食品毒理學(xué)食品安全性毒理學(xué)評價和危險評價

食品毒理學(xué)食品安全性毒理學(xué)評價和危險評價第1頁/共39頁教學(xué)目標(biāo)熟悉：安全性評價的基本內(nèi)容；危險度評價的基本過程。掌握（概念）：安全性、危險性、可接受危險度、實際安全劑量、毒理學(xué)安全性評價、危險度評價第2頁/共39頁本章主要內(nèi)容第一節(jié)毒理學(xué)安全性評價的概念和發(fā)展進程第二節(jié)毒理學(xué)安全性評價程序第三節(jié)食品安全性的風(fēng)險評價第3頁/共39頁安全性評價目的食品是否可安全食用。食品添加劑新資源食品轉(zhuǎn)基因食品食品容器、包裝材料新化學(xué)品越來越多第4頁/共39頁第一節(jié)毒理學(xué)安全性評價的概念及發(fā)展進程一、基本概念二、安全性評價程序的發(fā)展進程三、食品安全性評價及意義四、風(fēng)險分析在食品安全性評價中的應(yīng)用第5頁/共39頁一、基本概念(1)毒性與危險性

毒性指化學(xué)物質(zhì)造成機體損害的固有能力。危險性(risk)即危險度，指在特定條件下，因接觸某種水平的化學(xué)毒物而造成機體損傷、引起疾病甚至導(dǎo)致死亡的預(yù)期概率。第6頁/共39頁一、基本概念(2)安全性

危險度和安全性都屬于統(tǒng)計學(xué)概念。危險度指化學(xué)毒物在一定條件下造成機體損害的概率；安全性指化學(xué)毒物在特定條件下不引起機體出現(xiàn)損害效應(yīng)的概率。安全性只能是相對的，絕對安全或危險度為零的情況是不存在的。第7頁/共39頁一、基本概念(3)可接受的危險度與實際安全劑量可接受的危險度是指公眾和社會在精神、心理等各方面均能承受的危險度。表15-1美國社會可能引起死亡危險度增加10-6倍的某些活動。第8頁/共39頁一、基本概念(4)危險度評價

危險度評價是在綜合分析人群流行病學(xué)觀察、毒理學(xué)試驗、環(huán)境監(jiān)測和健康監(jiān)護等多方面研究資料的基礎(chǔ)上，對化學(xué)毒物損害人類健康的潛在能力進行定性和定量的評估，以判斷損害可能發(fā)生的概率和嚴重程度。

。第9頁/共39頁二、危險度評價危險度評價的構(gòu)成危害性認定劑量-反應(yīng)關(guān)系評價接觸評定危險度特征分析。第10頁/共39頁二、危險度評價(一)危害性認定目的是確定待評化學(xué)毒物在一定條件下與機體接觸后，能否產(chǎn)生損害效應(yīng)；效應(yīng)的性質(zhì)和特點如何；化學(xué)毒物與損害效應(yīng)之間有無因果關(guān)系。第11頁/共39頁二、危險度評價(一)危害性認定1．危害性認定的科學(xué)依據(jù)

(1)待評化學(xué)毒物的資料

(2)人群流行病學(xué)調(diào)查資料

(3)毒理學(xué)試驗資料2．危害性效應(yīng)的分類

(1)有閾值效應(yīng)

化學(xué)物質(zhì)對于機體產(chǎn)生的一般毒效應(yīng)，如引起生理生化過程的異常改變、病理組織學(xué)的變化等，只有達到某一劑量水平時才能發(fā)生，低于此劑量即檢測不到，屬于有閾值效應(yīng)，這樣的化學(xué)毒物應(yīng)按有閾值毒物進行評價。

