新藥設(shè)計(jì)與開發(fā)的基本途徑和方法先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)

第四章新藥設(shè)計(jì)與開發(fā)的基本途徑和方法

內(nèi)容引言Introduction先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)Leaddiscovery先導(dǎo)化合物的優(yōu)化LeadoptimizationLeaddiscovery天然生物活性物質(zhì)以生物化學(xué)為基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物基于臨床副作用觀察產(chǎn)生先導(dǎo)物基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物藥物合成的中間體作為先導(dǎo)物組合化學(xué)的方法產(chǎn)生先導(dǎo)物基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理設(shè)計(jì)先導(dǎo)物反義核苷酸幸運(yùn)及篩選發(fā)現(xiàn)的先導(dǎo)物天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物天然生物活性物質(zhì)來源廣泛植物動(dòng)物微生物海洋生物礦物從中藥青蒿中分離出的抗瘧有效成分青蒿素，為新型結(jié)構(gòu)的倍半萜過氧化物，對耐氯喹的瘧原蟲有極高的殺滅作用?？诜钚缘停芙庑?，復(fù)發(fā)率高。后采用結(jié)構(gòu)修飾的方法合成了抗瘧效果更好的蒿甲醚和青蒿素琥珀酸酯，療效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低。青蒿素青蒿天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物屠呦呦獲2011年拉斯克獎(jiǎng)

獲獎(jiǎng)理由是發(fā)現(xiàn)青蒿素2011年拉斯克獎(jiǎng)日前揭曉，中國科學(xué)家屠呦呦獲得其中的臨床醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。獲獎(jiǎng)理由是“因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)青蒿素——一種用于治療瘧疾的藥物，挽救了全球特別是發(fā)展中國家的數(shù)百萬人的生命?！碧烊簧锘钚晕镔|(zhì)作為先導(dǎo)物羥基喜樹堿:水溶性較差，毒性大喜樹Camptothecaacuminata羥基喜樹堿Hydroxycamptothecin托泊替康（抗腫瘤藥）Topotecan果實(shí)、葉

托泊替康天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物紫杉醇紫杉醇Taxol紅豆杉Taxus紫杉特爾Taxotere（抗腫瘤藥）根、枝葉以及樹皮

紫杉特爾天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物南美洲古柯ErythroxylumcocaLam可卡因Cocaine普魯卡因Procaine（局麻藥）可卡因普魯卡因葉

Leaddiscovery天然生物活性物質(zhì)以生物化學(xué)為基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物基于臨床副作用觀察產(chǎn)生先導(dǎo)物基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物藥物合成的中間體作為先導(dǎo)物組合化學(xué)的方法產(chǎn)生先導(dǎo)物基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理設(shè)計(jì)先導(dǎo)物反義核苷酸幸運(yùn)及篩選發(fā)現(xiàn)的先導(dǎo)物以生物化學(xué)為基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物以生物大分子或復(fù)合物為靶點(diǎn)酶：酶抑制劑受體：激動(dòng)劑、拮抗劑離子通道：阻斷劑、開放劑核酸：反義藥物從內(nèi)源性活性物質(zhì)；酶反應(yīng)過程（底物、過渡態(tài)、產(chǎn)物）；與受體作用過程（配體、激動(dòng)劑、拮抗劑）；生化級聯(lián)反應(yīng)過程等出發(fā)H2受體拮抗劑類抗?jié)兯庍x定靶點(diǎn)－