)到2025年將達(dá)到305.4億美元。全球CGT藥物市場(chǎng)規(guī)模圖表：基因和細(xì)胞療法藥物市場(chǎng)規(guī)模預(yù)測(cè)（億美元）資料來(lái)源：Evaluate

Pharma，太平洋證券研究院整理圖表：2024年全球預(yù)測(cè)銷售額TOP10藥物（百萬(wàn)美元）

產(chǎn)品

LentiglobinAAVrh74.MHCK7.Micro-

Dystrophin

SGT-001

Zolgensma

Valoctocogene

roxaparvovec

AMT-061

SPK-8011

公司

Bluebird

BioSarepta

Therapeutics

Solid

Biosciences

Novartis

Biomarin

Pharmaceutical

Uniqure

Spark

Therapeutics

類別

β-珠蛋白基因治療

微肌養(yǎng)蛋白基因治療

微肌養(yǎng)蛋白基因治療生存運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元

（SMN）

基因治療

VIII因子AAV基因治療

IX因子基因治療

VII因子I基因治療2019E

24

-

-

156

-

-

-2024E

1,758

1,659

1,589

1,565

1,210

741

458Ad-RTS-hIL-12Ziopharm

OncologyIL-12基因治療-378

Homology

Medicines

肝臟基因治療Nightstar

Therapeutics

編碼

REP1

基因治療的腺相關(guān)病毒載體

HMI-102NSR-REP1

其他

-

-213

362

3585289

合計(jì)資料來(lái)源：Evaluate

Pharma，太平洋證券研究院整理39315,368168579413650

0100350300250200150

22017

0.32018

22019

10

232020E

28

452021E

762022E

1202023E2024E基因療法細(xì)胞治療研究報(bào)告撰寫規(guī)范C從我市進(jìn)入課題鑒定程序所提交的研究報(bào)告來(lái)看，這項(xiàng)內(nèi)容存在問(wèn)題較多。課題的問(wèn)題表述不清楚，或者表述不當(dāng)，課題研究報(bào)告就失去了基礎(chǔ)，鑒定也就難以通過(guò)。問(wèn)題表述不當(dāng)主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：1.沒(méi)有表述問(wèn)題。只交代了課題研究的背景，沒(méi)有把問(wèn)題交代清楚。沒(méi)有問(wèn)題表述的課題研究成果就不能算是真實(shí)的研究成果。只有把問(wèn)題表述清楚、準(zhǔn)確、真實(shí)，才有進(jìn)行真正意義的研究。2.問(wèn)題的表達(dá)大而空。雖然表達(dá)了問(wèn)題，但不從教育實(shí)際問(wèn)題入手的，只是寬泛或者概括地表達(dá)了一般的問(wèn)題，是從我國(guó)、我省的角度表達(dá)的，很多課題研究報(bào)告只是把搜集到的有關(guān)問(wèn)題表述粘貼過(guò)來(lái)，沒(méi)有根據(jù)自己的實(shí)際情況進(jìn)行分，沒(méi)有本校的實(shí)際問(wèn)題。問(wèn)題的表達(dá)大而空，不具體也不明確，課題研究中很難把握，使課題研究失去了研究的真實(shí)基礎(chǔ)，甚至失去了方向和目標(biāo)。3.問(wèn)題的表達(dá)單一概略。雖然表達(dá)了本校的問(wèn)題，但只有觀察性概述性表達(dá)，缺乏實(shí)證性表達(dá)，缺乏數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)和分析，對(duì)問(wèn)題的研究方式比較單一，科學(xué)性不強(qiáng)。現(xiàn)有的臨床治療布局主要還是集中在腫瘤領(lǐng)域，而針對(duì)系統(tǒng)疾病等領(lǐng)域也有所布局：根據(jù)ASGCT數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，截至2021年10月，已有1890項(xiàng)CGT在研項(xiàng)目（從臨床前到注冊(cè)前），其中約72%（1353項(xiàng)）處于臨床前階段、14%（264項(xiàng)）處于臨床臨床I期、13%（239項(xiàng)）處于臨床臨床II期、2%（29項(xiàng)）處于臨床臨床III期、5項(xiàng)處于即將注冊(cè)階段。按CGT在研項(xiàng)目所屬適應(yīng)癥（存在交叉），全球超過(guò)50%在研項(xiàng)目針對(duì)腫瘤，罕見(jiàn)?。ò[瘤類，約占49%）相關(guān)項(xiàng)目次之，其他（不屬于腫瘤或罕見(jiàn)?。╉?xiàng)目則有356項(xiàng)。CGT產(chǎn)品臨床布局——全球圖表：CGT在研項(xiàng)目數(shù)（截至2021年中）資料來(lái)源：ASGCT，太平洋證券研究院整理圖表：CGT在研項(xiàng)目按適應(yīng)癥分類（有交叉）資料來(lái)源：ASGCT，太平洋證券研究院整理1083445208133

14914

6

22

28

34

43

48

51

64

75020040060080010001200激素相關(guān)（除性激素）

混合

生殖系統(tǒng)相關(guān)

皮膚相關(guān)

呼吸系統(tǒng)相關(guān)

心血管相關(guān)

免疫系統(tǒng)相關(guān)

無(wú)特定

抗感染相關(guān)

骨骼相關(guān)

血液相關(guān)

代謝相關(guān)

感覺(jué)系統(tǒng)

神經(jīng)系統(tǒng)

非腫瘤罕見(jiàn)病

腫瘤相關(guān)全球在研CGT項(xiàng)目中約68%為基因修飾細(xì)胞療法，其中CAR-T療法占比達(dá)到49%、TCR-T占比12%；98%的CAR-T療法適應(yīng)癥為腫瘤。從腫瘤適應(yīng)癥相關(guān)靶點(diǎn)來(lái)看，CD19和BCMA為CAR-T療法常見(jiàn)靶點(diǎn)，因此是針對(duì)腫瘤在研項(xiàng)目最多的兩大靶點(diǎn)。CGT產(chǎn)品臨床布局——全球圖表：細(xì)胞療法在研項(xiàng)目按類別劃分資料來(lái)源：ASGCT，太平洋證券研究院整理圖表：細(xì)胞療法在研項(xiàng)目對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)資料來(lái)源：ASGCT，太平洋證券研究院整理罕見(jiàn)病適應(yīng)癥中，有445項(xiàng)針對(duì)非腫瘤適應(yīng)癥，其中項(xiàng)目數(shù)較多的主要是色素性視網(wǎng)膜炎（27項(xiàng)）、肌萎縮性（脊髓）側(cè)索硬化（22項(xiàng)）、A型血友?。?2項(xiàng)）、鐮狀細(xì)胞貧血（19項(xiàng)）和杜氏進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良（16項(xiàng)）

。非腫瘤罕見(jiàn)病主要是以AAV載體為主的基因治療。CGT產(chǎn)品臨床布局——全球圖表：CGT在研非腫瘤罕見(jiàn)病適應(yīng)癥分類資料來(lái)源：ASGCT，太平洋證券研究院整理圖表：CGT在研非腫瘤罕見(jiàn)病適應(yīng)癥臨床后期項(xiàng)目資料來(lái)源：ASGCT，太平洋證券研究院整理272222191515

1611

12

131110

1110987655051015202530

漸凍癥色素性視網(wǎng)膜炎鐮狀細(xì)胞貧血

血友病A

戈謝病

貝敦氏癥

地中海貧血

血友病B

囊性纖維化杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥雷伯氏先天性黑朦癥

法布里病遺傳性耳聾-視網(wǎng)膜色素變性綜合征弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)癥

天使綜合征

IIIB亞型黏多糖貯積癥

雷特綜合征

龐貝病

額顳葉癡呆

亨廷頓病II期III期注冊(cè)前獲批

AAV-RPGR（AAV2/5-

hRKp.RPGR），MeiraGTx

和強(qiáng)生合作開發(fā)，美國(guó)III期

Voretigene

Neparvovec，Spark開發(fā)，美國(guó)、

歐盟等獲批上市色素性視網(wǎng)膜炎

漸凍癥

Donaperminogene

Seltoplasmid（

VM202），

Helixmith和Reyon

Pharmaceuticals合作開發(fā)，美國(guó)II期

Giroctocogene

Fitelparvovec（PF-07055480），Pfizer與

Roctavian（ValoctocogeneRoxaparvovec），

Biomarin開發(fā)，

歐盟和英國(guó)NDA

血友病A鐮狀細(xì)胞貧血

Sangamo合作開發(fā)，日韓、

臺(tái)灣、土耳其和美國(guó)III期

SPK-8011（SPK-FVIII

AAV），Spark開發(fā)，美國(guó)III

期

Betibeglogene

Autotemcel

（bb1111），Bluebird開發(fā)，杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥

美國(guó)III期

Fordadistrogene

Movaparvovec（PF-06939926），輝瑞開發(fā)，美

國(guó)和英國(guó)III期

Delandistrogene

Moxeparvovec（SRP-9001），Sarepta開發(fā)，美國(guó)