(2)無閾值效應(yīng)第12頁/共39頁二、危險度評價(二)劑量-反應(yīng)關(guān)系評價其目的是在認定待測物質(zhì)具有危害性的基礎(chǔ)上，依據(jù)人群流行病學(xué)調(diào)查資料和毒理學(xué)研究結(jié)果，闡明不同劑量水平的待測物質(zhì)與接觸群體中出現(xiàn)的最為敏感的關(guān)鍵的有害效應(yīng)發(fā)生率之間的定量關(guān)系，進行實驗動物與人群之間以及不同人群之間的劑量-反應(yīng)關(guān)系的推導(dǎo)，確定合適的劑量-反應(yīng)曲線，并獲得特定接觸劑量下評價人群危險度的基準(zhǔn)值。第13頁/共39頁1．有閾值化學(xué)毒物的劑量-反應(yīng)關(guān)系評價(1)參考劑量RfD為日平均接觸劑量的估計值。人群(包括敏感亞群)在終生接觸該劑量水平待評物質(zhì)的條件下，預(yù)期一生中發(fā)生非致癌或非致突變有害效應(yīng)的危險度可低至不能檢出的程度。第14頁/共39頁1．有閾值化學(xué)毒物的劑量-反應(yīng)關(guān)系評價(2)不確定系數(shù)（UF)或安全系數(shù)(SF)由于人對于多數(shù)化學(xué)毒物的毒性要比動物敏感，把從實驗動物得到的NOAEL或LOAEL縮小一定倍數(shù)來校正誤差，確保安全。這一縮小的倍數(shù)即為不確定系數(shù)(UF)或安全系數(shù)(SF)，又稱為外推系數(shù)或轉(zhuǎn)換系數(shù)。第15頁/共39頁1．有閾值化學(xué)毒物的劑量-反應(yīng)關(guān)系評價(3)確定RfD時需要考慮的問題

應(yīng)首先對人群流行病學(xué)調(diào)查資料與毒理學(xué)動物實驗結(jié)果進行分析，明確劑量-反應(yīng)關(guān)系，確定NOAEL或LOAEL，然后用NOAEL或LOAEL除以不確定系數(shù)UF。UF又可分為標(biāo)準(zhǔn)化不確定系數(shù)(UFs)和修正系數(shù)(MF)兩部分。計算公式如下：RfD=NOAEL或LOAEL/UFs×MF第16頁/共39頁影響UFs的數(shù)值①從一般人群推導(dǎo)到敏感亞群或敏感個體的不確定性，取10倍系數(shù)②從實驗動物資料外推到人的不確定性，取10倍系數(shù)。③從亞慢性毒性試驗資料推導(dǎo)慢性毒性試驗結(jié)果的不確定性，最大可取10倍系數(shù)。④當(dāng)以LOAEL替代NOAEL計算RfD時，最大可取10倍系數(shù)。⑤當(dāng)用于推導(dǎo)的資料庫不完整(如受試物種太少，缺乏生殖毒性資料等)，最大可取10倍系數(shù)。第17頁/共39頁第18頁/共39頁三、危險度管理對于那些毒性較高，易于造成環(huán)境污染和危害人體健康，又并非工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)所必需(如有替代品)的化學(xué)毒物，可認為弊大于利，禁止其繼續(xù)使用。而對于另一些化學(xué)毒物，如鉛、汞、錳等重金屬，雖然對于人體可能造成一定的危害，但由于是重要的工業(yè)原料，在國民經(jīng)濟建設(shè)中具有多種用途，可以產(chǎn)生很大的社會和經(jīng)濟效益，又沒有其它適宜的物質(zhì)可以取代，經(jīng)過綜合分析之后可認為利大于弊，可以繼續(xù)使用，但必須建立相應(yīng)的控制和管理措施，使其對環(huán)境與健康的危害低于可接受的危險度水平。第19頁/共39頁第二節(jié)毒理學(xué)安全性評價的概念及其意義20世紀(jì)以來，隨著工業(yè)科技特別是化學(xué)工業(yè)的迅猛發(fā)展，人類在日常生活和生產(chǎn)中接觸和使用的新化學(xué)品與日俱增。目前已知的人類可能接觸或銷售的500萬種化學(xué)物質(zhì)中，進行了化學(xué)品毒性登記的只有10萬余種，每年在以1000種的速度不斷涌現(xiàn)。我國生產(chǎn)的化學(xué)品約為4000多種。第20頁/共39頁第二節(jié)毒理學(xué)安全性評價的概念及其意義一、基本概念毒理學(xué)安全性評價是通過動物實驗和對人群的觀察，闡明待評物質(zhì)的毒性及潛在的危害，決定其能否進入市場或闡明安全使用的條件，以達到最大限度的減小其危害作用、保護人民身體健康的目的。第21頁/共39頁第二節(jié)毒理學(xué)安全性評價的概念及其意義二、安全性評價程序的概況及意義為了保證人類的健康、生態(tài)系統(tǒng)的平衡和良好的環(huán)境質(zhì)量。第22頁/共39頁第二節(jié)毒理學(xué)安全性評價的概念及其意義①1994年8月10日批準(zhǔn)通過中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)《食品安全性毒理學(xué)評價程序》②1991年12月頒發(fā)了《農(nóng)藥安全性毒理學(xué)評價程序》。③1984年9月20日《中華人民共和國藥品管理法》，1988年衛(wèi)生部頒布《新藥(西藥)毒理學(xué)研究指導(dǎo)原則》④1987年5月28日國家標(biāo)準(zhǔn)《化妝品安全性評價程序和方法》⑤1993年5月發(fā)布了《食品功能毒理學(xué)評價程序和檢驗方法(試行)》⑥1987年國務(wù)院發(fā)布《化學(xué)危險品安全管理條例》第23頁/共39頁第24頁/共39頁第三節(jié)毒理學(xué)安全性評價程序的內(nèi)容