組胺H2受體，胃壁細(xì)胞中存在刺激胃酸分泌的組胺H2受體確立研發(fā)目標(biāo)－抑制胃酸分泌藥物，得到拮抗H2受體的抗胃潰瘍新藥建立動(dòng)物篩選模型－麻醉兔灌胃從H2受體天然激動(dòng)劑－組胺入手，以其為先導(dǎo)結(jié)構(gòu)，保留咪唑環(huán)，改變側(cè)鏈，開始優(yōu)化發(fā)現(xiàn)組胺的作用在20世紀(jì)40年代，發(fā)現(xiàn)涉及變態(tài)反應(yīng)，損傷和胃分泌的生理調(diào)節(jié)抗組胺藥物有效地減弱組胺的許多反應(yīng)抗過敏疾病(現(xiàn)在把這批抗組胺藥叫作H1受體拮抗劑)但不能拮抗胃部組胺對胃酸分泌的促進(jìn)作用H1和H2受體人們猜想：存在組胺受體的兩個(gè)亞型

H2受體可能在胃壁細(xì)胞存在與胃酸分泌有關(guān)開始研究H2受體拮抗劑1964年，以藥物學(xué)家Black博士為首的研究小組，開始H2受體拮抗劑的研究工作要得到抑制胃酸分泌的藥物抗胃潰瘍組胺的結(jié)構(gòu)改造從組胺的結(jié)構(gòu)改造出發(fā)因H1受體拮抗劑無抑制胃酸分泌的作用不變部分改變部分組胺激活受體受體結(jié)合點(diǎn)額外功能基拮抗受體假想的H2受體拮抗劑發(fā)現(xiàn)微弱作用的拮抗劑四年研究200多個(gè)組胺衍生物發(fā)現(xiàn)Nα-胍基組胺有抗H2受體作用證實(shí)了設(shè)想第一個(gè)H2受體拮泥抗劑側(cè)鏈增長北為四碳原翁子鏈端換為姜堿性較弱怖的甲基硫脲，得到咪丁硫殿脲拮抗作戰(zhàn)用較Nα-胍基組胺緒強(qiáng)100匹倍，且選卸擇性好口服無效動(dòng)態(tài)構(gòu)效誘分析方法+咪丁硫脲代的構(gòu)效分草析組胺[1，4遞]互變異蛙構(gòu)體（近牌80%）陽離子只達(dá)占少部分襪（約3%燭）咪丁硫脲陽離子(深分子數(shù)為稀40%)[1，4夸]互變異合構(gòu)體最少兩者占謎優(yōu)勢的鋼質(zhì)點(diǎn)各嬌不相同研究方糖向假設(shè)：如果拮媽抗劑的疼優(yōu)勢質(zhì)攻點(diǎn)與榴組胺的重相同，完則拮抗某作用可滿能增強(qiáng)[1，4皂]互變異需構(gòu)體為組喊胺的優(yōu)勢菜質(zhì)點(diǎn)明確研究駝方向通過Ｒ孕基的變無化，增銅加[1眼，4]很互變異固構(gòu)體的閥量得到甲硫陷咪脲側(cè)鏈創(chuàng)次甲基笨換成硫原子形成吸富電子的彎含硫四喚原子鏈環(huán)的5吵位接上的甲基使環(huán)上磁電子云旱密度增裳加甲硫咪脲咪丁硫脲甲硫咪坦脲證實(shí)招了設(shè)想生理pH權(quán)下，甲硫咪脲迷的[1，攏4]異構(gòu)傭體占優(yōu)勢體外試雜驗(yàn)：拮奶抗活性凈比咪丁禍硫脲強(qiáng)失8-9虧倍體內(nèi)試驗(yàn)迫：對抗組哨胺或五肽煎內(nèi)泌素引磨起的胃酸州分泌作用速，強(qiáng)5掘倍活性和安咬全性板都達(dá)到臨啞床試驗(yàn)的送要求甲硫咪客脲被槍賊斃在初步奶的臨床般研究中孕，觀察淘到腎損傷位和粒細(xì)祝胞缺乏禽癥試驗(yàn)被慈迫終止研究功藍(lán)虧一簣“我們接賓到公司的雅電話，說宿甲硫咪脲魂遭到禁用婦。之后，伙我們不得紙不牽著手獲過河，因截為生怕有腹人會(huì)跳河悉，每個(gè)人犁都沮喪得役不得了。著”得到西槍咪替丁用電子等賠排體胍的取代賓物替換硫脲罷基在胍的亞并氨基氮上揚(yáng)引入氰基減少堿性西咪替禾丁的活稿性，臨腎床作用想和副作剩用都符假合臨床則要求甲硫咪脲西咪替融丁西咪替怨丁上市第一個(gè)暖H2受體拮抗糞劑藥物197條6年在思英國率相先上市西咪替艘丁的發(fā)烏現(xiàn)歷程1964

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1978項(xiàng)目負(fù)坡責(zé)人的藍(lán)感受“最好敞的研究半都是那俊些能真靜正高度托投入的歡人所完住成的。逗這些人釣會(huì)非常象努力地珠想得到獲一個(gè)結(jié)太果，如話果你提純出反面姐意見，高他們會(huì)矩拼了老字命跟你曾辯到底粒。”派杰（西咪替威丁研究負(fù)濫責(zé)人）西咪替紙丁在治尤療上的色成功改變狐傳統(tǒng)用劃抗酸劑蟲和手術(shù)濱的胃潰哪瘍的治丘療方法胃潰瘍治挪療上的“泰胃涌美”革孤命西咪替降丁在商童業(yè)上的透成功上市時(shí)逢20美元懸100粒藥學(xué)史遭上第一沾個(gè)每年割的銷售塑額超過第十億美載元的藥仿物198崇8年的源諾貝爾菠生理醫(yī)葉學(xué)獎(jiǎng)諾貝爾獎(jiǎng)腳摘錄How絨eve畜r,非the芳re朗sea物rch蜻wo孩rk廚car丑rie義do醫(yī)ut涌by昆Bl徐ack泊,瓦Eli趁on勤an京d嚷Hit升chi振ngs找ha暑sh渣ad火a揉mor叼ef摩und翁ame干nta現(xiàn)ls壘ign遠(yuǎn)ifi末can誤ce.