III期研究報(bào)告撰寫規(guī)范D研究題目，界定核心概念。即對(duì)題目的研究?jī)?nèi)涵和外延進(jìn)行界定，課題研究首先要“入題”。一個(gè)研究課題的題目，往往有幾個(gè)核心概念組成。如“關(guān)于中小學(xué)課堂教學(xué)時(shí)間成本與教學(xué)效益的研究與實(shí)驗(yàn)”應(yīng)當(dāng)由三個(gè)核心概念組成，“中小學(xué)課堂教學(xué)時(shí)間成本”、“中小學(xué)課堂教學(xué)效益”，包括兩者之間的關(guān)系，以及“研究與實(shí)驗(yàn)”，對(duì)課題核心概念內(nèi)涵和外延的界定，就基本上畫出了課題的研究范圍與重點(diǎn)解決的問(wèn)題。初次主持課題研究者往往忽略了這項(xiàng)內(nèi)容，致使課題研究的內(nèi)涵和外延不夠清楚，重點(diǎn)也難以突出：還有就是立項(xiàng)題日過(guò)大，研究界限不清楚，或難以把握?；蛑委熝邪l(fā)和生產(chǎn)外包商產(chǎn)業(yè)鏈上游主要為設(shè)備、儀器、試劑耗材供應(yīng)商，下游主要為基因治療新藥研發(fā)公司。和傳統(tǒng)藥物CRO相比，基因治療CRO除同樣提供藥理藥效學(xué)研究、藥代動(dòng)力學(xué)研究、毒理學(xué)研究和臨床研究階段的相關(guān)服務(wù)外，還包括：1、目的基因的篩選、確認(rèn)與功能研究；2、針對(duì)目的基因的模型構(gòu)建；3、載體選擇和構(gòu)建?；蛑委烠DMO提供臨床前研究階段、臨床研究階段、商業(yè)化生產(chǎn)階段的相關(guān)工藝開發(fā)和生產(chǎn)服務(wù)。目前基因治療上市藥物還較少，成熟開發(fā)經(jīng)驗(yàn)不多，且鑒于基因治療的特點(diǎn)，其臨床轉(zhuǎn)化與生命科學(xué)基礎(chǔ)研究關(guān)聯(lián)緊密，需深入解析基因功能，故基因治療CRO服務(wù)現(xiàn)階段多集中于臨床前及更早期研究階段，所服務(wù)客體主要為科研院所和新藥公司的基因治療先導(dǎo)研究。CGT

CXO業(yè)務(wù)圖表：基因治療產(chǎn)業(yè)鏈資料來(lái)源：和元生物招股說(shuō)明書，太平洋證券研究院整理圖表：基因治療CRO（上）和CDMO（下）服務(wù)內(nèi)容資料來(lái)源：和元生物招股說(shuō)明書，太平洋證券研究院整理基于基因治療行業(yè)發(fā)展環(huán)境不同，國(guó)內(nèi)外的基因治療

CDMO公司的發(fā)展程度也不同?？傮w來(lái)說(shuō)歐美發(fā)達(dá)地區(qū)的基因治療CDMO行業(yè)發(fā)展相對(duì)更為成熟，市場(chǎng)規(guī)模更大，行業(yè)格局更為成型；國(guó)內(nèi)的基因治療CDMO行業(yè)處于發(fā)展初期。根據(jù)和元生物招股說(shuō)明書，2016年至2020年，全球基因治療CRO市場(chǎng)規(guī)模從4.0億美元增長(zhǎng)至7.1億美元。隨著基因治療行業(yè)的快速發(fā)展，未來(lái)全球基因治療CRO市場(chǎng)規(guī)模將持續(xù)穩(wěn)步增長(zhǎng)，預(yù)計(jì)于2025年增至17.4億美元。2016年至2020年，中國(guó)基因治療CRO市場(chǎng)規(guī)模從1.7億元增長(zhǎng)至3.1億元，預(yù)計(jì)將于2025年增至12.0億元。CGT

CRO行業(yè)規(guī)模圖表：全球基因治療CRO市場(chǎng)規(guī)模預(yù)測(cè)資料來(lái)源：和元生物招股說(shuō)明書，太平洋證券研究院整理圖表：中國(guó)基因治療CRO市場(chǎng)規(guī)模預(yù)測(cè)資料來(lái)源：和元生物招股說(shuō)明書，太平洋證券研究院整理3.964.775.446.307.058.329.9512.2314.8017.410%10%5%15%20%25%010

8

6

4

21218161420201620172018201920202021E2022E2023E2024E2025E市場(chǎng)規(guī)模（億美元）同比增速（右軸）1.752.152.513.133.073.925.066.759.1112.03-5%15%10%5%0%20%35%30%25%40%06428121014201620172018201920202021E2022E2023E2024E2025E市場(chǎng)規(guī)模（億元）同比增速（右軸）全球基因治療CDMO行業(yè)處于快速發(fā)展階段。根據(jù)藥明康德投資者資料，2016年至2020年其市場(chǎng)規(guī)模從10億美元增長(zhǎng)到23億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)22%；預(yù)計(jì)到2025年，全球基因治療CDMO市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到101億美元，2020年至2025年的年復(fù)合增長(zhǎng)率將上升至35%。市場(chǎng)份額方面，目前外包業(yè)務(wù)相對(duì)集中于全球巨頭如Catalent、Lonza、Thermo

Fisher和藥明康德等，主要是由于巨頭產(chǎn)能相對(duì)較大，GMP標(biāo)準(zhǔn)完善；Catalent20年CGT

CDMO業(yè)務(wù)收入7.2億美元，市場(chǎng)份額32%居首，其次為L(zhǎng)onza的5.2億美元占比23%。國(guó)內(nèi)基因治療CDMO行業(yè)經(jīng)過(guò)近年的穩(wěn)定增長(zhǎng)，將邁入高速發(fā)展階段。根據(jù)藥明康德投資者交流資料，預(yù)計(jì)國(guó)內(nèi)CDMO市場(chǎng)規(guī)模有望在2025年達(dá)到17億美元，20-25年復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)51%、25-30年仍可保持近30%復(fù)合增速。CGT

CDMO行業(yè)規(guī)模圖表：全球基因治療CDMO市場(chǎng)規(guī)模預(yù)測(cè)資料來(lái)源：藥明康德公開資料，太平洋證券研究院整理資料來(lái)源：藥明康德公開資料，太平洋證券研究院整理Catalent,

