《卡貝縮宮素注射液項目研發(fā)及其產(chǎn)業(yè)化》項目總結(jié)報告

PAGE——2-《卡貝縮宮素注射液項目研發(fā)及其產(chǎn)業(yè)化》項目總結(jié)報告一、項目概況項目名稱：卡貝縮宮素注射液項目研發(fā)及其產(chǎn)業(yè)化立項時間：2016年項目編號：BY2016036-01項目負(fù)責(zé)人：陳強合作企業(yè)：常州四藥制藥有限公司經(jīng)費預(yù)算：150萬（其中自籌120萬，省撥經(jīng)費30萬）主要研究內(nèi)容：（1）建立卡貝縮宮素注射液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中擬定的分析方法進行方法學(xué)研究，及處方工藝開發(fā)；（2）在已建立的研究基礎(chǔ)上進行多肽的穩(wěn)定性技術(shù)研究，實現(xiàn)多肽注射液長期儲存質(zhì)量及療效穩(wěn)定；（3）進行多肽的高溫滅菌技術(shù)研究，兼顧保護多肽活性及高溫除菌；（4）完成多肽的吸附性研究。二、項目實施情況2016.07-2017.6完成處方前研究，完成小試規(guī)模樣品處方工藝研究2017.07-2018.01完成小試規(guī)模樣品質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)初步建立2018.02-2018.04完成方法轉(zhuǎn)移，進行中試放大2018.05-2019.06完成6個月穩(wěn)定性研究，并進行申報資料的撰寫整理。

三、項目技術(shù)情況1、研究方法1）通過企業(yè)提供的卡貝縮宮素原料進行檢測方法的開發(fā)由于藥品在臨床使用中產(chǎn)生的不良反應(yīng)除了與藥品本身的藥理活性有關(guān)外，有時與藥品中存在的雜質(zhì)也有很大關(guān)系，因此研究初期需要選擇合適的分析方法，準(zhǔn)確地分辨與測定雜質(zhì)的含量。研究前期將使用企業(yè)提供的卡貝縮宮素原料及工藝雜質(zhì)，并通過將原料進行破壞試驗等研究，進行有關(guān)物質(zhì)及含量測定的色譜條件開發(fā)。通過流動相比例篩選、柱溫篩選、檢測波長、流速的優(yōu)化及色譜柱的確定，以期獲得分離度好，專屬性強，準(zhǔn)確可靠的檢測方法。2)輔料相容性實驗卡貝縮宮素注射液的輔料相容性就是研究藥物與輔料間相互作用。在處方設(shè)計前需要考察原料卡貝縮宮素與輔料氯化鈉制成的水溶液的穩(wěn)定性。將原料與輔料按一定比例制備成水溶液，用冰醋酸調(diào)節(jié)pH置于不同條件下放置一段時間，取出按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)測定其穩(wěn)定性，主要關(guān)注有關(guān)物質(zhì)是否有較大增長，若輔料對主藥有影響，需在處方設(shè)計中給予考慮或更換其他廠家輔料再重新試驗。3)處方工藝摸索通過對卡貝縮宮素原料的研究，確定原料在高濕、高溫、光照、氧化等條件下的穩(wěn)定，再根據(jù)輔料相容性試驗結(jié)果進行制劑處方篩選和優(yōu)化。參考原研（輝凌制藥的巧特欣）的注射液處方組成，設(shè)計幾個不同組成的處方，考察不同pH對處方的影響，對成品進行考察，并進行影響因素試驗，最終確認(rèn)處方組成及質(zhì)量與原研制劑的注射液完全一致。

4)初步穩(wěn)定性考察在小試處方工藝確定后，取1~2批經(jīng)全檢符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品進行初步穩(wěn)定性考察，即在加速試驗條件（40℃±2℃，75%RH±5%RH）放置6個月和長期試驗條件（25℃±2℃，60%RH±5%RH）條件放置12個月，于相應(yīng)時間點取樣檢測，按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求測定，考察產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性。取1批樣品進行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的分析方法驗證，包括系統(tǒng)適用性，線性，專屬性，檢測限，定量限，準(zhǔn)確度，中間精密度，重復(fù)性，耐用性等的一部分或全部。5)中試放大根據(jù)小試工藝進行三批中試工藝放大，需確定關(guān)鍵步驟以及制定中間體質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。