偶Wh槳ile跡dr謀ug姥dev哥elo哥pme幻玉nt只ha碗de私arl錯(cuò)ier轎ma箭inl甩y放bee領(lǐng)nb都uil肉to敵n晉che稈mic腸al委mo辭dif懶ica撿tio伴n產(chǎn)of羊na錘tur龜al涌pr董odu比cts榮,the羅y跟int歲rod距uce狀d礎(chǔ)am貞ore純r(jià)a妻tio域nal蘆ap奧pro掉ach仰ba軌sed堵on麻th拼e怨und啊ers賢tan罷din撥go酒fb般asi共cb餃ioc竿hem競ica炒la懼nd氧phy崗sio快log蝕ica俗lp得roc拋ess妨es.傳統(tǒng)的篩商選方法西咪替田丁可能時(shí)的原子晉組合達(dá)違三百億驗(yàn)種！如全部合用成，需一御千八百萬這化學(xué)家工鼠作四年合理藥屯物設(shè)計(jì)Rati紫onal績Dru成gDe暮sign在生理禁病理知很識(shí)基礎(chǔ)匯上提出稈相對合您理的假獅說，來抄設(shè)計(jì)藥政物的化拴學(xué)結(jié)構(gòu)藥物和靶雷尼替丁奴的發(fā)現(xiàn)Glax故o公司亦面步亦趨的忘追蹤西咪竊替丁的研跪究開發(fā)公搬司的me-爛tooH2受體拮抗鮮劑藥物開始時(shí)撈研究四脾唑衍生欄物，未燈能成功雷尼替丁像的發(fā)現(xiàn)選擇呋喃環(huán)，并用環(huán)怒外的二甲氨扯基以使其壘有類似矮咪唑環(huán)匙的堿性終于得到規(guī)了成功雷尼替丁西咪替勤丁側(cè)鏈與咪虹丁硫脲相挽同雷尼替丁懸的發(fā)現(xiàn)為什么用沖呋喃環(huán)作哨母體？估計(jì)與主吵研人員的暖個(gè)人經(jīng)驗(yàn)曠有關(guān)博士工作己為呋喃衍我生物的研睬究其它H2受體拮抗欣劑H2受體拮抗毅劑的構(gòu)效運(yùn)關(guān)系脒脲基團(tuán)芳環(huán)部輩分四原子鏈5－羥色第胺受體激手動(dòng)劑腦內(nèi)5狹-HT惠水平降我低會(huì)引拉起偏頭強(qiáng)痛變換結(jié)構(gòu)園以提高對活5-HT1受體選川擇性激文動(dòng)活性5-HT1激動(dòng)劑舒世馬普坦（球Suma怪trip哨tan）賽用于治療谷偏頭痛Lea環(huán)dd蓮isc泳ove吼ry天然生物貧活性物質(zhì)以生物截化學(xué)為傍基礎(chǔ)發(fā)三現(xiàn)先導(dǎo)刊物基于臨脆床副作驗(yàn)用觀察屋產(chǎn)生先務(wù)導(dǎo)物基于生物案轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)亂先導(dǎo)物藥物合撤成的中棚間體作浩為先導(dǎo)味物組合化學(xué)掀的方法產(chǎn)公生先導(dǎo)物基于生物葉大分子結(jié)興構(gòu)和作用雙機(jī)理設(shè)計(jì)柱先導(dǎo)物反義核苷否酸幸運(yùn)及篩勁選發(fā)現(xiàn)的銹先導(dǎo)物藥物對渡機(jī)體有射多種藥栗理作用–用于治療獨(dú)的稱治療作用–其他的作轟用通常稱做為毒副作鈴用在某些情撲況下，一田藥物的毒躬副作用可遠(yuǎn)能對另一羞種疾病有溫治療作用虎。–可從已知儲(chǔ)藥物的毒納副作用出深發(fā)找到新右藥–或?qū)⒍靖表撟饔门c為治療作槽用分開私而獲得乒新藥基于臨床灶副作用觀牲察產(chǎn)生的牛先導(dǎo)物例如吩壟噻嗪類抗精神失術(shù)常藥氯丙政嗪及其類孫似物，太是由結(jié)洽構(gòu)類似矩的抗組胺藥穩(wěn)異丙嗪的鎮(zhèn)靜副惰作用發(fā)展麥而來的。Lead花dis印cove結(jié)ry天然生物棋活性物質(zhì)以生物化拒學(xué)為基礎(chǔ)精發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)跳物基于臨床奮副作用觀冷察產(chǎn)生先系導(dǎo)物基于生斯物轉(zhuǎn)化端發(fā)現(xiàn)先切導(dǎo)物藥物合膚成的中制間體作終為先導(dǎo)即物組合化恨學(xué)的方址法產(chǎn)生雅先導(dǎo)物基于生掏物大分嚷子結(jié)構(gòu)撒和作用韻機(jī)理設(shè)享計(jì)先導(dǎo)桐物反義核漆苷酸幸運(yùn)及篩母選發(fā)現(xiàn)的即先導(dǎo)物基于生提物轉(zhuǎn)化離發(fā)現(xiàn)先港導(dǎo)物藥物通過體內(nèi)代晚謝過程，隔可能被活化，也可能工被失活，甚至轉(zhuǎn)士化成有毒概的化合物坦。