一、毒理學(xué)安全性評價程序的選用原則在毒理學(xué)安全性評價時，需根據(jù)受試物質(zhì)的種類來選擇相應(yīng)的程序，不同的化學(xué)物質(zhì)所選擇的程序不同，一般根據(jù)化學(xué)物質(zhì)的種類和用途來選擇國家標(biāo)準(zhǔn)、部委和各級政府發(fā)布的法規(guī)、規(guī)定和行業(yè)規(guī)范中相應(yīng)的程序。第25頁/共39頁第三節(jié)毒理學(xué)安全性評價程序的內(nèi)容一、毒理學(xué)安全性評價程序的選用原則

一般來說，投產(chǎn)之前或登記、銷售之前，必須進行第一、二階段的試驗。凡屬我國首創(chuàng)的化學(xué)物質(zhì)一般要求選擇第三階段甚至第四階段的某些有關(guān)項目進行測試，特別是對其中產(chǎn)量較大、使用面廣、接觸機會較多或化學(xué)結(jié)構(gòu)提示有慢性毒性、遺傳毒性或致癌性可能者，必須進行全部四個階段的試驗。第26頁/共39頁第三節(jié)毒理學(xué)安全性評價程序的內(nèi)容一、毒理學(xué)安全性評價程序的選用原則

對于有一定毒性資料的仿制品，若生產(chǎn)單位能證明其產(chǎn)品的理化性質(zhì)、純度、雜質(zhì)成分及含量均與國外原產(chǎn)品相似，并經(jīng)一項急性毒性試驗和致突變試驗進行核對，如實驗結(jié)果與國外產(chǎn)品或文獻資料一致，一般不再繼續(xù)進行實驗，可參考國外有關(guān)資料或規(guī)定進行評價。如產(chǎn)品質(zhì)量或毒理學(xué)實驗結(jié)果與國外資料或產(chǎn)品不相同，必須進行第一、二階段的試驗。第27頁/共39頁第三節(jié)毒理學(xué)安全性評價程序的內(nèi)容二、試驗前的準(zhǔn)備工作(一)收集化學(xué)物質(zhì)有關(guān)的基本資料

(1)化學(xué)結(jié)構(gòu)

(2)組成成分和雜質(zhì)

(3)理化性質(zhì)

(4)化學(xué)物的定量分析方法

(5)原料和中間體(二)了解化學(xué)物質(zhì)的使用情況(三)選用人類實際接觸和應(yīng)用的產(chǎn)品形式進行試驗(四)選擇實驗動物的要求第28頁/共39頁第三節(jié)毒理學(xué)安全性評價程序的內(nèi)容常用的安全性評價的毒理學(xué)項目

