神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座

第一節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)概述

一、神經(jīng)遞質(zhì)及其分類

神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第1頁神經(jīng)遞質(zhì)和內(nèi)源性活性物質(zhì)研究概況1.1904，Elliott，沖動傳導(dǎo)到交感神經(jīng)末梢，可能從那里釋放腎上腺素，在作用于效應(yīng)器細(xì)胞。2.1921，Loewi,經(jīng)過蛙心灌流發(fā)覺“迷走素”3.Dale,發(fā)覺神經(jīng)肌肉接頭處神經(jīng)遞質(zhì)是ACH。Loewi,Dale共享1936年諾貝爾獎。4.1921，Cannon,將刺激交感神經(jīng)后，從肝臟中分離出物質(zhì)命名為“交感素”；1949，這種物質(zhì)被vonEulur判定為去甲腎上腺素，為此獲1970年諾貝爾獎。5.1960-今，50各種神經(jīng)肽被發(fā)覺。6.1980-1988，F(xiàn)urchgott\Ignarro\Moncade三個研究小組相繼發(fā)覺NO為神經(jīng)遞質(zhì),三人共享1998年諾貝爾獎。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第2頁神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)質(zhì)概念神經(jīng)遞質(zhì)(neurotransmitter):神經(jīng)系統(tǒng)經(jīng)過化學(xué)物質(zhì)作為媒介進(jìn)行信息傳遞過程稱為化學(xué)傳遞，化學(xué)傳遞物質(zhì)即是神經(jīng)遞質(zhì)。神經(jīng)調(diào)質(zhì)(neuromodulator):有一些神經(jīng)調(diào)整物本身并不直接觸發(fā)所支配細(xì)胞功效效應(yīng)，只是調(diào)整傳統(tǒng)遞質(zhì)功效和作用，稱為神經(jīng)調(diào)質(zhì)。

神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第3頁神經(jīng)遞質(zhì)確實定

①遞質(zhì)必須在神經(jīng)元內(nèi)合成，并儲存在神經(jīng)末梢，同時存在合成該遞質(zhì)底物和酶。②遞質(zhì)釋放依靠突觸前神經(jīng)去極化和Ca2+進(jìn)入突觸前末梢。③突觸后膜存在特異受體，并被對應(yīng)遞質(zhì)激活后使膜電位發(fā)生改變。④釋放至突觸間隙遞質(zhì)有適當(dāng)失活機制。⑤遞質(zhì)作用能夠被外源性受體競爭性拮抗劑以劑量依賴方式阻斷，或被受體激動劑模擬。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第4頁神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第5頁遞質(zhì)有大分子神經(jīng)肽和小分子經(jīng)典遞質(zhì)

當(dāng)前已經(jīng)有30各種分子被確定為遞質(zhì)，從分子大小來分大致有兩類:一類是神經(jīng)肽，相對分子量數(shù)百至數(shù)千。神經(jīng)肽含量為pmol級另一類小分子遞質(zhì)，相對分子量100或數(shù)百，1氨基酸類（谷氨酸、門冬氨酸、-氨基丁酸、甘氨酸）,氨基酸類遞質(zhì)最多，谷氨酸在大鼠腦內(nèi)含量約14mol/g，在人大腦皮質(zhì)大約9~11mol/g2乙酰膽堿乙酰膽堿與單胺類遞質(zhì)含量只有氨基酸類遞質(zhì)千分之一，為nmol級3單胺類（多巴胺、去甲腎上腺素、腎上腺素、5-羥色胺、組胺）遞質(zhì)。4NO、CO、組胺和腺苷等。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第6頁神經(jīng)調(diào)質(zhì)主要特征：1可為神經(jīng)細(xì)胞，膠質(zhì)細(xì)胞或其它分泌細(xì)胞所釋放。對主遞質(zhì)起調(diào)制作用。本身不直接負(fù)責(zé)突觸信號傳遞或不直接引發(fā)效應(yīng)細(xì)胞功效改變。

2間接調(diào)制主遞質(zhì)在突觸前神經(jīng)末梢及其基礎(chǔ)活動水平。

3影響突觸后效應(yīng)細(xì)胞對遞質(zhì)反應(yīng)性，對遞質(zhì)效應(yīng)起調(diào)制作用。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第7頁怎樣區(qū)分遞質(zhì)和調(diào)質(zhì)

1首先證實它在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)合成并參加神經(jīng)調(diào)整。

2確定在神經(jīng)沖動傳來時，它們被從神經(jīng)末梢釋出以及它們所引發(fā)特定功效效應(yīng)性質(zhì)。

普通認(rèn)為，單胺、乙酰膽堿和氨基酸是神經(jīng)遞質(zhì)，神經(jīng)肽則可能多為神經(jīng)調(diào)質(zhì)。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第8頁二、神經(jīng)遞質(zhì)代謝