采用這球類先導(dǎo)有物，得到優(yōu)課秀的藥郵物的可能性興較大，甚奏至直接得婦到比原來相藥物更好功的藥物。例如，抗抑郁刪藥丙咪踐嗪和阿趨米替林的代謝物去貫甲丙咪嗪怎和去甲阿恩米替林，抗抑餃郁作用錄比原藥理強(qiáng)，且容有副作艇用小、流生效快抖的優(yōu)點(diǎn)晝。保泰松跳的代謝捕活化（抗炎藥洗）（抗炎母藥）Lea早dd眉isc單ove刊ry天然生固物活性屑物質(zhì)以生物乏化學(xué)為甩基礎(chǔ)發(fā)瓣現(xiàn)先導(dǎo)猶物基于臨床森副作用觀態(tài)察產(chǎn)生先亭導(dǎo)物基于生物庸轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)綢先導(dǎo)物藥物合孟成的中老間體作吃為先導(dǎo)維物組合化學(xué)尿的方法產(chǎn)冬生先導(dǎo)物基于生物待大分子結(jié)將構(gòu)和作用榮機(jī)理設(shè)計(jì)魚先導(dǎo)物反義核褲苷酸幸運(yùn)及篩諸選發(fā)現(xiàn)的田先導(dǎo)物聯(lián)苯雙腰酯Bife欄ndat蓮e我國創(chuàng)制斷的肝炎治滔療的降酶粗藥物發(fā)現(xiàn)現(xiàn)代藥停學(xué)方法研究中買藥五味務(wù)子的基攪礎(chǔ)上得會(huì)到治療肝覺炎的藥脅物工程院士五味子五味子閣蜜丸和說粉劑中醫(yī)常用差的滋補(bǔ)強(qiáng)邀壯藥在20土世紀(jì)7范0年代枕初，發(fā)膨現(xiàn)五味子蜜扯丸和粉劑有降低個(gè)病毒性害肝炎病器人血清慚谷丙轉(zhuǎn)啊氨酶（賓SGP面T）的襯作用能改善患稻者的癥狀“五仁撥醇”水煎劑跪無效果仁的看酒精提剩取物有雕降谷丙業(yè)轉(zhuǎn)氨酶謊的作用吳，其他籠部分均子無效“五仁醇”片劑標(biāo)上市五味子玩仁的乙縣醇提取盼物制成用于臨敢床治療廁慢性肝誦炎確有降句谷丙轉(zhuǎn)劑氨酶的安作用尋找五借味子的揚(yáng)有效成平分五味子輔乙醇提體取物中掙分離到七種單體趣成分均為木脂素臺(tái)類似物甲素乙素丙素醇甲五味子的乖有效成分五味子雅甲素?zé)o韻效其它都能紗使四氯化態(tài)碳引起的饞小鼠高谷妄丙轉(zhuǎn)氨酶陷降低五味子泄乙素含量最伐高有效成分洋--先導(dǎo)化合庫物7例慢性佛肝炎的試墓驗(yàn)，療效焦較好為開發(fā)合嶄成新的抗鴉肝炎藥物乎提供了先差導(dǎo)化合物五味子喜丙素在七種句單體中勺，五味子唱丙素為新分離監(jiān)出的單體趁，有較好夫的降谷丙欠轉(zhuǎn)氨酶作侍用含量僅同占0.討08%五味子郊丙素的疑全合成為確證其作化學(xué)結(jié)構(gòu)確證了雄五味子績丙素的娃結(jié)構(gòu)為報(bào)五味子囑丙素α體不是最初漂認(rèn)定的結(jié)頁構(gòu)后命名具為五味拳子丙素遲γ體的黃結(jié)構(gòu)進(jìn)行藥理駱研究初步的拌藥理研肚究五味子丙升素的全合成難缸度大，不能提購供樣品作衛(wèi)藥理研究族（10步卸）把全合成站中得到的中間體擊和類似分物共31個(gè)算，進(jìn)行初帆步的藥理到研究藥物合剃成的中補(bǔ)間體作禽為先導(dǎo)盒物γ體α體次甲二劑氧基與搏降酶作姜用有關(guān)有16捉個(gè)化合蒜物表現(xiàn)哲出肯定樹的降酶裙活性苯環(huán)上澇有次甲二勉氧基的有效物膊質(zhì)占15袖個(gè)進(jìn)一步以的研究選擇五味關(guān)子丙素γ俱體的中間設(shè)體聯(lián)苯雙酯及二苯乙纏烯作了進(jìn)鞠一步的研帝究通過臨打床比較摔，放棄了款二苯乙擱烯×得到新愉藥聯(lián)苯雙酯，發(fā)展為保肝藥物化學(xué)結(jié)第構(gòu)較簡晃單，合改成易，敏利于生末產(chǎn)，幾潤無毒性盡管生物挨活性不是坦最高于八十年胖代初在我兵國上市，義供臨床使淋用研究開墨發(fā)歷程197019751980198519901995載入中國藥典開始研究五味子臨床試用合成聯(lián)苯雙酯并發(fā)現(xiàn)該化合物的保肝作用研制滴丸成功上市Lead伸dis僅cove嗎ry天然生物都活性物質(zhì)以生物令化學(xué)為陽基礎(chǔ)發(fā)眼現(xiàn)先導(dǎo)斗物基于臨合床副作漫用觀察漸產(chǎn)生先魔導(dǎo)物基于生物崇轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)典先導(dǎo)物藥物合趟成的中桌間體作轎為先導(dǎo)北物組合化徑學(xué)的方打法產(chǎn)生臘先導(dǎo)物基于生物乓大分子結(jié)砌構(gòu)和作用掩機(jī)理設(shè)計(jì)面先導(dǎo)物反義核亞苷酸幸運(yùn)及狠篩選發(fā)仰現(xiàn)的先勝導(dǎo)物組合化學(xué)儉（Com端bina斯tori偉alc驢hemi秤stry針）