農(nóng)藥食品化妝品消毒產(chǎn)品法規(guī)名稱<農(nóng)藥安全性毒理學(xué)評價程序)，(農(nóng)藥登記毒理學(xué)試驗方法)GB15670-1995(食品安全性毒理學(xué)評價程序和方法)GB15193．1-1994(化妝品安全性評價程序和方法)GB7919-1987(消毒技術(shù)規(guī)范》第8章：消毒劑毒理試驗的程序和方法第一階段急性毒性試驗，皮膚與眼黏膜試驗(皮膚刺激、致敏試驗，眼刺激試驗)急性毒性試驗急性毒性試驗，皮膚、黏膜試驗(皮膚刺激、致敏、光毒、眼刺激)急性毒性試驗，皮膚、黏膜試驗第二階段蓄積毒性試驗，致突變試驗遺傳毒性試驗，致畸試驗，30d喂養(yǎng)試驗亞慢性毒性試驗，致畸試驗遺傳毒性試驗，蓄積試驗第三階段亞慢性毒性試驗，代謝試驗亞慢性毒性試驗，繁殖試驗，代謝試驗致突變、致癌短期生物篩選試驗亞慢性毒性試驗，致畸試驗第四階段慢性代謝試驗，致癌試驗慢性毒性試驗，致癌試驗慢性毒性試驗，致癌試驗慢性毒性試驗，致癌試驗第五階段人體試驗(激發(fā)斑貼、試用試驗)第29頁/共39頁三、不同階段安全性評價的毒理學(xué)項目(一)第一階段(急性毒性試驗)了解受試化學(xué)物的急性毒作用強度、性質(zhì)和可能的靶器官，為急性毒性定級、進一步試驗的劑量設(shè)計和毒性判定指標(biāo)的選擇提供依據(jù)。(1)急性毒性試驗(2)動物皮膚、黏膜試驗(3)吸入刺激閾濃度試驗第30頁/共39頁三、不同階段安全性評價的毒理學(xué)項目(二)第二階段(亞急性毒性試驗和致突變試驗)了解多次重復(fù)接觸化學(xué)物對機體健康可能造成的潛在危害，并提供靶器官和蓄積毒性等資料，為亞慢性毒性試驗設(shè)計提供依據(jù)，并且初步評價受試化學(xué)物是否存在致突變性或潛在的致癌性。(1)30d亞急性毒性試驗或20d蓄積試驗(2)致突變試驗

①原核細胞基因突變試驗

②真核細胞染色體畸變試驗：第31頁/共39頁三、不同階段安全性評價的毒理學(xué)項目(三)第三階段(亞慢性毒性試驗和代謝試驗)(1)亞慢性毒性試驗包括90d亞慢性毒性試驗和致畸試驗、繁殖試驗，可采用同批染毒分批觀察，也可根據(jù)受試化學(xué)物的性質(zhì)進行其中某一項試驗。(2)代謝試驗(毒物動力學(xué)實驗)了解化學(xué)物在體內(nèi)的吸收、分布和排泄速度，有無蓄積性及在主要器官和組織中的分布。第32頁/共39頁三、不同階段安全性評價的毒理學(xué)項目(四)第四階段(慢性毒性試驗和致癌試驗)預(yù)測長期接觸可能出現(xiàn)的毒作用，尤其是進行性或不可逆性毒性作用及致癌作用時為確定最大無作用劑量和判斷化學(xué)物能否應(yīng)用于實際提供依據(jù)。本階段包括慢性毒性試驗和致癌試驗，這些試驗所需時間周期長，可以考慮二者結(jié)合進行。

第33頁/共39頁三、不同階段安全性評價的毒理學(xué)項目(五)人群接觸資料人群資料是受試化學(xué)物對人體毒作用和致癌危險性最直接、可靠的證據(jù)，在化學(xué)安全性評價中具有決定性作用。這些資料的來源除了皮膚刺激試驗的數(shù)據(jù)來自于志愿者外，中毒事故的調(diào)查與記載可提供人體中毒劑量和效應(yīng)的材料，而人群流行病學(xué)更是再評價的寶貴資料。需注意的是應(yīng)將因素分析與實驗資料綜合起來進行評價。

第34頁/共39頁第35頁/共39頁三、不同階段安全性評價的毒理學(xué)項目四、安全性評價中需注意的問題影響毒性鑒定和安全性評價的因素很多，進行安全性評價時需要考慮和消除多方面因素的