（一）底物和酶是合成限速原因（二）囊泡儲存是遞質(zhì)儲存主要方式（三）依賴Ca2+囊泡釋放及其它釋放形式

（四）遞質(zhì)釋放突觸前調(diào)制

（五）遞質(zhì)經(jīng)過重攝取、酶解和彌散在突觸間隙消除神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第9頁（一）底物和酶是合成限速原因遞質(zhì)代謝分為合成、儲存、釋放和失活幾個步驟。小分子遞質(zhì)在突觸前末梢由底物經(jīng)酶催化合成。酶在胞體內(nèi)合成，經(jīng)慢速軸漿運輸(0.5~5mm/d)方式運輸?shù)侥┥?，底物?jīng)過胞膜上轉(zhuǎn)運蛋白（或稱轉(zhuǎn)運系統(tǒng)）攝入。所以合成速度受限速酶和底物攝入速度調(diào)整。而神經(jīng)肽合成方式完全不一樣，在胞體內(nèi)合成大分子前體，然后在運輸過程中經(jīng)裂解酶裂解、修飾而成。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第10頁（二）囊泡儲存是遞質(zhì)儲存主要方式遞質(zhì)合成后經(jīng)過囊泡轉(zhuǎn)運體儲存在囊泡內(nèi)，囊泡內(nèi)能夠有數(shù)千個遞質(zhì)分子。待釋放活動囊泡聚集在突觸前膜活動區(qū)，為遞質(zhì)胞裂外排作好準(zhǔn)備。小分子遞質(zhì)如乙酰膽堿、氨基酸類遞質(zhì)儲存在小清亮囊泡；而神經(jīng)肽儲存在大致密關(guān)鍵囊泡；單胺類遞質(zhì)儲存囊泡既可有小致密關(guān)鍵囊泡，也可是大致密囊泡。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第11頁（三）依賴Ca2+囊泡釋放及其它釋放形式囊泡釋放是遞質(zhì)釋放主要形式，囊泡胞裂外排在全部遞質(zhì)都相同，但在釋放速度上有所差異。小分子遞質(zhì)釋放比神經(jīng)肽快。不依賴Ca2+胞漿釋放，胞膜轉(zhuǎn)運體反方向轉(zhuǎn)運釋放。彌散方式釋放。如前列腺素、NO和CO少許漏出(leakout)。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第12頁（四）遞質(zhì)釋放突觸前調(diào)制

遞質(zhì)釋放受本身受體或異源受體調(diào)整。突觸前本身受體不論是促代謝型受體或離子通道偶聯(lián)型受體，激活后產(chǎn)生二種效應(yīng)：①一個效應(yīng)是Ca2+通道關(guān)閉，或者K+通道開放使膜超極化，降低沖動抵達(dá)末梢時電壓依賴性Ca2+通道開放，降低突觸前末梢Ca2+內(nèi)流，以致遞質(zhì)釋放降低，這是一個負(fù)反饋調(diào)整機制，以限制遞質(zhì)釋放數(shù)量，防止突觸后神經(jīng)元過分興奮和突觸后受體失敏。②另一個效應(yīng)是使突觸前膜去極化，Ca2+通道開放，Ca2+內(nèi)流增加，造成遞質(zhì)釋放增加，神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第13頁（五）遞質(zhì)經(jīng)過重攝取、酶解和彌散在突觸間隙消除遞質(zhì)釋放到突觸間隙，與突觸后受體結(jié)合，未與受體結(jié)合一部分遞質(zhì)必須快速移去，不然突觸后神經(jīng)元不能對隨即而來信號發(fā)生反應(yīng)，況且受體連續(xù)暴露在遞質(zhì)作用下，幾秒后便失敏，使遞質(zhì)傳遞效率降低。遞質(zhì)失活方式有重攝取、酶解和彌散。遞質(zhì)重攝取依靠膜轉(zhuǎn)運體，氨基酸類遞質(zhì)釋放后能夠被神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞重攝取，而單胺類遞質(zhì)僅被神經(jīng)元重攝取。重攝取遞質(zhì)進(jìn)入胞漿后又被囊泡轉(zhuǎn)運體攝取重新儲存在囊泡中。膜轉(zhuǎn)運體位于神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞，也能夠在周圍組織中（如肝、腎、心臟等）。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第14頁三、膜轉(zhuǎn)運體