的方蔽法產(chǎn)生先固導(dǎo)物在上世紀(jì)欺八十年代猜初，科學(xué)犯家提出一獎(jiǎng)種新藥研換究的新思采路，即對支含有數(shù)十企萬乃至數(shù)鉤百萬個(gè)化橡合物的化蹦學(xué)品庫進(jìn)泳行同步的賓合成和篩么選，這一芽方法現(xiàn)叫館做組合化窄學(xué)(Co摧mbi掃nat惡ion射al枯Che押mis纏try蓬)。組合化葬學(xué)化合厘物庫的等構(gòu)建是陣將一些慨基本小桂分子如灑氨基酸良、核苷假酸、單悔糖等通起過化學(xué)釘或生物漠合成的機(jī)手段裝岸配成不濟(jì)同的組團(tuán)合，由摩此得到慈大量具批有結(jié)構(gòu)宰多樣性匯的化合芬物分子效。組合化強(qiáng)學(xué)

（君Com爹bin酷ato姓ria正lC田hem死ist端ry）傳統(tǒng)化學(xué)達(dá)合成…組合化艷學(xué)合成役…苯并二糧氮卓類磁化合物鉆組合化查學(xué)合成Lea仰dd蛾isc指ove間ry天然生物層活性物質(zhì)以生物化料學(xué)為基礎(chǔ)仔發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)匆物基于臨床暴副作用觀憲察產(chǎn)生先削導(dǎo)物基于生物貼轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)作先導(dǎo)物藥物合成答的中間體基作為先導(dǎo)形物組合化學(xué)浩的方法產(chǎn)敵生先導(dǎo)物基于生忘物大分封子結(jié)構(gòu)購和作用萌機(jī)理設(shè)訓(xùn)計(jì)先導(dǎo)激物反義核最苷酸幸運(yùn)及忍篩選發(fā)思現(xiàn)的先搭導(dǎo)物基于生物晶大分子結(jié)例構(gòu)

和作程用機(jī)理設(shè)魂計(jì)先導(dǎo)物合理藥往物設(shè)計(jì)膝（Ra透tio及nal彩dr株ug要des同ign潔）合理藥物未設(shè)計(jì)是依據(jù)生尊命科學(xué)研駕究中所揭聾示的包括霞酶、受體禽、離子通幣道、核酸飼等潛在的劫藥物作用靶點(diǎn)，再參考蝦其內(nèi)源性配息基或天然逢底物的化學(xué)結(jié)亂構(gòu)特征來量體裁衣諸的設(shè)計(jì)藥虎物分子，以發(fā)現(xiàn)銹選擇性作惠用于靶點(diǎn)母的新藥，朵這樣設(shè)計(jì)逼出來的藥輔物往往具步有活性強(qiáng)脅、選擇性素高和副作蔽用小等特黃點(diǎn)。Stru糊ctur班e-ba秘sed夾drug副des蓬ignMec叛han皇ism暑-ba我sed采dr司ug筐des薪ignStr面uct塔ure日-ba泰sed摧dr爭ug絡(luò)des慮ign了解生奴物大分榴子（受慎體）的袖三維結(jié)蛙構(gòu)，特風(fēng)別是與睡配體分殺子形成隔的復(fù)合撕物的三課維結(jié)構(gòu)節(jié)，是前良提大分子搬與小分肅子的結(jié)眉合模式鄰是基礎(chǔ)多種方法慣并用數(shù)據(jù)庫搜筒尋分子碎墻片連接從頭構(gòu)建Mech竿anis綢m-ba甩sed狐drug存des襖ignGABA妙轉(zhuǎn)氨酶抑傷制劑－氨燙己烯酸（烏Viga石batr咽in）蛋白酶常的過渡斗態(tài)類似炕物抑制界劑GABA括ami執(zhí)notr指ansf萄eras要ein易hibi汽tor-刺Vig具abat普rin（氨己烯酸評，抗癲癇銳藥）γ-氨綠基丁酸(GAB樸A)是哺爬乳動(dòng)物蠻中樞神咬經(jīng)系統(tǒng)載內(nèi)的主副要抑制墊性遞質(zhì)監(jiān)。GA因BA的竊降解主門要由GAB兆A轉(zhuǎn)氨型酶(GA濃BA-替T)催輝化，脫所氨基生盜成琥珀酸退半醛，再經(jīng)琥珀酸賄半醛脫受氫酶(SSA閘DH)催迷化生成琥珀酸，進(jìn)入掘三羧酸找循環(huán)。γ-氨基礦丁酸(G填A(yù)BA)配的降解γ-氨基罵丁酸琥珀酸半苗醛琥珀酸虹半醛脫煙氫酶琥珀酸GAB振A轉(zhuǎn)氨酶L-谷氨餓酸L-谷氨姿酸脫羧酶增加腦越內(nèi)γ-湖氨基丁揮酸(G雙ABA挪)濃度可以提水高GA徒BA能貝系統(tǒng)的麗神經(jīng)抑途制作用咳，進(jìn)而跨可用于盆治療多性種神經(jīng)趨系統(tǒng)疾脫病如癲胸癇/帕帆金森病予/亨廷貿(mào)頓舞蹈茂癥/A廢lzh挨eim殃er病冤等，最狹近發(fā)現(xiàn)蠟增加腦破內(nèi)GA丙BA濃棉度還有拿阻斷藥臺(tái)物依賴甘的作用排。一種增叮加GA往BA濃城度的方制法是設(shè)計(jì)可通廉過血腦屏群障并選擇浪性抑制G搞ABA轉(zhuǎn)吧氨酶(G挖ABA-澆T)的化葡合物。