：慢性乙型肝炎的抗炎保肝治療

最新：慢性乙型肝炎的抗炎保肝治療隨著我國分級診療制度建立和完善，以全科醫(yī)生為重點(diǎn)的基層醫(yī)療衛(wèi)生人才隊伍建設(shè)得到加強(qiáng)「基層首診、雙向轉(zhuǎn)診、急慢分治、上下聯(lián)動”的分級診療模式逐步形成。包括慢性肝病在內(nèi)的常見病、多發(fā)病在社區(qū)得到全科醫(yī)生及時進(jìn)行診療與管理，并取得了比較好的效果。2021年2月《中華全科醫(yī)師雜志》刊出了《慢性乙型肝炎基層診療指南（2020年）》，從定義、流行病學(xué)、傳播途徑、診斷、抗病毒治療、轉(zhuǎn)診、預(yù)防、疾病管理等方面進(jìn)行了重點(diǎn)的介紹。為了更好地幫助基層全科醫(yī)生規(guī)范慢性乙型肝炎篩查、診療、預(yù)防和管理，本文對指南內(nèi)容進(jìn)行延伸，介紹慢性乙型肝炎在抗病毒治療的基礎(chǔ)上，要注意抗炎保肝治療。特別是肝功能有明顯損害的患者，抗炎保肝治療尤為重要，能夠減輕肝臟炎癥性損害，促進(jìn)肝功能好轉(zhuǎn)，防止肝硬化的發(fā)生，助力全科醫(yī)生對慢性肝病的診療與管理。一、慢性乙型肝炎的概述慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus,HBV）持續(xù)感染弓|起的肝臟慢性炎癥性疾病，其患病率高。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）報道，全球約有2.57億慢性HBV感染者，每年約有88.7萬人死于HBV感染和相關(guān)的疾病。據(jù)統(tǒng)計，目前我國人群乙肝表面抗原（HBsAg）流行率為5%?6%慢性HBV感染者約7000萬例其中慢性乙型肝炎患者為2000萬?3000萬例。我國慢性乙型肝炎總體上仍存在患病率高、知曉率低、診斷率低和治療率低的問題。由于發(fā)現(xiàn)晚，沒有及時進(jìn)行有效的治療和管理，結(jié)果導(dǎo)致慢性乙型肝炎患者肝硬化年發(fā)生率為2%~10%，代償期肝硬化進(jìn)展為失代償期肝硬化的年發(fā)生率為3%~5%,失代償期肝硬化5年生存率為14%~35%;肝硬化患者發(fā)生肝細(xì)胞癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)年發(fā)生率為3%~6%，由HBV感染所致肝硬化和HCC分別占我國肝硬化和HCC的77%和84%。慢性乙型肝炎不僅影響患者的生命質(zhì)量，也導(dǎo)致患者的預(yù)期壽命縮短，是我國全因死亡的主要因素之一,給整個社區(qū)和家庭都造成沉重的負(fù)擔(dān)。二、慢性乙型肝炎的治療慢性乙型肝炎治療的主要措施是抗病毒治療，最大限度地長期抑制HBV復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎癥性壞死和肝臟纖維組織增生，延緩肝硬化、HCC和肝功能衰竭等終末期肝病發(fā)生[2,6,7]o對慢性乙型肝炎患者首選抗病毒藥物治療，抑制HBV復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死和肝纖維化，已在臨床上廣泛應(yīng)用。然而，即使用強(qiáng)效抗病毒藥物治療，也不能及時有效地控制肝臟炎癥。因?yàn)榭共《舅幬镏委熤饕强刂聘渭?xì)胞內(nèi)HBV的復(fù)制，沒有直接抗炎作用，也不能立即減輕肝臟炎癥反應(yīng)。HBV復(fù)制是肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)的重要啟動因子，當(dāng)炎癥長期反復(fù)啟動后，形成了炎癥后續(xù)效應(yīng)，加劇肝細(xì)胞炎癥和壞死。炎癥介質(zhì)風(fēng)暴的作用還能引起在強(qiáng)效抗病毒治療后肝臟炎癥性損害加重。所以，在臨床中常見慢性乙型肝炎患者HBV復(fù)制活躍肝臟功能損害重，經(jīng)過強(qiáng)效抗病毒治療后,HBV復(fù)制得到有效的控制，而肝臟功能損傷仍無明顯改善；部分患者經(jīng)過長期抗病毒治療，血液中檢測不到HBVDNA但肝功能天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶AST1丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；ALT)仍增高；還有少數(shù)患者抗病毒治療后，病毒繁殖雖得到抑制，反而出現(xiàn)ALT、AST升高。