膜轉(zhuǎn)運體(Plasmamembranetransporter)是一個膜蛋白，普通由600個左右氨基酸組成。依賴細(xì)胞內(nèi)外Na+電化學(xué)梯度提供轉(zhuǎn)運動力，另外也需要Cl-或K+共同轉(zhuǎn)運，膜轉(zhuǎn)運體有兩大家族：Na+/Cl-依賴性遞質(zhì)轉(zhuǎn)運體家族：單胺類遞質(zhì)和抑制性氨基酸遞質(zhì)轉(zhuǎn)運體Na+/K+依賴性遞質(zhì)轉(zhuǎn)運體家族：興奮性遞質(zhì)轉(zhuǎn)運體是Na+/K+依賴性轉(zhuǎn)運體膜轉(zhuǎn)運體受蛋白激酶、膜電位和溫度調(diào)整

神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第15頁四囊泡轉(zhuǎn)運體

囊泡轉(zhuǎn)運體(vesicularneurotransmittertransporters，VNTs)囊泡單胺類轉(zhuǎn)運體（VMAT）囊泡單胺類轉(zhuǎn)運體有兩種亞型：VMAT1和VMAT2，VMAT1主要存在于外周內(nèi)分泌和旁分泌細(xì)胞，VMAT2是中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要單胺類囊泡轉(zhuǎn)運體。囊泡乙酰膽堿轉(zhuǎn)運體(VAChT)、囊泡抑制性氨基酸（GABA/甘氨酸）轉(zhuǎn)運體(VGAT、VIAAT)囊泡谷氨酸轉(zhuǎn)運體。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第16頁

遞質(zhì)類型（Classificationofneurotransmitters）1膽堿類乙酰膽堿Ach,Acetylcholine,2單胺類monoamines（1）兒茶酚胺catecholamine,CAa去甲腎上腺素norepinephrine(noradrenaline)b多巴胺dopaminec腎上腺素epinephrine(2)吲哚胺（indoleamine,IA）5-羥色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT),血清擔(dān)心素serotonin3氨基酸類aminoacids(1)抑制性氨基酸類(InhibitoryAminoAcids)：γ-氨基丁酸(GABA-AminobutyricAcid)，甘氨酸(Glycine)（2)興奮性氨基酸類(ExcitatoryAminoAcids)：谷氨酸(GlutamicAcid)，天冬氨酸(AsparticAcid)4多肽類(peptides)，神經(jīng)肽類(neuropeptides)5其它可能神經(jīng)遞質(zhì)：前列腺素(prostaglandin)，組胺(histamine)，內(nèi)皮源性舒張因子（NitricOxide,NO），嘌呤類（PurinesATP)神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第17頁第二節(jié)乙酰膽堿

一、乙酰膽堿代謝（一）乙酰膽堿合成酶是膽堿乙酰化酶，膽堿是合成限速底物

ChATacetylcoenzymeA+choline

Acetylcholine+CoA

乙酰輔酶A+膽堿膽堿乙酰化酶乙酰膽堿+輔酶AAch

synthesized

interminal;膽堿乙?；?ChAT)synthesized

incellbody;神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第18頁（二）乙酰膽堿儲存和釋放1.儲存：胞漿50%，小泡內(nèi)50%囊泡中ACh和囊泡蛋白結(jié)合在一起。ACh能夠在囊泡內(nèi)儲存依靠囊泡乙酰膽堿轉(zhuǎn)運體（VAChT）。2.乙酰膽堿囊泡釋放和胞漿釋放:

在靜息狀態(tài)下，ACh囊泡有少許自發(fā)性釋放。當(dāng)神經(jīng)沖動引發(fā)神經(jīng)末梢去極化和Ca2+內(nèi)流時，經(jīng)過胞裂外排方式釋放Ach。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第19頁（三）酶解是乙酰膽堿失活主要方式ACh失活主要方式是由乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase，AChE)酶解水解，突觸前膜對ACh重攝取數(shù)量極少，無功效意義。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第20頁神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第21頁二、乙酰膽堿受體（AChR）（一）乙酰膽堿受體分M、N兩個亞型受體藥理學(xué)依據(jù)特異性配基不一樣將膽堿受體分為毒蕈堿受體(muscatinicreceptor，M-受體，M-AChR)和煙堿受體(nicotinidreceptor，N-受體，N-AChR)。外周神經(jīng)系統(tǒng)及其支配效應(yīng)器，中樞神經(jīng)系統(tǒng)都有兩類受體分布。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第22頁神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第23頁（二）M-AChR是G蛋白偶聯(lián)受體

M-AChR是G蛋白偶聯(lián)受體神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第24頁神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第25頁(三)N-AChR是配體門控離子通道受體