因此GAB燈A轉(zhuǎn)氨膚酶(GAB絲式A-T)挺已經(jīng)被確池認(rèn)為中樞軟神經(jīng)系統(tǒng)牧藥物的靶點(diǎn)。氨己烯酸為γ-氨基丁議酸(GA環(huán)BA)類恐似物，具有初抗癲癇兼作用，鼓其作用型機(jī)制為的，不可逆地縱抑制GA近BA轉(zhuǎn)氨抽酶(GA塞BA-亞T)，擴(kuò)提高腦陰內(nèi)GA如BA濃醉度而發(fā)鳳揮作用稈。臨床哨研究結(jié)坐果表明餓，氨已回烯酸為脖治療嚴(yán)胡重癲癇協(xié)患兒有凳效而安跟全的一毛種抗癲餡癇藥，默并對智騰力障礙勵(lì)的癲癇佩患者亦邊有效。Lead另dis殃cove塊ry天然生物公活性物質(zhì)以生物化放學(xué)為基礎(chǔ)愚發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)厲物基于臨床通副作用觀舅察產(chǎn)生先吹導(dǎo)物基于生物疼轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)炕先導(dǎo)物藥物合平成的中夸間體作雅為先導(dǎo)恭物組合化學(xué)浴的方法產(chǎn)講生先導(dǎo)物基于生變物大分斧子結(jié)構(gòu)亂和作用欠機(jī)理設(shè)糧計(jì)先導(dǎo)院物反義核冬苷酸幸運(yùn)及篩竟選發(fā)現(xiàn)的驗(yàn)先導(dǎo)物反義技璃術(shù)作為分字子生物害學(xué)的新睛型抗基副因技術(shù)量，目前構(gòu)不僅廣袋泛應(yīng)用裙于生理叉學(xué)、病販理學(xué)、徑藥理學(xué)瓶的基礎(chǔ)吳研究，捐而且已慮成為藥唱物發(fā)展春的新興胸策略。暑利用這鑼一技術(shù)產(chǎn)開發(fā)的酒藥物稱憐為反義藥物，通常卻是指反義寡悶核苷酸，即人工顛合成的D湯NA或R老NA單鏈鋪片段。專過門設(shè)計(jì)的獸反義寡核中苷酸能與繭特異mR回NA的特健定序列相鉆雜交，在演基因水平皂阻止致病召蛋白質(zhì)的進(jìn)產(chǎn)生，從娘而發(fā)揮治猾療作用。與傳統(tǒng)冊藥物相棵比，反怪義藥物互具有更高的特岸異性、更優(yōu)的窮療效和更低的獅毒性。因此該，反義星藥物越種來越成雕為人們脂研究和免開發(fā)的狀熱點(diǎn)。反義核前苷酸遙Ant向ise孝nse聞ol果igo羊nuc奶leo年tid撓es能夠與臣DNA忌或信使掃RNA岸發(fā)生特憲異性結(jié)頭合，分溜別阻斷尤核酸的刊轉(zhuǎn)錄或縮慧翻譯功聯(lián)能，阻掉止與病棚理過程怨相關(guān)的朵核酸或遲蛋白質(zhì)渣的生物子合成。撒這種可蔥與DN撤A或信爆使RN搖A結(jié)合碌的互補(bǔ)繩鏈稱作反義寡核童苷酸。所以認(rèn)為例這類藥物填從根本上侄干預(yù)了遺育傳信息的北復(fù)制，轉(zhuǎn)壩錄或翻譯尸，理論上窯應(yīng)為治本藥悉物。反義核須苷酸盡Ant它ise樂nse針ol化igo巖nuc目leo菌tid伍es反義核苷鑄酸主要用盤于基因治療，如由基性因組的缺窄陷或在轉(zhuǎn)仇錄或翻譯叔過程中的鉆失常而發(fā)飾生的疾病宴，如癌癥割、病毒性糟疾病及遺咽傳性疾病子。堿基配對是反義脊核酸作榮用的基框礎(chǔ)。mRNA反義核酸反義核煤苷酸紫Ant釀ise槍nse孝ol他igo飲nuc焰leo帝tid悼es反義寡核六苷酸的分例子大小是蹲設(shè)計(jì)的重娃要環(huán)節(jié)12－沾25范溫圍，1歌5－2圍0較佳反義核苷灘酸的類似壯物局部修痛飾（堿基雜類環(huán)、硫代弊、甲基磷者酸酯等）骨架類瓶似物（肽核柜酸等）局部修死飾（堿基塵雜環(huán)、疲硫代、語甲基屬磷酸酯厘等）骨架類而似物－－肽核瞎酸Pe忘ptid圖eNu盼clei乓cAc志ids縮慧(PNA陳)1991顛年丹麥N潤iels威en發(fā)現(xiàn)肽核酸(PN穴A)是冰一類以多肽骨搜架取代糖磷誦酸主鏈的DNA類僵似物，能特暫異性、聰高親和邪力的與足單、雙另股DN她A和R養(yǎng)NA結(jié)同合，形慘成用途恒廣泛的麥二聚體足和三聚鼓體。PNA艘以化學(xué)羽性質(zhì)與痰核糖磷移酸結(jié)構(gòu)錯(cuò)完全不蔬同的（2-氨灑基乙基）皮甘氨酸結(jié)構(gòu)單刷元作為奴骨架，驗(yàn)堿基部捉分通過亞甲基羰辰基連接于匹主骨架俊。PN酒A在結(jié)類構(gòu)上很好的近模擬了亡DNA，堿基與洞骨架間隔蓄3個(gè)鍵，硬相鄰堿基艘間隔6個(gè)蔥鍵，空間蘋大小與天運(yùn)然核酸相聞近，加上齡結(jié)構(gòu)上其責(zé)它一些特拼性，使得稍PNA保杜持了對核養(yǎng)酸的特異顛性識(shí)別能者力。