上述結(jié)果充分證明雖然抗病毒治療對于慢性乙型肝炎具有極為重要的作用，但并不能及時、直接有效地控制肝臟炎癥，降低血清中ALT和ASTO故抗炎保肝治療是慢性乙型肝炎治療的重要輔助措施。因此，慢性乙型肝炎患者在抗病毒的同時加用抗炎保肝治療，可有效控制肝臟炎癥活動，減輕肝細(xì)胞炎癥、壞死和纖維化，改善患者的長期預(yù)后。同時抗炎保肝治療能為抗病毒治療提供良好內(nèi)環(huán)境，通過控制炎癥因子和免疫反應(yīng)發(fā)揮抗炎作用，以及刺激單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)，誘發(fā)Y-干擾素產(chǎn)生,增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞活性，發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫功能作用。三、抗炎保肝治療.抗炎保肝治療的啟動與適應(yīng)證：在臨床實(shí)踐中，ALT和AST是反映肝細(xì)胞損傷程度的重要指標(biāo)。大多數(shù)慢性乙型肝炎患者血清中ALT、AST升高的水平與肝細(xì)胞受損的程度呈正相關(guān)。但是經(jīng)肝活檢研究證實(shí)20%~30%的慢性乙型肝炎患者血清轉(zhuǎn)氨酶正常，其肝臟存在中度甚至重度炎癥性壞死，呈明顯的纖維化。因此，是否啟動抗炎保肝治療要根據(jù)臨床癥狀、體征、血清ALT、AST水平和肝活檢的結(jié)果來決定。抗炎保肝治療適應(yīng)證：①慢性乙型肝炎初治患者HBVDNA定量高，血清ALT和AST高于正常值的2倍，并有明顯的臨床癥狀，或病理組織學(xué)檢查提示炎癥2G2;②初治患者抗病毒治療，病毒復(fù)制得到有效抑制，血清ALT和AST仍明顯升高,無其他原因解釋；③隨意停止抗病毒治療或抗病毒治療導(dǎo)致出現(xiàn)耐藥，HBVDNA定量和血清轉(zhuǎn)氨酶均明顯增高；④慢性乙型肝炎合并其他肝臟疾病(脂肪肝、代謝綜合征、自身免疫性肝炎、藥物性肝炎和妊娠等)；⑤慢性乙型肝炎有明顯肝纖維化或肝硬化患者需要抗纖維化治療；⑥慢性乙型肝炎發(fā)生慢加急肝衰竭、病情重的患者。.抗炎保肝藥物分類:抗炎保肝藥物是具有減輕肝臟炎癥、穩(wěn)定肝細(xì)胞膜、增強(qiáng)肝臟解毒功能、促進(jìn)肝細(xì)胞再生、抑制肝臟纖維化及改善肝臟功能的藥物。目前，抗炎保肝藥物品種很多，根據(jù)其作用機(jī)制大致可分為6大類：(1)抗炎類藥物：抗炎藥物是針對炎癥通路，廣泛地抑制炎癥細(xì)胞因子，減輕HBV介導(dǎo)的相關(guān)炎癥反應(yīng)，減輕肝臟損害，改善受損的肝細(xì)胞功能；同時，刺激單核-巨噬細(xì)胞，誘發(fā)Y-干擾素生成，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞活性,發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能，增加抗病毒治療的效果。代表藥物為甘草酸制劑，甘草酸類藥物具有類似糖皮質(zhì)激素的非特異性抗炎作用和增強(qiáng)免疫細(xì)胞活性；同時還具有抗過敏、抑制鈣離子內(nèi)流等作用。臨床研究證明該類藥物可改善慢性乙型肝炎患者血清ALT和AST異常，明顯減輕肝損害，與抗病毒制劑聯(lián)用，可較好恢復(fù)患者的肝臟生化功能。(2)肝細(xì)胞膜修復(fù)保護(hù)劑：代表藥物為多烯磷脂酰膽堿，主要成分為多元不飽和磷脂膽堿，通過直接影響肝細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)使受損的肝功能和酶的活力恢復(fù)正常；調(diào)節(jié)肝臟能量代謝，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，并能將中性脂肪和膽固醇轉(zhuǎn)化成容易代謝的形式；還具有減少氧化應(yīng)激，抑制肝細(xì)胞凋亡，降低炎癥反應(yīng)和抑制肝星狀細(xì)胞活性，減少肝纖維化的作用，從多個方面保護(hù)肝細(xì)胞免受損害。(3)抗氧化藥物：抗氧化藥物有抗脂質(zhì)過氧化、減少線粒體損傷、促進(jìn)肝細(xì)胞蛋白質(zhì)合成和抗肝細(xì)胞凋亡等作用，增強(qiáng)肝細(xì)胞對多種損傷因素的抵抗力。