N-AChR分子結(jié)構(gòu)特征：

配體門控離子通道型受體能夠為分三個基因家族，一類是離子通道型谷氨酸受體，另一類是ATP受體P2X亞型，第三類以N-AChR作為代表，與N-AChR歸在同一家族有GABAA、甘氨酸受體和5-HT3受體，這類受體分子結(jié)構(gòu)有共同特征:N-AChR由多個（普通是五個）亞單位圍成離子孔道。當(dāng)前已克隆16種N-AChR亞單位基因，即1~9、1~4、、、編碼對應(yīng)16種亞單位（或亞基）蛋白。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第26頁神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第27頁神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第28頁神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第29頁神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第30頁Ach生理功效一．學(xué)習(xí)和記憶二．鎮(zhèn)痛和針刺鎮(zhèn)痛三．覺醒和睡眠參加慢波和快波睡眠四．體溫調(diào)整作用復(fù)雜、存在種屬差異。M、N受體起不一樣作用五．?dāng)z食和飲水經(jīng)過邊緣系統(tǒng)起作用六．感覺和運動系統(tǒng)：第2、3級感覺投射系統(tǒng)可能是膽堿能？？錐體系統(tǒng)是Ach能錐體外系：Ach和DA平衡七．心血管活動調(diào)整：升高血壓

神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第31頁Ach和AchE功效紊亂疾病

1．

肌無力中合征：是因為動作電位抵達(dá)運動神經(jīng)軸突末梢時，Ach釋放量不足所致癥狀與重癥肌無力相同，但病因不一樣：發(fā)病機理可能是干擾了Ach釋放所必需二價鈣離子供給，Ach釋放不足，但Ach合成及膽堿攝取均正常，抗膽堿酯酶治療此癥效果不如重癥肌無力，而治療肉毒毒素藥品卻有效。２．假性膽堿酯酶缺乏癥是一個遺傳性疾病。平日無癥狀，但手術(shù)使用去極化型肌抗劑琥珀酸膽堿時，因它不能被AchE水解，而血漿又缺乏BchE，故琥珀酸膽堿與Ach競爭煙堿受體造成骨髓肌連續(xù)癱瘓。靜脈吸入BchE可達(dá)治療目標(biāo)。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第32頁３.有機磷中毒４．膽堿酯酶本身免疫性疾病體內(nèi)存在抗AchE抗體５．膽堿酯酶交叉免疫性疾病AchE第１４４－１９９ＡＡ肽段與甲狀腺球蛋白對應(yīng)肽段相同60％是Grave眼病病因６．Alzheime?。罚亟鹕∩窠?jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第33頁第三節(jié)兒茶酚胺兒茶酚胺（catecholamine，CA）類遞質(zhì)指去甲腎上腺素(norepinephrine或noradrenaline，NE或NA)、多巴胺（Dopamine,DA）和腎上腺素（epinephrine或adrenaline，E或AD），它們基本結(jié)構(gòu)是-苯乙胺，苯環(huán)3，4位碳上有羥基，依據(jù)乙胺上取代基團(tuán)不一樣可得到不一樣兒茶酚胺。兒茶酚胺、5-HT和組胺又統(tǒng)稱為單胺類遞質(zhì)。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第34頁一、兒茶酚胺代謝

（一）兒茶酚胺生物合成兒茶酚胺生物合成需要四種酶，酪氨羥化酶(TH)是合成限速酶酪氨酸（tyrosine,tyr）酪氨酸羥化酶(tyrosinehydroxylase,TH)L--多巴(L-dopa)多巴脫羧酶(dopa-decarboxylase,DOPA-DC)多巴(dopamine,DA)多巴胺-β羥化酶(DA--βhydroxylase,DβH)去甲腎上腺素(noradrenaline,NA)苯乙醇胺-N-甲基轉(zhuǎn)位酶(phenylethanolamine-N-methyl-transferase,PNMT)腎上腺素(adrenaline,AD/epinephrine,E)神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第35頁神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第36頁兒茶酚胺合成短周期調(diào)整：是TH酶活性調(diào)整主要指TH活性改變對兒茶酚胺合成影響，這種調(diào)整在突觸水平進(jìn)行，作用發(fā)生快，維持時間短。兒茶酚胺合成長周期調(diào)整:是TH酶蛋白量調(diào)整是經(jīng)過TH基因表示影響使TH酶蛋白（數(shù)量增加最終使兒茶酚胺合成增加，是在神經(jīng)元胞體水平進(jìn)行，作用發(fā)生慢而持久。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第37頁（二）兒茶酚胺儲存和釋放儲存:依靠單胺類轉(zhuǎn)運體

囊泡攝取和儲存在囊泡中釋放：主要經(jīng)過Ca2+依賴胞裂外排方式釋放。（三）兒茶酚胺失活重攝取是兒茶酚胺遞質(zhì)失活主要方式神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第38頁二、兒茶酚胺受體