7.23,

32%Lonza,

5.19,

23%3.01,

13%圖表：2020年全球基因治療CDMO市場(chǎng)份額（億美元）

Oxford

BioMedical,

0.60,

3%Charles

River,

1.35,

6%

其他,

3.68,

16%藥明生基,

1.50,

7%

Thermo

Fisher,公司目前核心工藝平臺(tái)及生產(chǎn)規(guī)模五加和基因在北京擁有7000多㎡實(shí)驗(yàn)場(chǎng)地，包括3100㎡的GMP級(jí)中試生產(chǎn)車間以及配套的藥品質(zhì)檢實(shí)驗(yàn)室和研發(fā)實(shí)驗(yàn)室,可按照GMP要求生產(chǎn)滿足基因藥物pre-IND和1/1I期臨床試驗(yàn)的病毒載體普瑞金生物擁有全球唯一融合細(xì)胞藥物與納米抗體藥物的生物藥研發(fā)平臺(tái)；分別在北京和深圳建有研發(fā)、生產(chǎn)用的細(xì)胞與基因工程平臺(tái)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)平臺(tái)、病毒和細(xì)胞大規(guī)模制備平臺(tái)、納米抗體篩選平臺(tái)和小試、中試工藝平臺(tái)等，車間總面積約3500㎡和元生物擁有包括貼壁細(xì)胞工廠、貼壁微載體生產(chǎn)，基于固定床反應(yīng)器的細(xì)胞培養(yǎng)，基于滾瓶的細(xì)胞培養(yǎng)以及多種細(xì)胞的懸浮細(xì)胞培養(yǎng)工藝；近4500㎡的基因治療載體研發(fā)生產(chǎn)綜合平臺(tái)、近7000㎡的基因治療產(chǎn)品GMP生產(chǎn)平臺(tái)派真生物已在廣州建成“一次性技術(shù)”的占地為1500㎡的cGMPAAV生產(chǎn)基地，C+A潔凈標(biāo)準(zhǔn)云舟生物目前投入使用的GMP生產(chǎn)設(shè)施有將近1700㎡；所有設(shè)施均遵循美、日、歐盟、中國(guó)以及PIC/S的GMP法規(guī)和指南進(jìn)行設(shè)計(jì)及建設(shè)。可滿足臨床一期/二期/三期乃至商品化生產(chǎn)的需求宜明細(xì)胞已建成的濟(jì)南基地GMP廠房面積達(dá)2600㎡，C+A潔凈標(biāo)準(zhǔn)，全封閉A級(jí)隔離器生產(chǎn)、灌裝;按照法規(guī)要求建有獨(dú)立質(zhì)粒生產(chǎn)平臺(tái)、病毒包裝平臺(tái)、細(xì)胞培養(yǎng)平臺(tái)、細(xì)胞庫(kù)平臺(tái)等，并擁有涵蓋生化、微生物、化學(xué)的質(zhì)量檢測(cè)平臺(tái);質(zhì)粒載體發(fā)酵規(guī)模可達(dá)200L;懸浮細(xì)胞培養(yǎng)最大規(guī)模為500L，慢病毒產(chǎn)能>1E12IU;AAV產(chǎn)能>1E16VP源興基因符合GMP要求的廠房9000㎡，滿足病毒載體藥物從毒種建庫(kù)到細(xì)胞培養(yǎng)、病毒擴(kuò)增、純化、質(zhì)檢、分裝全流程的藥學(xué)研究工作，滿足IND和BLA申報(bào)要求，承擔(dān)藥物臨床試驗(yàn)樣品的生產(chǎn)和上市產(chǎn)品的生產(chǎn)碧博生物擁有全球規(guī)模最大一一單罐3萬(wàn)升哺乳動(dòng)物細(xì)胞生物藥生產(chǎn)技術(shù)，碧博臨港一期全技術(shù)-體化平臺(tái)涵蓋哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)（2000L一次性）、微生物發(fā)酵（2000L不銹鋼）、基因治療（BSL2,500/2000L）以及制劑灌裝（凍干、水針、預(yù)充針）生產(chǎn)線，總產(chǎn)能超過(guò)1.5萬(wàn)升賽諾生全球首個(gè)也是全球唯-的最大規(guī)模GMP腺病毒基因制藥生產(chǎn)線，擁有設(shè)施齊全的GMP配套車間6500㎡，質(zhì)量檢測(cè)場(chǎng)地700㎡藥明生基AAV和LV貼壁：采用細(xì)胞工廠，生產(chǎn)規(guī)模28L~65L;；AAV和LV懸浮工藝:采用一次性生物反應(yīng)器，生產(chǎn)規(guī)模50~200L;美國(guó)費(fèi)城約20000㎡、中國(guó)無(wú)錫約13000㎡的實(shí)驗(yàn)室和生產(chǎn)基地澳斯康生物擁有多條符合cGMP生產(chǎn)要求的生產(chǎn)線，配備多臺(tái)50L、200L、500L及2,000L一次性生物反應(yīng)器，能為海內(nèi)外生物大分子藥物研發(fā)和生產(chǎn)企業(yè)提供多個(gè)項(xiàng)目連續(xù)批次的臨床申報(bào)樣品生產(chǎn)服務(wù)；目前投產(chǎn)10,000㎡cGMP廠房，具備2,000L批次培養(yǎng)及50L灌流培養(yǎng)生產(chǎn)能力博騰生物目前可提供DNA質(zhì)粒工藝開發(fā)和GMP生產(chǎn);細(xì)胞治療產(chǎn)品工藝開發(fā)，non-GMP和GMP生產(chǎn);病毒載體工藝開發(fā)，non-GMP和GMP生產(chǎn);AAV新血清型分子進(jìn)化和篩選等服務(wù);約5,000㎡研發(fā)中心，支持GMP工藝放大和中試生產(chǎn)（50L規(guī)模）君厚生物萬(wàn)級(jí)潔凈車間；臨床級(jí)逆病毒載體GMP工業(yè)化生產(chǎn)平臺(tái)百因諾生物在江蘇建有2萬(wàn)升總細(xì)胞培養(yǎng)體積的CDMO生產(chǎn)基地，年產(chǎn)固體培養(yǎng)基320噸、液體培養(yǎng)基50萬(wàn)升康龍化成國(guó)內(nèi)目前未有現(xiàn)成生產(chǎn)設(shè)施；國(guó)內(nèi)所收購(gòu)公司AllerganBiologicsLimited擁有150多名員工，在英國(guó)利物浦配備了先進(jìn)的cGMP生物藥生產(chǎn)設(shè)施金斯瑞蓬勃生物鎮(zhèn)江質(zhì)粒病毒商業(yè)化生產(chǎn)中心占地面積為200畝；GMP車間5,000㎡；1200㎡慢病毒：提供5L-150L不同規(guī)模的質(zhì)粒生產(chǎn)，滿足研發(fā)、小試、中試等各個(gè)階段生產(chǎn)需求;慢病毒臨床級(jí)GMP生產(chǎn)：符合GMP法規(guī)，適用于早期臨床試驗(yàn)階段，擁有成熟的慢病毒貼壁工藝和懸浮工藝;腺相關(guān)病毒臨床申報(bào)整體方案；懸浮培養(yǎng)工藝，滿足臨床申報(bào)要求目前在國(guó)內(nèi)CGT行業(yè)主要經(jīng)營(yíng)CDMO業(yè)務(wù)的企業(yè)包括16家。從這些企業(yè)的成長(zhǎng)路徑和發(fā)展史來(lái)看主要是1）傳統(tǒng)CXO向CGT

CDMO領(lǐng)域的

延申；2）早期的CGT企業(yè)向CDMO轉(zhuǎn)型布局；3）學(xué)術(shù)界、產(chǎn)業(yè)界人才攜技術(shù)、資源與團(tuán)隊(duì)打造。對(duì)國(guó)內(nèi)目前CGT

CDMO的主要業(yè)務(wù)情況、

進(jìn)行整理，可以看出“產(chǎn)能設(shè)施擴(kuò)建”是目前應(yīng)對(duì)行業(yè)難題即病毒載體的產(chǎn)能的主要解決手段，也是融資的主要目的。各家企業(yè)均可提供

“一體化服務(wù)”：業(yè)務(wù)覆蓋到GMP級(jí)質(zhì)粒、腺病毒、慢病毒、AAV、溶瘤病毒、CAR-T等臨床級(jí)載體和細(xì)胞制劑的開發(fā)制備，全面滿足客戶

的早期研發(fā)、臨床和大規(guī)模商業(yè)化生產(chǎn)的需求”，同時(shí)各企業(yè)依然有優(yōu)勢(shì)業(yè)務(wù)，如和元生物的溶瘤病毒業(yè)務(wù)，宜明的AAV病毒載體生產(chǎn)。圖表：國(guó)內(nèi)細(xì)胞與基因治療CDMO企業(yè)業(yè)務(wù)涵蓋與產(chǎn)能建設(shè)資料來(lái)源：各公司官網(wǎng)和公告，太平洋證券研究院整理CGT

CDMO行業(yè)國(guó)內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)格局復(fù)雜的技術(shù)機(jī)制、高門檻的工藝開發(fā)和大規(guī)模生產(chǎn)、嚴(yán)苛的法規(guī)監(jiān)管要求、有限的產(chǎn)業(yè)化經(jīng)驗(yàn)，使得CGT產(chǎn)品相比傳統(tǒng)制藥更加依賴CDMO。據(jù)J.P.Morgan統(tǒng)計(jì)，基因治療外包滲透率超過(guò)65%，遠(yuǎn)超傳統(tǒng)生物制劑的35%?；蛑委熜袠I(yè)的高外包率有利基因治療CDMO企業(yè)的快速發(fā)展。CRB公司于2020年完成了一份針對(duì)150家ATMP（Advanced