并進行工藝驗證以及完成三批樣品全檢。6)穩(wěn)定性研究三批樣品全檢合格后按化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則進行穩(wěn)定性研究。需完成加速6個月和長期6個月穩(wěn)定性考察。需關(guān)注產(chǎn)品的關(guān)鍵性質(zhì)量指標(biāo)，如有關(guān)物質(zhì)、含量的相關(guān)變化。2、技術(shù)路線3、項目解決關(guān)鍵技術(shù)卡貝縮宮素（Carbetocin）是一種合成的具有激動劑性質(zhì)的長效催產(chǎn)素九肽類似物。硬膜外或腰麻下剖腹產(chǎn)術(shù)后可以立即單劑量靜脈給藥，以預(yù)防子宮張力不足和產(chǎn)后出血。解決的關(guān)鍵技術(shù)問題是如何制備得到與原研產(chǎn)品質(zhì)量一致的仿制藥，并且制訂出科學(xué)、合理、可行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并不斷地修訂和完善，以控制藥物的質(zhì)量，保證其在有效期內(nèi)安全有效。在藥物研發(fā)過程中，大家最關(guān)注的是產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)，目前文獻報道及卡貝縮宮素原料相關(guān)研究資料表明，在本產(chǎn)品中至少需要研究6個卡貝縮宮素相關(guān)雜質(zhì)，因此開發(fā)出專屬性強，符合研制藥物特點的分析方法尤為重要。只有在理清研究思路，規(guī)范質(zhì)量研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂前提下，才能出色的完成研究目標(biāo)。4、突破性進展1)攻克了多肽注射液穩(wěn)定性差，易降解難題，獲得綠色環(huán)保的處方工藝路線；2)成功進行了規(guī)?；糯笊a(chǎn)三批樣品，且樣品穩(wěn)定性研究結(jié)果顯示，仿制產(chǎn)品質(zhì)量與原研產(chǎn)品一致；3)優(yōu)化了產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)及檢測方法，獲得了準(zhǔn)確可靠、專屬性強的分析方法，為及時獲得產(chǎn)品的質(zhì)量情況提供保障。5、創(chuàng)新點（1）卡貝縮宮素注射液屬于國家醫(yī)保乙類藥物，是婦產(chǎn)科常用藥物，療效優(yōu)于普通縮宮素注射液。有毒副作用小，半衰期短，起效迅速、效果持久、使用便捷的特點。2009年輝凌制藥在中國注冊上市，由于療效明顯，因此市場前景良好。（2）目前國內(nèi)正在申報的廠家有南京星銀藥業(yè)有限公司、成都圣諾生物制藥股份有限公司和深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司。與企業(yè)合作對本品種的仿制研發(fā)可以促進成果的快速轉(zhuǎn)化，為術(shù)后子宮出血患者提供更好的首選藥物，造福患者。（3）本品研發(fā)申報成功，將降低市場用藥壓力，相對于進口品種價格會更低，更有益于廣大患者的用藥選擇，降低用藥壓力和費用。四、合同任務(wù)指標(biāo)完成情況完成的研究內(nèi)容：（1）已建立卡貝縮宮素注射液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并根據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中擬定的分析方法建立方法學(xué)研究，及處方工藝開發(fā)；（2）在已建立的研究基礎(chǔ)上完成了多肽的穩(wěn)定性技術(shù)研究，實現(xiàn)了多肽注射液長期儲存質(zhì)量及療效穩(wěn)定。（3）已完成多肽的高溫滅菌技術(shù)研究，兼顧保護多肽活性及高溫除菌。（4）完成了多肽的吸附性研究。完成的技術(shù)指標(biāo)及水平：（1）所開發(fā)產(chǎn)品質(zhì)量與原研產(chǎn)品一致；（2）研發(fā)處方工藝路線成熟，能進行規(guī)?；a(chǎn)；（3）已完成產(chǎn)品的穩(wěn)定性6月研究。完成的效益指標(biāo)：已開發(fā)出符合國家藥品注冊管理辦法的生產(chǎn)工藝，研制出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)且與原研產(chǎn)品一致的產(chǎn)品，并與企業(yè)交接完畢，完成規(guī)?