（一）去甲腎上腺素受體受體分型：依據(jù)藥理學(xué)特征，NA受體分為和兩大類，依據(jù)NA受體偶聯(lián)G蛋白性質(zhì)，NA受體大致分為三類：1、2和受體。受體分布：腦內(nèi)NA受體主要是1和1亞型，脊髓內(nèi)以受體占多數(shù)。受體作用及功效：腦內(nèi)，2受體主要起突觸前本身受體作用，對NA或AD釋放起抑制作用（負(fù)反饋調(diào)整）。在突觸后，1受體激動，神經(jīng)元去極化產(chǎn)生興奮效應(yīng);2受體激動，使神經(jīng)元趨向超極化，產(chǎn)生抑制效應(yīng)。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第39頁神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第40頁神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第41頁神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第42頁（二）多巴胺受體1受體分型：DA受體分為D1和D2受體家族，均為G蛋白偶聯(lián)受體：D1受體家族包含D1和D5受體，D2受體家族包含D2、D3、D4受體。D1受體家族與Gs蛋白偶聯(lián)，激活腺苷酸環(huán)化酶（AC），而D2受體家族與Gi蛋白偶聯(lián)，抑制AC。2受體功效：突觸前DA本身受體抑制神經(jīng)元電活動、對DA合成和釋放負(fù)反饋調(diào)整。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第43頁神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第44頁⒊DA受體功效

⑴突觸前DA本身受體對神經(jīng)元電活動、DA合成和釋放負(fù)反饋調(diào)整：DA受體能夠位于突觸前，或者突觸后。在突觸前，D2受體作為本身受體有三種功效：調(diào)制神經(jīng)元放電，調(diào)整DA合成和釋放。位于胞體、樹突本身受體激動能夠抑制神經(jīng)元放電。位于神經(jīng)末梢受體負(fù)反饋調(diào)整DA釋放，或者負(fù)反饋調(diào)整DA合成酶活性，降低DA合成。D2受體抑制DA釋放機制是經(jīng)過Gi/o蛋白介導(dǎo)或直接作用，使突觸前膜Ca2+通道關(guān)閉，Ca2+內(nèi)流降低。黑質(zhì)和中腦腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）多巴胺能神經(jīng)元突觸前D2受體激活，經(jīng)過Gi蛋白介導(dǎo)使突觸前cAMP濃度降低，cAMP依賴PKA對酪氨酸羥化酶（TH）磷酸化降低，TH酶活性降低以致DA合成降低。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第45頁⑵突觸后DA受體對運動和精神活動調(diào)整：在突觸后，D1和D2受體參加運動調(diào)整，垂體D2受體激動抑制催乳素釋放，延髓嘔吐中樞化學(xué)感受器D2受體興奮能夠致嘔吐。精神分裂癥患者D1功效減退，而D2功效亢進(jìn)，所以D2受體是抗精神病藥品作用靶受體。D3受體激活抑制運動，降低可卡因和腹側(cè)被蓋區(qū)自我刺激獎賞效應(yīng)，非經(jīng)典抗精神病藥品clozapine與D3受體親和力很高，因為D3受體較少分布在基底節(jié)，所以clozapine興奮D3受體后引發(fā)錐體外系副反應(yīng)低，有望成為治療藥品成癮或精神病靶受體。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第46頁第四節(jié)5-羥色胺

一、5-羥色胺代謝（一）5-羥色胺合成底物是色氨酸，色氨酸羥化酶是合成限速酶5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)合成底物是色氨酸，經(jīng)色氨酸羥化酶羥化生成5-羥色氨酸，再經(jīng)5-羥色氨酸脫羧酶脫羧生成5-羥色胺。5-HT不易經(jīng)過血腦屏障，所以中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周5-HT分屬兩個獨立系統(tǒng)。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第47頁（二）5-HT囊泡儲存需要5-HT結(jié)合蛋白5-HT在胞漿內(nèi)合成后進(jìn)入囊泡儲存，5-HT在囊泡內(nèi)與一個特異5-HT結(jié)合蛋白(specific5-HTbindingprotein，SBP，分子量45KD)緊密結(jié)合，有利于5-HT囊泡儲存，但5-HT僅在含K+和Fe2+緩沖液內(nèi)能與SBP結(jié)合，囊泡內(nèi)K+濃度高，符合這種條件，但經(jīng)胞裂外排，5-HT與SBP復(fù)合物被釋放到細(xì)胞外，因細(xì)胞外液中Na+濃度高，K+濃度低，5-HT與SBP解離，解離后5-HT起遞質(zhì)作用。SBP由5-HT能神經(jīng)元胞體合成，經(jīng)快速軸漿運輸至末梢，然后進(jìn)入囊泡，有些人認(rèn)為SBP在5-HT儲存中發(fā)揮主要作用。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第48頁（三）5-HT失活釋放后主要依靠突觸前膜轉(zhuǎn)運體重攝取，終止其生理活動，部分經(jīng)酶解消除。⒈5-HT轉(zhuǎn)運體與NA、DA轉(zhuǎn)運體同屬Na+/Cl-依賴型轉(zhuǎn)運體，含有NA、DA轉(zhuǎn)運體一樣特征。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞膜上也存在這種轉(zhuǎn)運體，5-HT被膜轉(zhuǎn)運體攝取回到胞漿內(nèi)；再經(jīng)囊泡膜單胺類轉(zhuǎn)運體轉(zhuǎn)運入囊泡內(nèi)儲存。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第49頁⒉5-HT降解過程是先在單胺氧化酶（MAO）作用下氧化脫氨而成為5-羥吲哚乙醛，然后經(jīng)醛脫氫酶快速氧化成5-羥吲哚乙酸(5-hydroxyindoleaceticacid，5-HIAA)。單胺氧化酶能夠存在于胞內(nèi)線粒體表面，也能夠存在于突觸后膜。釋放至突觸間隙5-HT，有一部分被存在于突觸后MAO破壞。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第50頁二、5-羥色胺受體