TherapyMedical

Products，即基因治療企業(yè)）企業(yè)調(diào)查的結(jié)果顯示，無(wú)論是做自體療法（autologous，利用自身采血進(jìn)行CAR-T療法對(duì)自身回輸）抑或是異體療法（allogeneic，可泛指基因治療療法）以及兩者兼有的企業(yè)，選擇完全自主搭建產(chǎn)線的一共占23%，而77%的企業(yè)選擇完全或部分交給CDMO企業(yè)來(lái)幫助完成產(chǎn)品的生產(chǎn)，尤其是針對(duì)兩者兼有的企業(yè)而言，這一比率達(dá)到84%，自體、異體療法分別為71%、72%。根據(jù)調(diào)查結(jié)果，企業(yè)對(duì)于外包業(yè)務(wù)的驅(qū)動(dòng)力主要有以下因素（按影響大小從高到低）：1、現(xiàn)存的GMP產(chǎn)能的嚴(yán)重不足；2、資金成本壓力；3、相關(guān)專業(yè)的人才和勞動(dòng)力的缺乏。CDMO的優(yōu)勢(shì)和外包的驅(qū)動(dòng)因素圖表：CGT療法研發(fā)企業(yè)對(duì)于業(yè)務(wù)外包CDMO意愿調(diào)查資料來(lái)源：CRB，太平洋證券研究院整理圖表：CGT療法研發(fā)企業(yè)選擇CDMO的驅(qū)動(dòng)因素資料來(lái)源：CRB，太平洋證券研究院整理29%27%16%11%15%30%54%0%10%20%30%50%40%100%

90%

80%

70%

60%僅自體療法僅異體療法均有

自有工廠60%CMO、CDMO

57%二者結(jié)合56%56%51%

9%

3%

6%25%16%

3%

9%16%

4%13%17%15%0%10%20%30%50%40%100%

90%

80%

70%

60%僅自體療法僅異體療法均有現(xiàn)有GMP生產(chǎn)能力限制資本支出可用勞動(dòng)力時(shí)間表安排臨床結(jié)果的不確定性根據(jù)發(fā)表于Biopress

International的一篇文章：分析腺相關(guān)病毒和慢病毒/逆轉(zhuǎn)錄病毒載體，并考慮了載體產(chǎn)品產(chǎn)量的范圍、潛在批次大小、選擇CDMO外包的必要性——產(chǎn)能的缺口問(wèn)題短時(shí)間內(nèi)無(wú)法滿足

對(duì)疾病/產(chǎn)品類型的載體需求、靶器官、試驗(yàn)數(shù)量和患者登記。結(jié)果表明，到2020年第一季度，病毒載體需求將超過(guò)CDMO的生產(chǎn)能力。所

以，當(dāng)下游的研發(fā)公司極有可能會(huì)面對(duì)本身無(wú)法滿足的產(chǎn)能需求時(shí)，則需要將生產(chǎn)的任務(wù)外包給CDMO。圖表：Biopress病毒載體產(chǎn)能模型預(yù)測(cè)（左圖為產(chǎn)能不再增加情形、右圖產(chǎn)能為產(chǎn)能保持穩(wěn)定增速情形）資料來(lái)源：Biopress，太平洋證券研究院整理4.25.1圖表：CGT研發(fā)企業(yè)在商業(yè)化生產(chǎn)方面的挑戰(zhàn)（最難=1）資料來(lái)源：CRB，太平洋證券研究院整理圖表：CGT研發(fā)企業(yè)認(rèn)為項(xiàng)目成功的驅(qū)動(dòng)因素資料來(lái)源：CRB，太平洋證券研究院整理如果企業(yè)為了增大產(chǎn)能而選擇自己搭建的話會(huì)面臨的巨大的資金壓力——大規(guī)模的GMP生產(chǎn)平臺(tái)及配套的純化、檢測(cè)等設(shè)備；基因治療載體的研制開發(fā)和生產(chǎn)技術(shù)。建造平臺(tái)會(huì)在短期內(nèi)給企業(yè)帶來(lái)巨大的資金壓力，而后續(xù)對(duì)于技術(shù)的研發(fā)不僅會(huì)產(chǎn)生額外的費(fèi)用同時(shí)也會(huì)分散企業(yè)在藥物研發(fā)和臨床試驗(yàn)上的精力和人力。人才與工藝經(jīng)驗(yàn)——外包給CDMO節(jié)省時(shí)間成本，縮短研發(fā)周期：基因治療藥物的工藝開發(fā)難度大，控制復(fù)雜，具備良好技術(shù)、工藝背景和豐富生產(chǎn)管理經(jīng)驗(yàn)的復(fù)合型人才已經(jīng)成為行業(yè)的稀缺人才。同時(shí)，根據(jù)CRB的報(bào)告，我們可以看出基因治療的企業(yè)非?？粗亓鞒痰膬?yōu)化與集成流程和設(shè)備自動(dòng)化解決方案兩個(gè)方面。無(wú)論是人才的培養(yǎng)還是流程的優(yōu)化和自動(dòng)化的方案解決經(jīng)驗(yàn)都是企業(yè)自身需要花費(fèi)較高的時(shí)間成本來(lái)完成的。相對(duì)成熟的CDMO企業(yè)往往在建立初期已經(jīng)摸索并對(duì)這些問(wèn)題有著較好的解決方案。根據(jù)CRB的調(diào)查統(tǒng)計(jì)，34%的企業(yè)都認(rèn)為快速上市是首要因素。尤其是對(duì)初創(chuàng)企業(yè)而言，時(shí)間成本的節(jié)省是其后續(xù)發(fā)展的不可忽略的重要因素。選擇CDMO外包的必要性——降低成本的考慮2.1

5.34.92.7

2.6

3.9

3.63.3

4.64.0

3.94.1

4.2

3.6

4.43.64.8

4.9

4.02106543工藝開發(fā)和優(yōu)化廠房

工

藝自

整動(dòng)

合化

和法規(guī)理解勞動(dòng)力資源資本資源設(shè)備選擇

供冷

應(yīng)鏈

鏈運(yùn)

物輸

流）

（

如僅自體療法僅異體療法均有上市速度,

34%風(fēng)險(xiǎn)管控,

33%開支確定性,

19%

責(zé)任心,

6%透明度,

7%其他,

1%CDMO提供多樣化的工藝選擇及優(yōu)化服務(wù)：根據(jù)調(diào)查，大部分的基因治療公司對(duì)于是否保持現(xiàn)有產(chǎn)品技術(shù)有著很強(qiáng)的不確定性，只有19%的公司選擇不會(huì)更換。而在剩下的81%的公司中，全部表示會(huì)在5年時(shí)間內(nèi)發(fā)生技術(shù)的更換。根據(jù)FDA的規(guī)定，基因治療產(chǎn)品在申報(bào)IND時(shí)就必須確定生產(chǎn)工藝，此后若有重大變更須申報(bào)驗(yàn)證。因此基因治療工藝要保持靈活性，而企業(yè)存在一定的轉(zhuǎn)換成本，所以選擇CDMO公司可以規(guī)避公司本身更換的風(fēng)險(xiǎn)。質(zhì)檢成本對(duì)于初創(chuàng)小規(guī)模企業(yè)或高達(dá)1/3：我們認(rèn)為對(duì)于處于研發(fā)期的CGT產(chǎn)品，生產(chǎn)批次較小，CDMO企業(yè)具備規(guī)模優(yōu)勢(shì)。針對(duì)目前行業(yè)內(nèi)大多數(shù)為初創(chuàng)企業(yè)，外包給CDMO企業(yè)無(wú)疑是個(gè)理想的選擇。選擇CDMO外包的必要性——降低成本的考慮圖表：CGT研發(fā)企業(yè)近期更換基因編輯技術(shù)意愿資料來(lái)源：CRB，太平洋證券研究院整理圖表：CGT研發(fā)企業(yè)產(chǎn)品技術(shù)更換時(shí)間調(diào)查資料來(lái)源：CRB，太平洋證券研究院整理否,