此類代表藥物有雙環(huán)醇和水飛薊素。雙環(huán)醇可顯著地抑制CCI3與微粒體蛋白質(zhì)和脂質(zhì)共價結(jié)合，有效清除自由基，改善慢性乙型肝炎患者的肝組織炎癥，使患者血清中ALT、AST快速降低,尤其是ALT0水飛薊素可通過抗氧化和直接抑制各種細(xì)胞因子對肝星狀細(xì)胞的激活，達(dá)到抗肝纖維化的作用。(4)解毒藥物：解毒藥物分子中含有筑基，參與人體內(nèi)三陵酸循環(huán)及糖代謝，激活多種酶，促進(jìn)糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝，減輕肝組織炎癥壞死,促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)，改善肝臟各種功能。解毒保肝藥物有還原型谷胱甘肽(GSHXN-乙酰半胱氨酸和硫普羅寧。GSH是人體細(xì)胞內(nèi)重要的調(diào)節(jié)代謝物質(zhì)，有解毒、改善肝臟合成的作用。適當(dāng)補(bǔ)充外源性GSH可以預(yù)防、減輕及終止肝細(xì)胞的損傷。N-乙酰半胱氨酸能刺激GSH合成，促進(jìn)解毒和清除氧自由基作用；同時有擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)的功效，對肝臟各項(xiàng)功能有重要保護(hù)作用。(5)利膽藥物：此類藥物主要有S-腺甘蛋氨酸(SAMe)和熊去氧脂酸(UDCAXSAMe代謝可以產(chǎn)生內(nèi)源性GSH，為細(xì)胞內(nèi)主要的抗氧化劑。SAMe抗氧化、解毒、促進(jìn)肝細(xì)胞再生、利膽，從而達(dá)到退黃、降酶和防止肝細(xì)胞壞死，保護(hù)肝臟功能作用。UDCA是一種親水、非細(xì)胞毒性的膽汁酸，提高膽汁中膽汁酸和磷脂的含量，改變膽鹽成分，減輕疏水性膽汁酸的毒性，起到保護(hù)肝細(xì)胞膜和利膽的作用；同時保護(hù)受損的膽管細(xì)胞免受膽汁酸的毒性損害，抑制肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞凋亡。?；切苋パ跄懰崾切乱淮诜懼?，具有安全高效，生物利用度好，分泌和轉(zhuǎn)運(yùn)快，水溶性好，毒性低，能有效保護(hù)肝細(xì)胞的作用。(6)抗肝纖維化治療：常用的抗炎保肝藥物通過抑制肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)，解毒、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)、促進(jìn)肝細(xì)胞膜穩(wěn)定性、完整性及流動性，從而減輕肝臟損害，促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)和再生，減少肝纖維化。目前常用的抗肝纖維化藥物有安絡(luò)化纖丸、扶正化瘀膠囊、復(fù)方鱉甲軟肝片。在抗病毒治療基礎(chǔ)上加用這些藥物能使慢性乙型肝炎患者肝臟纖維化減輕。四、抗炎保肝藥物應(yīng)用原則及注意事項(xiàng)抗炎保肝藥物應(yīng)用原則：①慢性乙型肝炎患者首先抗病毒治療，在充分抗病毒治療基礎(chǔ)上輔助抗炎保肝治療，抗炎保肝治療不能替代抗病毒治療。②遵照循證醫(yī)學(xué)原則，按照抗炎保肝藥物的作用機(jī)制，合理選用抗炎保肝藥物。根據(jù)患者病期和病情，有針對性地選擇2?3種藥物聯(lián)合應(yīng)用；而不是抗炎保肝藥物使用越多越好。③抗病毒治療初期，肝功能輕度異常,ALT<2倍正常值上限，或肝穿刺病理組織學(xué)檢查證實(shí)炎癥WG2,可不用抗炎保肝藥物。通過抗病毒藥物抑制HBV的復(fù)制，肝功能輕度損害可恢復(fù)。④慢性乙型肝炎患者抗病毒治療發(fā)生耐藥或停藥，出現(xiàn)肝功能嚴(yán)重?fù)p害或發(fā)生慢加急肝衰竭時立即使用抗炎保肝治療等綜合治療措施；同時考慮恢復(fù)抗病毒治療或換成強(qiáng)效低耐藥的抗病毒藥物。⑤慢性乙型肝炎肝硬化患者在抗病毒治療的同時可考慮適當(dāng)應(yīng)用抗纖維化藥物，以延緩肝硬化的進(jìn)展。⑥根據(jù)慢性乙型肝炎病情決定抗炎保肝藥用藥時間，對已取得治療效果，為了避免病情復(fù)發(fā)，要遵循維持治療，逐漸減量、緩慢停藥的原則?？傊砸倚透窝谆颊咴诳共《局委煹耐瑫r，根據(jù)肝功能損害程度加用抗炎保肝治療，聯(lián)合治療不但有