（一）5-HT受體除5-HT3受體外，均為G蛋白偶聯(lián)受體5-HT受體分7種亞型，即5-HT1-7，其中5-HT1、5-HT2深入分若干種亞型。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，5-HT1受體占多數(shù)，5-HT2受體主要分布在外周。受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分二類，5-HT3受體是離子通道型受體，其它5-HT受體都是經(jīng)典7次跨膜G蛋白偶聯(lián)受體。5-HT1受體與Gi偶聯(lián)，可降低cAMP生成，5-HT4、5-HT6、5-HT7受體與Gs偶聯(lián)，可增加cAMP生成。5-HT2受體與Gq偶聯(lián)，可增加細(xì)胞內(nèi)DAG和IP3水平

神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第51頁（二）5-HT受體亞型

⒈5-HT1受體5-HT1受體共有5種亞型，5-HT1A受體主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，以邊緣系統(tǒng)（海馬、隔、杏仁）和中縫背核最多，下丘腦、錐體外系、大腦皮質(zhì)和脊髓也有少許分布。在外周，5-HT1A受體分布在自主神經(jīng)末梢、血管平滑肌和胃腸道。5-HT1B受體在人腦中未見，存在于大鼠和小鼠黑質(zhì)、蒼白球和上丘，在海馬、中縫核群和大腦皮質(zhì)也有少許分布。5-HT1D和5-HT1E受體分布與5-HT1B相同，但密度不如5-HT1B高。5-HT1F受體mRNA分布在中縫背核、海馬和大腦皮質(zhì)。5-HT1受體能夠位于突觸前或突觸后。5-HT1A受體在突觸前作為本身受體，激活時經(jīng)過增加K+電導(dǎo)和降低高閾值Ca2+內(nèi)流造成膜超極化，抑制5-HT能神經(jīng)元遲緩而有規(guī)律放電活動。5-HT1B、1D本身受體激活能夠降低5-HT釋放。5-HT1A、5-HT1B作為異源受體分布在非5-HT能神經(jīng)末梢上抑制GABA、ACh等遞質(zhì)釋放。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第52頁在突觸后，5-HT1A參加以下功效。①介導(dǎo)中樞降壓機制；②調(diào)整行為活動，5-HT1A受體興奮引發(fā)大鼠遲緩搖頭、前足踏步和顫動；③增加食欲；④調(diào)整體溫，使動物體溫降低；⑤調(diào)整情緒，5-HT1A受體激動劑丁螺環(huán)酮(buspirone)含有抗焦慮作用，對抑郁癥也有效；⑥在下丘腦-垂體神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)整中促進(jìn)催乳素、促生長激素釋放激素/生長激素和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素/ACTH釋放。5-HT1D受體激動能夠使腦動脈收縮，所以5-HT1D受體常是抗偏頭痛藥品（如舒馬坦，sumatriptan）靶受體。5-HT1E和5-HT1F受體功效不清楚。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第53頁⒉5-HT2受體