19%不確定,

62%未來(lái)1-3年內(nèi),

52%是,

19%

未來(lái)3-5年內(nèi),

19%

未來(lái)1年內(nèi),

30%天時(shí)：基因治療需求迅猛增長(zhǎng)，短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)能無(wú)法跟上；目前初創(chuàng)企業(yè)較多，在研發(fā)成本和時(shí)間成本的因素下，選擇CDMO是明智的；而大藥企可以將精力集中在藥物的研發(fā)和臨床試驗(yàn)上，而無(wú)需浪費(fèi)更多的時(shí)間來(lái)建立符合cGMP的生產(chǎn)設(shè)備和其它資源。地利：基因治療行業(yè)的固有屬性：生產(chǎn)工藝具有高度多樣性和復(fù)雜性，需要數(shù)年才能構(gòu)建相關(guān)的專業(yè)知識(shí)體系；生產(chǎn)平臺(tái)的搭建需要大量的資金和時(shí)間投入；后續(xù)工藝的選擇與質(zhì)檢對(duì)小規(guī)模初創(chuàng)企業(yè)不友好。通過(guò)將部分關(guān)鍵試劑/非核心輔料產(chǎn)品外包，藥企可以將精力集中在藥物的研發(fā)和臨床試驗(yàn)上，而無(wú)需浪費(fèi)更多的時(shí)間來(lái)建立符合GMP標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)生產(chǎn)設(shè)備和其它資源。以推出全球首款CAR-T產(chǎn)品的跨國(guó)大藥企Novartis為例,Novartis與CDMO企業(yè)Oxford

BioMedica公司簽訂了數(shù)年的合同，為其已上市基因療

法產(chǎn)品Kymriah提供制造過(guò)程中所需要的病毒載體。包括像聯(lián)合推出Yescarta、Tecartus等CAR-T產(chǎn)品的Kite/Gilead也簽訂了CDMO外包服務(wù)

協(xié)議。如前所述，CGT行業(yè)面臨來(lái)自于除了腫瘤外的罕見(jiàn)病和慢性病的極大需求，而CGT本身的全新治療理念是這一行業(yè)可以持續(xù)發(fā)展的重

要原因，受益于CGT本身的發(fā)展，我們認(rèn)為CGT

CDMO也具備著持續(xù)發(fā)展的動(dòng)力。圖表：近五年大型藥企在CGT領(lǐng)域的并購(gòu)布局資料來(lái)源：Cowen

and

Company，太平洋證券研究院整理基因治療CDMO占據(jù)天時(shí)和地利2.

行業(yè)面臨的瓶頸——病毒載體產(chǎn)能

病毒載體的生產(chǎn)是潛在“卡脖子”障礙

病毒載體的供需計(jì)算針對(duì)基因治療的遞送，目前有兩種解決思路：機(jī)械和物理遞送以及基于載體的基因遞送。非病毒載體遞送主要是考慮到病毒載體安全性、治療性DNA容量以及成本等問(wèn)題，目前非病毒載體包括質(zhì)粒或裸露DNA（非病毒）、LNP遞送系統(tǒng)等，但體內(nèi)轉(zhuǎn)染效果差以及毒性過(guò)大嚴(yán)重制約了非病毒載體的臨床轉(zhuǎn)化。病毒載體則包括常用的腺相關(guān)病毒AAV、慢病毒LV和逆轉(zhuǎn)錄病毒RV等載體。優(yōu)質(zhì)的病毒載體應(yīng)具備有足夠的空間來(lái)遞送大片段的治療基因；具有高轉(zhuǎn)導(dǎo)效率，能感染分裂和非分裂的細(xì)胞；能靶向特定的細(xì)胞，且可以長(zhǎng)期穩(wěn)定表達(dá)轉(zhuǎn)基因；具有較低的免疫原性的或致病性，不會(huì)引起炎癥；具備大規(guī)模生產(chǎn)的能力等優(yōu)點(diǎn)。人工改造的病毒是目前基因治療中最常用的載體。病毒載體優(yōu)化升級(jí)則貫穿了整個(gè)基因治療的發(fā)展史，感染效率更高、安全性更好的病毒載體的使用也是近年基因治療取得成功的關(guān)鍵動(dòng)因。根據(jù)ASGCT數(shù)據(jù)，89%在研CGT項(xiàng)目采用病毒載體作為遞送系統(tǒng)，AAV和LV是最為常見(jiàn)的載體類型，分別常用于基因治療和CAR-T等產(chǎn)品。病毒載體簡(jiǎn)介圖表：全球病毒載體市場(chǎng)規(guī)模預(yù)測(cè)資料來(lái)源：Oxford

Biomedica，太平洋證券研究院整理圖表：在研CGT項(xiàng)目采用的病毒載體類型資料來(lái)源：ASGCT，太平洋證券研究院整理（AAV）,

405腺病毒（AdV）,

123

慢病毒（LV）,

288單純皰疹病毒（HSV）,

36

逆轉(zhuǎn)錄病毒

（RV）,

73

腺相關(guān)病毒痘病毒,

24其他病毒,

15穩(wěn)定表達(dá)目前常用的四種病毒載體各有優(yōu)缺點(diǎn)，適用于不同場(chǎng)景。AAV和LV分別是基因和細(xì)胞治療的新一代載體，相比前代的ADV和RV具有免疫原性弱、能夠穿透核膜的優(yōu)勢(shì)。AAV和LV對(duì)比：LV有更強(qiáng)的嗜性，能夠感染非分裂細(xì)胞，同時(shí)在安全性上較RV更安全；AAV的宿主范圍極為廣泛，長(zhǎng)時(shí)程基因表達(dá)，治療效果持久，同時(shí)其免疫原性極低，肝毒性低，但包裝容量小、感染到表達(dá)的時(shí)間比較長(zhǎng)。病毒載體的優(yōu)缺點(diǎn)圖表：不同病毒載體對(duì)比資料來(lái)源：互聯(lián)網(wǎng)資料，太平洋證券研究院整理圖表：病毒載體遞送的缺點(diǎn)資料來(lái)源：互聯(lián)網(wǎng)資料，太平洋證券研究院整理核酸類型腺病毒載體

dsDNA腺相關(guān)病毒載體

ssDNA逆轉(zhuǎn)錄病毒載體

RNA慢病毒載體

RNA

克隆容量靶細(xì)胞要求

<5.5kb

<2.8kb分裂或非分裂細(xì)胞

分裂或非分裂細(xì)胞

<3kb分裂細(xì)胞，但干細(xì)

胞表達(dá)低

<4kb分裂或非分裂細(xì)胞表達(dá)豐度及速度高水平表達(dá)，細(xì)胞

水平36h可達(dá)到高

峰，在體水平約

72h達(dá)到高峰低水平表達(dá)，細(xì)胞水

平需要7天左右，動(dòng)

物水平需要表達(dá)2周高水平表達(dá)，細(xì)胞

水平72h表達(dá)

高水平表達(dá)，細(xì)胞水平72h達(dá)到穩(wěn)定，

在體水平約表達(dá)較差，約需要96h表達(dá)

基因整合表達(dá)持續(xù)時(shí)間定向低頻整合

3周

不整合穩(wěn)定表達(dá)6個(gè)月以上隨機(jī)整合并穩(wěn)定遺

隨機(jī)整合并穩(wěn)定遺

傳

傳穩(wěn)定表達(dá)，有被沉

默風(fēng)險(xiǎn)免疫原性強(qiáng)弱一般一般轉(zhuǎn)導(dǎo)效率

滴度

100%10^11PFU/ml

70%10^12vg/ml

-10^7TU/ml

70%10^8TU/ml風(fēng)險(xiǎn)描述插入突變的風(fēng)險(xiǎn)

RV、LV存在插入突變的風(fēng)險(xiǎn)。相關(guān)研究表明，整合目標(biāo)位點(diǎn)的選擇不是隨機(jī)的，病毒載體優(yōu)先靶向某些區(qū)域，產(chǎn)生原癌基因的順式激活

或抑癌基因的抑制，以及內(nèi)源性基因與病毒蛋白相互作用的反激活效率下降風(fēng)險(xiǎn)非整合性的AAV載體遞送的外源基因可能隨著細(xì)胞的分裂而稀釋，會(huì)

使得治療效果發(fā)生下降

病毒DNA更容易被細(xì)胞RNA-DNA傳感系統(tǒng)識(shí)別；細(xì)胞核和胞質(zhì)蛋白免疫原性和增強(qiáng)炎癥的風(fēng)險(xiǎn)