肽核酸敘的特點(diǎn)將核酸分猛子中帶電邪荷的磷酸凍戊糖骨架拒置換成電例中性、非易手性、類迫似多肽的濁骨架，整好個(gè)分子不披帶電荷，齒這樣就避免了與弄核酸雜交犁時(shí)的靜電販排斥。結(jié)構(gòu)不丹同于核可酸又區(qū)臉別于多至肽，生物穩(wěn)定垃性極高，不易竄被核酸很酶、多恐肽酶及春蛋白酶傾降解。具有相到當(dāng)高的熱穩(wěn)定蜻性以及獨(dú)特禁的耐離子性強(qiáng)度變化融性質(zhì)。根據(jù)PN如A的代謝奇穩(wěn)定性，井主要將其姨用于抑制謙基因表達(dá)考的反義藥必物研究領(lǐng)詢域，國外代幾家制藥歐及生物技便術(shù)公司，岔ISIS勤、PE等讀公司均投零入大量精易力從事開末發(fā)研究。第一個(gè)粒反義藥守物——壘福米孟韋生F另omi探vir晌sen福米韋生(fom貞ivir柱sen)豈是FDA島批準(zhǔn)上市武的第一個(gè)反促義藥物，由2闖1個(gè)硫晨代脫氧懲核苷酸廈組成，端核苷酸炭序列為鮮5’-劑GC歪GTT肢TGC鳴TCT引TCT奧TCT陷TGC灑G-3昌’。lowe牽rcas套e,d旦eoxy閑ribo腿se(錫DNA)存;s午,pho退sph合oro落thi蛇oat堆el篩ink違age通過與狀人類巨旬細(xì)胞病峰毒(C圓MV)弊mRN破A互補(bǔ)堿基橋系列相結(jié)雷合，產(chǎn)生補(bǔ)反義抑制，從而抑網(wǎng)制CMV牌的復(fù)制，靠發(fā)揮特異叛而強(qiáng)大的鉛抗病毒作占用。用于局部主治療艾滋缸病(AI禾DS)病去人并發(fā)的瞎CMV視間網(wǎng)膜炎。頸療效維持殲久，給藥王次數(shù)少，鹿不良反應(yīng)爹輕。對C觀MV不產(chǎn)敲生耐藥性費(fèi)。福米韋巾生作為臂第一個(gè)飼批準(zhǔn)上綢市的反末義藥物控，其意枝義不僅酬僅為傳原統(tǒng)概念嶼上的新頓藥上市運(yùn)，更深遷遠(yuǎn)的是反義技妄術(shù)作為以藥物發(fā)扒展的新診興策略征已結(jié)出慚果實(shí)。它將奮作為藥物發(fā)居展的一顆個(gè)里程洞碑，促使更自多的反義壞藥物誕生策。許多反義允藥物正在冠研究和開洪發(fā)中。隨套著反義技花術(shù)在藥物同發(fā)展中的伙不斷應(yīng)用假，研究的犁不斷進(jìn)展眾，必將導(dǎo)聯(lián)致一大批撇反義藥物旋用于臨床群，造福人辨類。Lea述dd汁isc被ove悶ry天然生難物活性澆物質(zhì)以生物淚化學(xué)為支基礎(chǔ)發(fā)奪現(xiàn)先導(dǎo)羅物基于臨床甩副作用觀抬察產(chǎn)生先蹈導(dǎo)物基于生并物轉(zhuǎn)化洽發(fā)現(xiàn)先侄導(dǎo)物藥物合免成的中膜間體作慮為先導(dǎo)候物組合化如學(xué)的方壩法產(chǎn)生蚊先導(dǎo)物基于生烏物大分嫂子結(jié)構(gòu)厭和作用薦機(jī)理設(shè)真計(jì)先導(dǎo)院物反義核繭苷酸幸運(yùn)及篩槐選發(fā)現(xiàn)的過先導(dǎo)物幸運(yùn)發(fā)現(xiàn)喇的先導(dǎo)物抓住意外役機(jī)遇青霉素偷的發(fā)現(xiàn)苯二氮食卓的發(fā)粗現(xiàn)順鉑的認(rèn)發(fā)現(xiàn)青霉素引的發(fā)現(xiàn)英國圣挽瑪利學(xué)險(xiǎn)院的細(xì)跑菌學(xué)家亞歷山大殊·弗萊明一九二八叫年開始研價(jià)究葡萄球吹菌，觀察彼在不同條糖件下各種滴葡萄球菌賄的生長狀鼻況。有一額次，他發(fā)偏現(xiàn)在一只饞培養(yǎng)球菌申的碟子上慶原來生長然得很好的港葡萄球菌瀉忽然消失柴了。這一偶悶然現(xiàn)象肅引起了忘弗萊明快的深思。這是擊什么原弓因呢？堆他經(jīng)過通仔細(xì)觀艷察后發(fā)躍現(xiàn)，原輛來是一耳些偶然竹落到培洽養(yǎng)基上袍的青霉李菌在葡杯萄球菌我的培養(yǎng)殃碟內(nèi)生綿長起來禽了。碟俘內(nèi)葡萄抬球菌的賓消失，按說明青霉菌具夫有殺死葡盼萄球菌的狐能力。這正轉(zhuǎn)是弗萊溜明所期你待已久對的。青霉素的介發(fā)現(xiàn)他從青霉叉菌中提煉血出了一小懶瓶透明的倒液體，并迫將這種液北體滴到長閥滿葡萄球付菌的培養(yǎng)宗碟內(nèi)。幾遵小時(shí)后，律培養(yǎng)碟內(nèi)定的葡萄球凈菌全部溶筒化了。他抽又將這種木液體注射痰到兔子身港上，兔子悔照樣生活汽得很好，米證明這種岔液體對動(dòng)物基和人沒然有毒性。這種鎮(zhèn)能夠殺儀菌的物腹質(zhì)被命告名為“青霉素”。弗突萊明和舟他的助片手把這絞些極有鍵價(jià)值的償發(fā)現(xiàn)寫桂成科學(xué)貢論文，屋發(fā)表在橡一九二戚九年英跑國的一嬸本醫(yī)學(xué)備雜志上勿。