5-HT2受體有3種亞型：5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C；其中5-HT2A主要分布在外周組織，如平滑肌、血小板、心肌，中樞神經(jīng)系統(tǒng)皮質(zhì)、邊緣系統(tǒng)，延髓也有少許分布；5-HT2B受體分布在胃底、腸道、心、腎、肺、腦；5-HT2C受體分布在脈絡(luò)叢內(nèi)皮細(xì)胞，腦室壁、海馬、大腦皮質(zhì)、蒼白球。5-HT2A受體激動增加Cl-電導(dǎo)，降低K+電導(dǎo)，使膜遲緩去極化，增強神經(jīng)元興奮性。如運動神經(jīng)元興奮引發(fā)大鼠頸部快速抽動和抽搐，神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第54頁其它功效有：①致焦慮和憂郁；②收縮血管平滑肌，使兔氣管、大鼠子宮、豚鼠腸條平滑肌收縮；③使血小板凝聚；④使豚鼠，大鼠，犬交感神經(jīng)和腎上腺釋放兒茶酚胺；⑤介導(dǎo)中樞升壓機制，⑥促進(jìn)-內(nèi)啡肽、皮質(zhì)酮、促黃體生成素和催乳素釋放。5-HT2B受體功效尚不清楚，有匯報可使大鼠胃底血管收縮。5-HT2C受體功效有：①抑制行為活動；②抑制攝食，5-HT2C受體基因敲除小鼠出現(xiàn)肌陣攣性發(fā)作，貪食和體重增加；③抑制腦脊液生成；④抑制腎上腺皮質(zhì)激素釋放。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第55頁⒊5-HT3受體5-HT3受體是Na+/K+通透離子通道型受體，通道孔徑大約7.6m（與N-膽堿受體離子通道孔徑8.4m相近），用克隆cDNA表示研究提醒：功效性5-HT3受體是由5個同源亞單位組合成復(fù)合體，487個氨基酸，分子量56KDa，需要2個配體結(jié)合至亞單位上才能夠開放離子通道，激動劑激活5-HT3受體開放離子通道比其它大多數(shù)配體門控離子通道大約慢10倍，功效意義并不清楚。5-HT3受體稀疏地分布在外周初級感覺神經(jīng)末梢和自主神經(jīng)系統(tǒng)節(jié)前和節(jié)后神經(jīng)元，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)分布廣泛，但受體密度較低，見于低位腦干、最終區(qū)、孤束核和脊髓。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第56頁5-HT3受體激活，使膜快速（<30ms）而短暫(100～300ms)去極化，產(chǎn)生興奮效應(yīng)，其功效有：①使傷害感受神經(jīng)元致敏誘發(fā)疼痛。②作為異源受體，調(diào)整中樞GABA和多巴胺釋放，因為這些遞質(zhì)參加調(diào)整情緒和精神活動，所以應(yīng)用5-HT3受體拮抗劑有抗焦慮和抗精神病作用，并能治療藥品依賴和酒依賴。③致惡心、嘔吐。④調(diào)整胃腸道張力，收縮膀胱。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第57頁⒋5-HT4受體5-HT4受體分布于大腦皮質(zhì)、紋狀體、基底節(jié)、邊緣系統(tǒng)、上、下丘和心、腎、消化道（食管、回腸、結(jié)腸）神經(jīng)細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和分泌細(xì)胞。5-HT4受體興奮增加多巴胺遞質(zhì)釋放，前額皮層5-HT4受體興奮能夠促進(jìn)ACh釋放，參加認(rèn)知功效。另外，外周5-HT4受體還有增加心率，收縮膀胱和調(diào)整胃腸道收縮等功效。⒌其它5-HT5、5-HT6、5-HT7在大腦皮質(zhì)，邊緣系統(tǒng)、下丘腦、丘腦都有分布，功效還在研究中。

神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第58頁第五節(jié)氨基酸遞質(zhì)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)中大部分神經(jīng)遞質(zhì)是氨基酸類，包含谷氨酸（Glu）、門冬氨酸（Asp）、-氨基丁酸（GABA）和甘氨酸（Gly）。腦內(nèi)酸性氨基酸如Glu和Asp對神經(jīng)元有極強興奮作用，故稱為興奮性氨基酸(excitatoryaminoacid，EAA)，GABA和Gly對神經(jīng)元行使抑制作用，故稱為抑制性氨基酸(inhibitoryaminoacid，IAA)。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第59頁一、興奮性氨基酸（excitatoryaminoacid,EAA）：腦內(nèi)酸性氨基酸如谷氨酸和門冬氨酸對神經(jīng)元有很強興奮作用，稱為~。谷氨酸符合興奮性遞質(zhì)主要判定標(biāo)準(zhǔn)：1.谷氨酸存在于突觸前末梢中；2.能夠在生理刺激下，以依賴Ca2+方式釋放；3.谷氨酸誘發(fā)反應(yīng)和內(nèi)源性興奮性遞質(zhì)誘發(fā)反應(yīng)相同，并都能被選擇性拮抗劑阻斷；4.突出間隙內(nèi)存在快速中止谷氨酸作用機制。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第60頁二、興奮性氨基酸代謝1谷氨酸生物合成路徑：-酮戊二酸經(jīng)轉(zhuǎn)氨酶產(chǎn)生谷氨酸。草酰乙酸經(jīng)轉(zhuǎn)氨酶產(chǎn)生谷氨酸。-酮戊二酸經(jīng)谷氨酸脫氫酶逆反應(yīng)產(chǎn)生谷氨酸。