可以結(jié)合“非自身”DNA或RNA，觸發(fā)細(xì)胞的先天免疫，從而導(dǎo)致病

毒DNA的表觀遺傳沉默，誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，激活適應(yīng)性免疫高成本病毒生產(chǎn)所需的高成本阻礙了額外病毒載體系統(tǒng)的臨床應(yīng)用早期基因治療曾嘗試腺病毒載體，但因?yàn)槊庖咴赃^(guò)強(qiáng)和導(dǎo)入的環(huán)狀DNA可能在細(xì)胞分裂中丟失而被AAV取代。AAV是一種無(wú)包膜單鏈DNA病毒，屬于細(xì)小病毒家族。AAV作為最早通過(guò)歐盟FDA認(rèn)證的基因治療載體，因其具有宿主范圍廣、非致病性、低免疫原性、長(zhǎng)期穩(wěn)定表達(dá)外源基因、良好的擴(kuò)散性能和物理性質(zhì)穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)，已被廣泛地應(yīng)用于基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)中。通常情況下AAV不能獨(dú)立復(fù)制，只有在輔助病毒（如腺病毒，單純皰疹病毒，痘苗病毒）存在時(shí)才能進(jìn)行復(fù)制。目前的主流看法是rAAV的基因組中不包含有Rep基因，所以rAAV的基因組DNA幾乎不能夠整合到AAVS1位點(diǎn)，在感染細(xì)胞后rAAV基因組會(huì)加工成一個(gè)雙鏈DNA環(huán)形episome（頭尾相連形成環(huán)狀），能長(zhǎng)期存在非分裂細(xì)胞中而不被細(xì)胞系統(tǒng)當(dāng)作外源DNA降解，因此可以在哺乳動(dòng)物器官或組織中長(zhǎng)期保留，但不會(huì)隨著基因組復(fù)制而復(fù)制。目前己發(fā)現(xiàn)AAV有12種亞型及120多種變型，并逐步用于基因藥物研發(fā)。rAAV攜帶的蛋白衣殼與野生型AAV幾乎完全相同，然而衣殼內(nèi)的基因組中編碼病毒蛋白的部分被刪除，取而代之的是治療性轉(zhuǎn)基因（transgene）。AAV基因組中唯一被保留的部分是ITRs，它起到指導(dǎo)基因組的復(fù)制和病毒載體組裝的作用。將編碼病毒蛋白刪除，一方面可以最大化重組AAV攜帶轉(zhuǎn)基因的容量，另一方面可以減小病毒載體的免疫原性和細(xì)胞毒性。腺相關(guān)病毒AAV簡(jiǎn)介圖表：野生型與重組型AAV資料來(lái)源：互聯(lián)網(wǎng)資料，太平洋證券研究院整理圖表：不同血清型AAV對(duì)細(xì)胞組織器官的親和性資料來(lái)源：互聯(lián)網(wǎng)資料，太平洋證券研究院整理

亞型

AAV1

AAV2

AAV3

AAV4

AAV5

AAV6

AAV7

AAV8

AAV9AAV-DJ

組織親和性肌肉、心臟、骨骼肌（包括心?。?、神經(jīng)組織

中樞神經(jīng)、肌肉、肝臟、腦組織、眼

肌肉、肝臟、肺、眼

中樞神經(jīng)、肌肉、眼、腦

肺、眼、中樞神經(jīng)、關(guān)節(jié)滑膜、胰腺

肺、心臟

肌肉、肝臟

肝臟、眼、中樞神經(jīng)、肌肉

心臟、肌肉、肺（肺泡）、肝臟、中樞神經(jīng)

廣譜性侵染各種細(xì)胞，可做細(xì)胞實(shí)驗(yàn)AAV病毒載體臨床概覽不同血清型的AAV載體因?yàn)橐職さ鞍椎牟煌?，?duì)不同組織和細(xì)胞的轉(zhuǎn)染效率存在差異。通過(guò)選擇合適的的血清型的AAV載體，還能實(shí)現(xiàn)對(duì)不同組織器官的精準(zhǔn)遞送。對(duì)AAV載體的優(yōu)化技術(shù)主要聚焦于衣殼和免疫原性，由uniQure、Freeline、Vivet、Spark和REGENXBIO等公司開發(fā)的第一代和第二代AAV衣殼已經(jīng)顯示出商業(yè)化的初步前景。如AAV9是由REGENXBIO的NAV技術(shù)開發(fā)的，自2015年以來(lái)已經(jīng)有超過(guò)5次的對(duì)外授權(quán)（包括Zolgensma），由于其轉(zhuǎn)導(dǎo)神經(jīng)元的能力，最終有可能成為基因治療領(lǐng)域中使用最廣泛的衣殼。行業(yè)發(fā)展的重點(diǎn)已轉(zhuǎn)向第三代AAV衣殼方法。Dyno（CapsidMap平臺(tái)）、4DMT（治療性載體進(jìn)化平臺(tái)）和StrideBio（結(jié)構(gòu)啟發(fā)的AAV載體工程，STRIVE平臺(tái)）都已參與下一代AAV衣殼平臺(tái)相關(guān)靶點(diǎn)的合作。圖表：病毒載體技術(shù)開發(fā)企業(yè)分類資料來(lái)源：Cell

and

Gene，太平洋證券研究院整理圖表：AAV載體特性和專利資料來(lái)源：Nature，太平洋證券研究院整理第一代第二代亞型AAV1AAV2AAV3AAV4AAV5AAV6AAV7AAV8AAV9專利權(quán)過(guò)期過(guò)期過(guò)期過(guò)期過(guò)期（2019年UniQure）過(guò)期REGENXBIO專利過(guò)期時(shí)間-US2026EU2022US2022EU2022US2026EU2024主要受

體

N連接唾液酸HSPGHSPGO連接唾液酸N連接唾

液酸N連接唾液酸未知未知N連接半

乳糖代表企

業(yè)

Biogen

羅氏

SparkMeiraGTxUniQure

武田

Audentes

BiogenUltragenyxAbeona

諾華

Rocket

禮來(lái)

Prevail圖表：全球AAV載體臨床試驗(yàn)數(shù)量和研究的平均持續(xù)時(shí)間資料來(lái)源：Nature，太平洋證券研究院整理腺相關(guān)病毒AAV臨床概覽圖表：全球AAV載體臨床試驗(yàn)按血清型和適應(yīng)癥分類資料來(lái)源：Nature，太平洋證券研究院整理全球開展的rAAV相關(guān)的臨床試驗(yàn)數(shù)量總體上呈現(xiàn)指數(shù)遞增趨勢(shì)，2003-2019年中合計(jì)登記149項(xiàng)臨床試驗(yàn)。每年啟動(dòng)的試驗(yàn)數(shù)量從2010年的5項(xiàng)增加到2017年的26項(xiàng)。大多數(shù)初步完成的研究都是以安全性和有效性為終點(diǎn)的1/2期研究。臨床時(shí)間方面，已完成臨床試驗(yàn)的耗時(shí)隨年份推移有縮短趨勢(shì)，表明AAV技術(shù)和臨床方案設(shè)計(jì)的逐漸成熟以及AAV相關(guān)監(jiān)管的完善。按臨床階段劃分來(lái)看，臨床前期耗時(shí)更長(zhǎng)，主要是安全性探索等環(huán)節(jié)在前期相對(duì)重要，II、III期臨床則相對(duì)耗時(shí)更少。全球臨床采用的AAV載體的亞型也在增加，由單一的rAAV2擴(kuò)展到了rAAV1、rAAV5、rAAV8、rAAV9型，其中以rAAV1、rAAV2、rAAV8型相關(guān)的臨床試驗(yàn)居多，治療的疾病范圍擴(kuò)展到艾滋病、癌癥、視網(wǎng)膜疾病、肌營(yíng)養(yǎng)不良癥、心力衰竭、神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及其他一些基因缺陷疾病。根據(jù)Nature數(shù)據(jù)，AAV2血清型使用最多，并且具有最安全和有效的證據(jù)，有40多項(xiàng)已完成的試驗(yàn)使用了AAV2。自2015年以來(lái)，使用AAV8和AAV9衣殼遞送至中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的藥物的試驗(yàn)數(shù)量有所增加。病毒載體生產(chǎn)表達(dá)圖表：病毒載體的生產(chǎn)工藝流程資料來(lái)源：網(wǎng)絡(luò)資料整理，太平洋證券研究院整理圖表：AAV載體結(jié)構(gòu)資料來(lái)源：網(wǎng)絡(luò)資料整理，太平洋證券研究院整理CGT藥物生產(chǎn)核心是病毒載體的表達(dá)生產(chǎn)，通常病毒載體的生產(chǎn)涉及上游的載體表達(dá)和下游的分離純化。載體的生產(chǎn)涉及十分復(fù)雜的工藝，難度極高，且制備周期較長(zhǎng)，這直接導(dǎo)致了全球范圍內(nèi)的病毒載體GMP產(chǎn)能接近瓶頸。同時(shí)也是阻礙整個(gè)基因治療行業(yè)發(fā)展的主要障礙?；蛑委熭d體工藝的開發(fā)、放大和GMP生產(chǎn)涉及復(fù)雜的生產(chǎn)體系和嚴(yán)格的質(zhì)量控制體系，例如菌株庫(kù)、細(xì)胞庫(kù)、毒株庫(kù)建庫(kù)工藝，大規(guī)模大腸桿菌發(fā)酵工藝，細(xì)胞培養(yǎng)工藝，病毒收獲和純化工藝、無(wú)菌工藝，制劑灌裝等重要工藝。病毒載體的生產(chǎn)通常需要從病毒載體結(jié)構(gòu)入手：以AAV載體為例，AAV的基因組包括上下游兩個(gè)開放讀碼框架，位于分別由145個(gè)核苷酸組成的2個(gè)反向末端重復(fù)序列（ITR）之間?；蚪M中有3