；姆糯笊a(chǎn)三批。完成的工作指標(biāo)：（1）已制定出符合產(chǎn)品特性的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，可及時準(zhǔn)確地識別產(chǎn)品的質(zhì)量變化；（2）已開發(fā)出符合國家藥品注冊管理辦法的生產(chǎn)工藝，并研制出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)且與原研產(chǎn)品一致的產(chǎn)品；（3）已與企業(yè)交接完畢，完成規(guī)模化的三批中試放大；（3）現(xiàn)進行制劑申報資料的撰寫及整理，待呈交CDE審評；（4）已發(fā)表2項專利，發(fā)表4篇相關(guān)科研文章。五、項目績效分析經(jīng)濟效益：產(chǎn)后出血是產(chǎn)科臨床常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一,也是目前我國孕產(chǎn)婦死亡的首位原因,其發(fā)病率占分娩總數(shù)的2%～3%，引起產(chǎn)后出血的主要原因為宮縮乏力，占70%～80%。因此,積極防治子宮收縮乏力性出血,是降低孕產(chǎn)婦死亡率的關(guān)鍵。目前國內(nèi)促進子宮張力不足一般使用縮宮素（催產(chǎn)素），09年縮宮素全國銷量為11374萬支，需求量較大。目前市場上廣泛使用縮宮素（催產(chǎn)素）和米索前列醇。傳統(tǒng)縮宮素，是基本藥物，價格低廉?？ㄘ惪s宮素屬于全國醫(yī)保乙類，其價格較高，約250元/支，一般用1-2支。由于該產(chǎn)品的原研單位輝凌公司的進口藥和輝凌中國的產(chǎn)品巧特欣，09年國內(nèi)上市，雖然目前還處在市場培育期，但是已經(jīng)做了部分醫(yī)院的醫(yī)生教育工作，醫(yī)生已經(jīng)有一定的認(rèn)知，考慮到二胎政策、醫(yī)保報銷等因素，卡貝縮宮素市場有望數(shù)億。仿制安全有效質(zhì)量一致的藥品，滿足市場需求，降低患者負(fù)擔(dān)有利于促進我省多肽類原料藥及長效催產(chǎn)素注射液的產(chǎn)業(yè)化。社會效益：據(jù)調(diào)查，現(xiàn)在中國每年出生的嬰兒大約有三千萬，再加上其它一些情況，每年生產(chǎn)的婦女會超過三千萬。產(chǎn)后出血對產(chǎn)婦危害嚴(yán)重，常并發(fā)休克、凝血功能障礙；嚴(yán)重產(chǎn)后出血還會導(dǎo)致產(chǎn)婦席漢氏綜合征，甚至導(dǎo)致死亡。剖宮產(chǎn)產(chǎn)后出血的發(fā)生率為陰道分娩的5倍左右，尤其對存在高危因素的剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦，產(chǎn)后出血的發(fā)生率更高，嚴(yán)重時危及產(chǎn)婦生命。引起產(chǎn)后出血的主要原因是子宮收縮乏力，因此，卡貝縮宮素對減少該原因?qū)е碌漠a(chǎn)后出血對增加剖宮產(chǎn)的安全性、降低孕產(chǎn)婦死亡率具有重要意義。除此之外，現(xiàn)在的女性由于生活環(huán)境的變化以及工作壓力的增加，越來越多的女性患上了子宮肌瘤等婦科疾病。對于經(jīng)量增多或肌瘤增長迅速等藥物控制不理想的已生育的患者，全子宮切除是傳統(tǒng)的手術(shù)方式。隨著近年來晚育婦女的增多以及對子宮生理功能的進一步認(rèn)識和自我保健意識的加強，不同年齡段要求保留子宮的婦女日趨增多，子宮肌瘤剔除術(shù)有增無減。但是由于子宮的血流豐富，肌瘤剔除術(shù)中出血多，干擾手術(shù)野甚至危及生命是臨床常見的問題。隨著腹腔鏡技術(shù)的日臻完善，腹腔鏡下子宮肌瘤剔除術(shù)(LM)較傳統(tǒng)的開腹子宮肌瘤剔除術(shù)(AM)體現(xiàn)了微創(chuàng)的優(yōu)勢，但是出血多仍是限制其應(yīng)用的關(guān)鍵，甚至導(dǎo)致中轉(zhuǎn)開腹。常用的促進子宮平滑肌收縮的方法是在子宮肌層注射催產(chǎn)素，有時術(shù)中需補充靜脈滴注催產(chǎn)素，但收效甚微?？ㄘ惪s宮素可以在體內(nèi)引起天然激素相似的生理活性，使子宮收縮同步化、規(guī)律化和收縮增強并且延長收縮時間。而與其他縮宮素比較，卡貝縮宮素在療效方面有明顯的優(yōu)越性，并且具有更小的副作用，且已經(jīng)有研究進行了證明。田春華等人的研究報告中表明：縮宮素在肌瘤切除術(shù)中應(yīng)用的止血效果早已得到學(xué)者的認(rèn)可。市場應(yīng)用