鳥氨酸經(jīng)鳥氨酸轉(zhuǎn)氨酶產(chǎn)生谷氨半醛，再深入生成谷氨酸。谷氨酰胺在谷氨酰胺酶作用下水解成谷氨酸。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第61頁2.谷氨酸儲存和釋放：低親和性轉(zhuǎn)運體：存在于囊泡膜上，將胞漿中谷氨酸逆濃度轉(zhuǎn)運到囊泡內(nèi)，這一過程是由囊泡膜上質(zhì)子泵（H+-ATP酶）產(chǎn)生囊泡膜電位驅(qū)動，伴伴隨Cl-被動轉(zhuǎn)運。 3.谷氨酸重攝?。焊哂H和性轉(zhuǎn)運體：存在于質(zhì)膜上，將胞漿中谷氨酸由胞外體液中轉(zhuǎn)運到胞漿中，屬于依賴Na+/K+神經(jīng)轉(zhuǎn)運體。 神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞之間谷氨酸-谷氨酰胺循環(huán)：神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第62頁神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第63頁神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第64頁三EAA及類似物興奮性毒作用1分類：外源性興奮性毒素：海人草酸（kainateKA),使君子酸(quisqualateQUIS)，鵝羔氨酸(ibotenate)，N-甲基-D-門冬氨酸(N-methyl-D-aspartateNMDA),

-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(-amio-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionateAMPA)內(nèi)源性興奮性毒素：L-谷氨酸，L-門冬氨酸，喹啉酸（quinolinateQUIN),L-高半胱氨酸，L-半胱亞磺酸，L-高半胱亞磺酸。2.軸突保留性損害：興奮性毒素首先使神經(jīng)元樹突腫大，接著胞體膨脹、變形而死亡，但神經(jīng)元軸突不受影響，故將這類化合物引發(fā)神經(jīng)元變性、壞死稱為~。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第65頁A滲透性損害B鈣離子相關(guān)損害去極化鈣離子經(jīng)激動劑門控通道入胞內(nèi)↓→Ca2+超負(fù)荷氯離子被動內(nèi)流↓↓線粒體功效障礙其它陽離子內(nèi)流蛋白酶激活↓脂酶激活水進(jìn)入胞內(nèi)NMDA受體增加和激活↓滲透性解體神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第66頁四、受體分類和分布：1分類標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)興奮性氨基酸受體對激動劑，尤其是對拮抗劑選擇性和親和力受體不一樣，將受體分為五大亞型：NMDA受體谷氨酸門控離子通道非NMDA受體AMPA受體KA受體與G蛋白耦聯(lián)谷氨酸受體ACPD受體L-AP4神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第67頁神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第68頁NMDA受體生理特征：NMDA受體對Ｃａ２＋有較大通透性；受配體和膜電位雙重支配；NMDA受體介導(dǎo)突觸反應(yīng)十分遲緩，有利于神經(jīng)元進(jìn)行時間整合；NMDA受體受各種內(nèi)源性物質(zhì)或藥品調(diào)制：具多個結(jié)合位點，如Glu,Mg２＋,Zn２＋,H２＋,多胺，甘氨酸等。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第69頁神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第70頁五、興奮性毒素藥理、毒性及與疾病關(guān)系（一）谷氨酸和神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂:谷氨酸鈉給幼年動物及兒童口服可破壞神經(jīng)元，尤其是位于缺乏血腦屏障區(qū)域神經(jīng)元，如調(diào)整內(nèi)分泌下丘腦弓狀核，造成復(fù)雜內(nèi)分泌缺乏綜合癥。（二）抗驚:EAA桔抗劑有反抗驚厥作用，如AP5，AP7及分離麻醉藥對嚙齒類和靈長類動物都有此作用。缺點：抗驚作用和產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)副作用劑量比值不高。NMDA桔抗劑產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)副作用劑量高于抗驚劑量3倍，而分離麻醉藥產(chǎn)生兩種作用劑量幾乎相等。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第71頁（三）肌松作用臨床上用中樞性肌松劑部分是因為抑制短潛伏期脊髓單突觸反射（如baclofen），或同時抑制單突觸和長潛伏期多突觸反射，如安定。NMDA拮抗劑具更高特異性。（四）抗精神病:精神分裂癥谷氨酸學(xué)說和EAA--多巴胺綜合機制。已知NMDA拮抗劑產(chǎn)生行為改變，可被抗精神病藥翻轉(zhuǎn)。甘氨酸已用于PCP（phencyclidine）引發(fā)活動興奮。利用NMDA和多巴胺激動劑研制抗精神病藥，尚在初步階段。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識專家講座第72頁（五）巴金森氏?。号d奮性毒素經(jīng)過一個與多巴胺聯(lián)結(jié)機制，損害黑質(zhì)--紋狀體神經(jīng)元，甲基苯丙胺（methamphetamine）產(chǎn)生多巴胺依賴性神經(jīng)毒性作用，可被MK－801阻斷。（六