個(gè)啟動(dòng)子（P5、P19和P40）和2個(gè)開放閱讀讀框、REP和CAP。

REP編碼4個(gè)重疊的多功能蛋白，即REP78、REP68、REP52和REP40，其中REP78與REP68

參與AAV的復(fù)制與整合，REP52和REP40具有解螺旋酶和ATP酶活性，與REP78、REP68共同參與單鏈基因組的復(fù)制；CAP編碼的VP1、VP2、VP3是裝配成完整病毒所需要的衣殼蛋白，它們?cè)贏AV

病毒整合、復(fù)制和裝配中起重要作用。AAV載體生產(chǎn)表達(dá)——三質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染和Sf9昆蟲細(xì)胞表達(dá)經(jīng)典三質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染：首先構(gòu)建并純化獲得三個(gè)細(xì)菌質(zhì)粒VEC,CAP和REP，其中VEC攜帶插入的基因，CAP和REP為構(gòu)建AAV組成部分。再共轉(zhuǎn)染到含有腺病毒E1a/b元件的HEK293細(xì)胞，細(xì)胞內(nèi)組裝成為rAAV。目前三質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染是使用最廣泛的rAAV生產(chǎn)方式。BEVs載體感染Sf9昆蟲細(xì)胞：使用兩種重組桿狀病毒來(lái)感染Sf9細(xì)胞，第一個(gè)攜帶目的基因和AAV

ITRs，第二個(gè)桿狀病毒載體（BEV）協(xié)助Rep和Cap的合成。由于感染昆蟲細(xì)胞的病毒一般不會(huì)感染哺乳動(dòng)物細(xì)胞，且無(wú)血清培養(yǎng)基不包含血清中的動(dòng)物來(lái)源雜質(zhì)，桿狀病毒-Sf9生產(chǎn)體系的安全系數(shù)較高。另外桿狀病毒可以輔助AAV的復(fù)制，所以此方案也不需要腺病毒（Ad）等輔助病毒的參與。三質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染優(yōu)缺點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)是只需要構(gòu)建含目的序列的rAAV質(zhì)粒和普通的轉(zhuǎn)染過(guò)程，快速、簡(jiǎn)便、病毒空殼率相對(duì)低；缺點(diǎn)是目前較多是基于貼壁細(xì)胞基礎(chǔ)上的生產(chǎn)，細(xì)胞擴(kuò)大化生產(chǎn)會(huì)有較大困難，需要制備大量高質(zhì)量的載體質(zhì)粒，rAAV的產(chǎn)量在很大程度上取決于轉(zhuǎn)染的效率。Sf9昆蟲細(xì)胞優(yōu)缺點(diǎn)：由于昆蟲細(xì)胞更小，可以高密度懸浮培養(yǎng)，AAV

生產(chǎn)效率更高。缺點(diǎn)是需要純化相關(guān)病毒顆粒，需要對(duì)培養(yǎng)過(guò)程進(jìn)行微調(diào)（如桿狀病毒基因組在高病毒濃度下會(huì)變得不穩(wěn)定，而

rep

基因的缺失會(huì)導(dǎo)致基因治療載體的生產(chǎn)停止）。除上述兩種表達(dá)方法外，還可以建立起含有rAAV的Rep/Cap基因或ITR基因組的穩(wěn)定細(xì)胞株（常用Hela細(xì)胞），再用輔助病毒來(lái)感染生產(chǎn)出rAAV。此方法的優(yōu)點(diǎn)是所用細(xì)胞可選能作懸浮培養(yǎng)的工業(yè)化生產(chǎn)細(xì)胞株，適合臨床規(guī)模生產(chǎn)。缺點(diǎn)是穩(wěn)定細(xì)胞株的建立與鑒定需要很長(zhǎng)時(shí)間；細(xì)胞株需要注意多次傳代后的穩(wěn)定性；后續(xù)純化過(guò)程中要注意完全失活輔助病毒。AAV載體生產(chǎn)表達(dá)——三質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染和Sf9昆蟲細(xì)胞表達(dá)圖表：三質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染生產(chǎn)AAV載體資料來(lái)源：Progress

in

Hematology，太平洋證券研究院整理圖表：BEVs載體感染Sf9昆蟲細(xì)胞生產(chǎn)AAV載體資料來(lái)源：Progress

in

Hematology，太平洋證券研究院整理圖表：穩(wěn)轉(zhuǎn)和瞬轉(zhuǎn)原理差異資料來(lái)源：德泰生物，太平洋證券研究院整理病毒載體轉(zhuǎn)染——瞬時(shí)轉(zhuǎn)染和穩(wěn)定轉(zhuǎn)染瞬轉(zhuǎn)：瞬時(shí)轉(zhuǎn)染涉及將遺傳物質(zhì)插入細(xì)胞中，而不需要將遺傳物質(zhì)整合到宿主細(xì)胞基因組中，轉(zhuǎn)染的遺傳物質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)停留的時(shí)間有限，并且不會(huì)轉(zhuǎn)移至其他新的分裂細(xì)胞中。采用該工藝生產(chǎn)的病毒載體在轉(zhuǎn)染后較短時(shí)間內(nèi)就可以從細(xì)胞中收獲。該過(guò)程在操作上相對(duì)簡(jiǎn)單和直接。瞬時(shí)轉(zhuǎn)染是一種非常靈活和高效的病毒載體生產(chǎn)方法，它可以縮短開發(fā)時(shí)間并加速上市時(shí)間。但是需要昂貴的GMP級(jí)質(zhì)粒用于轉(zhuǎn)染步驟，以及用于清除輔助質(zhì)粒、細(xì)胞DNA和轉(zhuǎn)染試劑的其他純化步驟。穩(wěn)轉(zhuǎn)：經(jīng)過(guò)基因修飾，通過(guò)誘導(dǎo)型啟動(dòng)子表達(dá)輔助基因、包裝基因以及目標(biāo)基因，用于生產(chǎn)病毒載體。穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞系可以通過(guò)避免多質(zhì)粒轉(zhuǎn)染步驟簡(jiǎn)化病毒載體生產(chǎn)步驟，通過(guò)避免使用昂貴的cGMP質(zhì)粒降低成本，通過(guò)生成歷史清晰的細(xì)胞系最大程度地降低管控要求。缺點(diǎn)：前期需要投入較高的成本和花費(fèi)較長(zhǎng)的時(shí)間來(lái)建立穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞系。相較于瞬時(shí)轉(zhuǎn)染生產(chǎn)，穩(wěn)定的病毒生產(chǎn)才是基因治療的最佳選擇。pDNA成本的減少是穩(wěn)轉(zhuǎn)的最大優(yōu)勢(shì)：穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞系通過(guò)前期的基因修飾改變了細(xì)胞系的宿主基因組，使目的基因可以持續(xù)表達(dá)，進(jìn)而就可以直接減少pDNA（質(zhì)粒）的使用，從而使整個(gè)COG減少15-30%。其余潛在的優(yōu)勢(shì)：穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞系可以達(dá)到更高的細(xì)胞密度和病毒載體滴度，該工藝最終會(huì)實(shí)現(xiàn)更高的生產(chǎn)效率并具備可擴(kuò)展性。圖表：慢病毒穩(wěn)轉(zhuǎn)和瞬轉(zhuǎn)質(zhì)粒成本差異