弗萊病明指出掠，青霉素桐在治療嶄一些由予細(xì)菌引篩起的疾渠病方面瓜是很有裝作用的。弗萊明的述偶然發(fā)現(xiàn)勺導(dǎo)致了青防霉素的誕冊生，但是要鐘把它實(shí)際嘆應(yīng)用于醫(yī)鉗療上卻還座有一段艱彈難的路程銀。因?yàn)檫@淋種綠色霉錫菌所分泌栽的青霉素催畢竟太少哈，而且提貍純的手續(xù)蟻又非常麻右煩，大量垃生產(chǎn)時(shí)有鎖許多困難獲都難以克竿服。所以認(rèn)在當(dāng)時(shí)弗鵲萊明還沒有辦受法來解搞決這些圓實(shí)際問污題。盡管這荷是一項(xiàng)十煤分有意義鴿的工作，呆他也不得劇不停頓下辮來。青霉素待在弗萊纏明實(shí)驗(yàn)帽室的試譯管里沉僅睡了十炮年之久。弗萊明的積遺憾11年后革的重新發(fā)柳現(xiàn)11年過哲去了，牛驗(yàn)津大學(xué)的毒病理學(xué)家霍華施荷·弗洛名里教授從書描堆里找到聯(lián)了弗萊明疏11年前玩寫成的論川文，對這涂種能夠殺秀死多種病眾菌的青霉杯素產(chǎn)生了醋濃厚興趣幫。他認(rèn)為應(yīng)當(dāng)時(shí)青霉素獎(jiǎng)未能投壩入生產(chǎn)纖的原因糟是沒有戲依靠集艷體的力鎖量。于是陸，在一場次科學(xué)范家的集協(xié)會(huì)上，芬他將自今己的想醉法告訴伐了大家垂，會(huì)上累除了生喂物學(xué)家剝外，還退有化學(xué)西家恩斯特楊·錢?？茖W(xué)家煤們懷著對垮病人深切畏的同情開劃始了對青榴霉素的聯(lián)欺合實(shí)驗(yàn)研水究工作。欠化學(xué)家恩掌斯特·錢處用化學(xué)方疫法從培養(yǎng)側(cè)液的濾液鞭里提煉青尋霉素。經(jīng)過幾十留個(gè)晝夜的招奮戰(zhàn)，一種純度大很高的青平霉素終于垮誕生了。經(jīng)過實(shí)困驗(yàn)效果很騰好。但是竊為了提高產(chǎn)青霉素的妄產(chǎn)量，還階必須找到更鍬好的菌罩種。他們分怠離出了幾述百種霉菌逃，最后終跟于從垃圾群堆里的一壞塊西瓜皮尖上分離出泉了第83洪2號(hào)留菌蕉苗株，這效種霉菌不廳僅能在培耗養(yǎng)液的表冊面上繁殖哲，而且還脾能深入到油培養(yǎng)液里阻生長。所番以它的產(chǎn)照量提高了鑄兩倍。他堤們還動(dòng)員忙了許多義俯務(wù)勞動(dòng)者察，搜集了塔一切可以壺利用的材棉料，采用榴了營養(yǎng)豐霸富的培養(yǎng)訴液，開始值了大規(guī)模層生產(chǎn)，使震產(chǎn)量提高磨到十倍以喊上。短短的吳兩年時(shí)略間，青臟霉素就泄已經(jīng)能暢普遍用桿于醫(yī)療畏上了。1945擁年諾貝爾蠟醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)如果說，媽原子彈是欣第二次世鴉界大戰(zhàn)中斥殺傷力量墾最強(qiáng)的武匙器，那么榜，青霉素借就是從這暴個(gè)戰(zhàn)場拯叨救生命最造多的藥物湯。難怪有爐人把原子彈、雷達(dá)和青霉素并列為第二次世捏界大戰(zhàn)期教間的三大濁科學(xué)發(fā)明。為了表彰頑這一造福限人類的貢勺獻(xiàn)，弗萊明、錢、弗洛里于194梳5年，共同能獲得諾貝爾催醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。Sir童Alex菊ande撈rFl里emin膚gErns己tBo冶ris玻Chai銳nSir旁Ho垂war項(xiàng)dW宵alt萬er瞧Flo竊rey篩選發(fā)現(xiàn)閥先導(dǎo)物隨機(jī)與否非隨機(jī)捕篩選敘Ran攻dom婦/no登nra本ndo裳ms侵cre觸eni淚ng高通量府篩選High爬-thr王ough拘put摘scre規(guī)enin效g(H支TS)虛擬篩選Vir肉tua滿ls含cre杯eni石ngVirt帆ual治scre復(fù)enin鎖g用計(jì)算機(jī)洗篩選的方銷法稱為虛擬篩挎選，或稱ins刻ilic坦o篩選，成為in稿sil三ico→in球vit案ro→框inv字ivo模式。Vir訓(xùn)tua濾ls易cre資eni悉ng用一系茅列“基于知眨識(shí)的濾攪片”對虛謀擬庫“鬼篩選”船，以“撐濃縮”減出能夠致滿足預(yù)道定標(biāo)準(zhǔn)民的化合閉物。這些濾宣片包括類藥性(dr仍ug振lik跳e)，藥代動(dòng)力雖學(xué)性質(zhì)，毒性，知識(shí)產(chǎn)權(quán)嬌問題以及與受體的功互補(bǔ)性或與配體的洗相似性等，是隔通過數(shù)黃據(jù)庫搜要尋和計(jì)滲算化學(xué)縱實(shí)現(xiàn)的誰。類藥性Lipi譽(yù)nski駱