FB333為經(jīng)過(guò)優(yōu)化參數(shù)后的FB處理方式

2×10^9TU/劑、年產(chǎn)5000劑條件下資料來(lái)源：Pubmed，太平洋證券研究院整理病毒載體細(xì)胞擴(kuò)增放大培養(yǎng)——貼壁培養(yǎng)和懸浮培養(yǎng)

貼壁培養(yǎng)：通常使用需要血清（FBS）的貼壁HEK293T細(xì)胞系來(lái)培養(yǎng)，這導(dǎo)致在GMP條件下，昂貴且難以執(zhí)行的大規(guī)模生產(chǎn)工藝，因?yàn)樾?/p>

要大量消耗性物料，如T型瓶、動(dòng)物血清，同時(shí)需要大量的實(shí)驗(yàn)室人工以及時(shí)間消耗。大部分瞬時(shí)轉(zhuǎn)染載體的生產(chǎn)如采用三質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染常規(guī)

HEK293細(xì)胞系使用貼壁性細(xì)胞系，其中所選細(xì)胞類型需要有利于它們附著、生長(zhǎng)和生產(chǎn)病毒載體的表面。

懸浮培養(yǎng)：一種在受到不斷攪動(dòng)或搖動(dòng)的液體培養(yǎng)基里，培養(yǎng)單細(xì)胞及小細(xì)胞團(tuán)的組織培養(yǎng)系統(tǒng)，是非貼壁依賴性細(xì)胞的一種培養(yǎng)方式。某

些貼壁依賴性細(xì)胞經(jīng)過(guò)適應(yīng)和馴化也可用此方法培養(yǎng)。穩(wěn)定轉(zhuǎn)染通常是適應(yīng)懸浮的細(xì)胞系，不需要基質(zhì)附著、生長(zhǎng)和生產(chǎn)病毒載體。圖表：貼壁培養(yǎng)和懸浮培養(yǎng)的優(yōu)缺點(diǎn)資料來(lái)源：互聯(lián)網(wǎng)資料整理，太平洋證券研究院整理缺點(diǎn)

優(yōu)點(diǎn)1、工藝開發(fā)和優(yōu)化時(shí)間比懸浮細(xì)胞系統(tǒng)更具優(yōu)勢(shì)，可以相對(duì)較快地進(jìn)貼壁培養(yǎng)懸浮培養(yǎng)行，并且細(xì)胞工廠貼壁細(xì)胞過(guò)程的適應(yīng)時(shí)間相對(duì)較短；2、細(xì)胞緊密黏附于固相表面，可直接傾去舊培養(yǎng)液，清洗后直接加入新培養(yǎng)液，容易更換培養(yǎng)液；3、因細(xì)胞固著于載體表面，不需過(guò)濾系統(tǒng)，容易采用灌注方式培養(yǎng)，從而達(dá)到提高細(xì)胞密度的目的1、其生長(zhǎng)取決于培養(yǎng)基中的細(xì)胞濃度，易于從實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的搖瓶或轉(zhuǎn)瓶平臺(tái)放大至生物反應(yīng)器規(guī)模，不需要細(xì)胞附著和解離；2、不需要經(jīng)組織培養(yǎng)處理的容器以進(jìn)行培養(yǎng)，僅需要攪拌即可保證充分的氣體置換；3、多數(shù)懸浮細(xì)胞系可生長(zhǎng)于無(wú)血清培養(yǎng)基，這可降低成本、簡(jiǎn)化下游工藝并降低污染風(fēng)險(xiǎn)1、難以執(zhí)行的大規(guī)模生產(chǎn)工藝；2、培養(yǎng)設(shè)施占地面積大，設(shè)備投資大；3、通常需使用動(dòng)物血清培養(yǎng)基，下游純化相對(duì)步驟較多1、使貼壁細(xì)胞系統(tǒng)適應(yīng)懸浮細(xì)胞系統(tǒng)耗時(shí)長(zhǎng)（8-18個(gè)月）；2、懸浮培養(yǎng)需生物反應(yīng)器必須以高濃度接種；3、發(fā)展時(shí)間較短，其培養(yǎng)表達(dá)效率低于貼壁培養(yǎng)；4、生物反應(yīng)器中混合效率會(huì)隨著規(guī)模的增加而降低，必須以非線性方式增加攪拌和氣體流速（氧氣噴射，導(dǎo)致出現(xiàn)大的分散氣泡），更大的攪動(dòng)意味著更高的剪切應(yīng)力和更大的局部氧化應(yīng)激風(fēng)險(xiǎn)，這會(huì)損壞轉(zhuǎn)染所需的質(zhì)粒

DNA

和質(zhì)粒

DNA

轉(zhuǎn)染劑復(fù)合物；圖表：貼壁與懸浮培養(yǎng)下細(xì)胞密度差異資料來(lái)源：Pubmed，太平洋證券研究院整理圖表：貼壁與懸浮培養(yǎng)LV的CoG測(cè)算資料來(lái)源：Pubmed，太平洋證券研究院整理病毒載體細(xì)胞擴(kuò)增放大培養(yǎng)——貼壁培養(yǎng)和懸浮培養(yǎng)懸浮培養(yǎng)設(shè)備可進(jìn)行更容易的規(guī)模放大：目前貼壁細(xì)胞培養(yǎng)是LV生產(chǎn)研究的主流，對(duì)于貼壁細(xì)胞培養(yǎng)目前所常用用的生物反應(yīng)器：CF10（10層細(xì)胞工廠），HF（中空纖維生物反應(yīng)器如Quantum），F(xiàn)B（固定床反應(yīng)器如iCELLis）和RMmc（微載體生物反應(yīng)器如Fibra-Cel）等，其最大的障礙是可放大性，而對(duì)于使用懸浮細(xì)胞培養(yǎng)的SUB（一次性攪拌罐生物反應(yīng)器）放大性不是問(wèn)題。懸浮培養(yǎng)有效減少來(lái)了上下游處理的過(guò)程中的成本：更容易傳代；不需要酶或機(jī)械解離；其不需要經(jīng)組織培養(yǎng)處理的容器以進(jìn)行培養(yǎng)，僅需要攪拌即可保證充分的氣體置換；大多數(shù)懸浮細(xì)胞系可生長(zhǎng)于無(wú)血清培養(yǎng)基，這可降低成本、簡(jiǎn)化下游工藝并降低污染風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)COG測(cè)算，利用懸浮反應(yīng)器的單位成本明顯較低，且隨著需求量的增加，會(huì)明顯減少。年需求劑次

培養(yǎng)方式貼壁（括號(hào)內(nèi)為表面積，㎡）

培養(yǎng)設(shè)備

CF10（0.6）

HF（2）FB（66）、FB（133）、

FB（333）收獲體積（L/單元）

2

5.33

100、200、500

細(xì)胞密度5×104個(gè)細(xì)胞/c㎡2×105個(gè)細(xì)胞/c㎡RMmc（60）、RMmc（120）、RMmc（240）、

RMmc（600）50、100、200、500懸浮（括號(hào)內(nèi)為體積，L））SUB（50）、SUB（100）、SUB（200）、SUB（500）、

SUB（1000）

SUB（50）50、100、200、500、

1000

20003.18×105個(gè)細(xì)胞/ml1.27×106個(gè)細(xì)胞/ml病毒載體細(xì)胞培養(yǎng)設(shè)備細(xì)胞工廠（Cell

Factory，CF）等：?jiǎn)卧劫N壁培養(yǎng)系統(tǒng)，包括CF、滾瓶、HyperFlask和HyperStack等，放大生產(chǎn)通常為增加培養(yǎng)單元的數(shù)量（橫向放大），優(yōu)勢(shì)是工藝成熟、操作靈活，適合早期小批量生產(chǎn)研究；缺點(diǎn)是放大規(guī)模時(shí)空間占用高、固定資產(chǎn)和人力成本高。CFs可提供面積2.5㎡/單位，比滾瓶大0.17㎡。滾瓶常用于疫苗生產(chǎn)，規(guī)模擴(kuò)大較CF容易，但氣體交換的限制可能降低病毒滴度；

HyperFlask和HyperStack具有用于氣體交換的膜，面積約2.5㎡/單