藥劑科系列口服降糖藥詳解演示文稿

藥劑科系列口服降糖藥詳解演示文稿目前一頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)（優(yōu)選）藥劑科系列口服降糖藥目前二頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)糖尿病并發(fā)癥是致死致殘的主要原因1FongDS,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S99–S102.2MolitchME,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S94–S98.3

KannelWB,etal.AmHeartJ1990;120:672–676.

4GrayRP&YudkinJS.InTextbookofDiabetes1997.5MayfieldJA,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S78–S79.糖尿病視網(wǎng)膜病變工作年齡成人致盲的第一位原因1糖尿病腎病終末期腎病的第一位原因2中風(fēng)心血管死亡和中風(fēng)增加2到4倍3糖尿病神經(jīng)病變非創(chuàng)傷性截肢的第一位原因5心血管疾病80%的糖尿病患者死于心血管事件4目前三頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)目錄口服降糖藥概述口服降糖藥的分類選擇口服降糖藥的原則聯(lián)合應(yīng)用口服降糖藥目前四頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)口服降糖藥概述基于2性糖尿病的兩個(gè)主要異常病理生理改變

胰島素抵抗胰島素分泌受損目前五頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)口服降糖藥概述治療目的糾正代謝紊亂、消除臨床癥狀預(yù)防急性并發(fā)癥、延緩慢性并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展提高生活質(zhì)量、延長(zhǎng)壽命治療基本原則綜合措施干預(yù)個(gè)體化綜合達(dá)標(biāo)目前六頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)目標(biāo)值血糖（mmol/L）*空腹4.4–7.0mmol/l非空腹≤10.0mmol/l(180mg/dl)HbA1c（%）<7.0血壓（mmHg）<140/80HDL-C（mmol/l）男性>1.0(40mg/dl）女性>1.3(50mg/dl）TG（mmol/l）<1.7(150mg/dl）LDL-C（mmol/l）未合并冠心病<2.6（100mg/dl）

合并冠心病<1.8(（70mg/dl）體重指數(shù)（BMI，kg/m2）<24主動(dòng)有氧活動(dòng)（分鐘/周）≥150中國(guó)2型糖尿病的控制目標(biāo)中國(guó)2型糖尿病防治指南2013年版目前七頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)口服降糖藥概述口服降糖藥適應(yīng)癥用于治療2型糖尿病-飲食控制及運(yùn)動(dòng)治療后，血糖控制不滿意者2型糖尿病出現(xiàn)以下情況，則應(yīng)采用胰島素治療-酮癥酸中毒-高滲性非酮癥性酸中毒-合并感染、創(chuàng)傷或大手術(shù)-妊娠-使用口服降糖藥物，血糖控制不滿意者目前八頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)口服降血糖藥分類磺酰脲類促胰島素分泌藥非磺酰脲類促胰島素分泌劑雙胍類藥α-葡萄糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑——噻唑烷二酮類(TZDs)二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑目前九頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)不同降糖藥的主要作用部位BuseJBetal.In:WilliamsTextbookofEndocrinology.10thed.Philadelphia:WBSaunders;2003:1427–1483;DeFronzoRA.AnnInternMed.1999;131:281–303;InzucchiSE.JAMA2002;287:360-372;PorteDetal.ClinInvestMed.1995;18:247–254.DPP-4=二肽基肽酶4;TZDs=噻唑烷二酮類.葡萄糖吸收肝臟葡萄糖過度合成胰島素分泌受損胰島素抵抗胰腺↓血糖水平肌肉和脂肪肝臟雙胍類TZDs雙胍類磺脲類格列奈類TZDsα-糖苷酶

抑制劑胃腸道DPP-4抑制劑DPP-4抑制劑雙胍類目前十頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)1.磺酰脲類促胰島素分泌藥(SU）作用機(jī)理適應(yīng)證禁忌證不良反應(yīng)藥物種類及臨床選擇用藥影響SU類藥物療效的因素目前十一頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)1.磺酰脲類促胰島素分泌藥(SU）作用機(jī)理主要刺激胰島素β細(xì)胞分泌胰島素 與β細(xì)胞膜上的SU受體特異性結(jié)合，使K＋ATP通道關(guān)閉，膜電位改變，Ca2+通道開啟，胞內(nèi)Ca2+升高，促使胰島素分泌胰外效應(yīng)肝臟胰島素抵抗減輕

外周(肌肉)胰島素抵抗減輕降低HbA1c1~2%目前十二頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)1.磺酰脲類促胰島素分泌藥(SU）適應(yīng)證胰腺β細(xì)胞仍舊有功能—胰腺仍能分泌足夠的胰島素在18歲以后被診斷為2型糖尿病的患者新診斷的非肥胖的2型糖尿病患者能夠規(guī)律進(jìn)食不會(huì)忘記進(jìn)餐的2型糖尿病患者，并且對(duì)飲食治療掌握較好的患者不需要胰島素治療的糖尿病患者肥胖的2型糖尿病患者服用雙胍類、噻唑烷二酮類、α糖苷酶抑制劑效果不滿意或不能耐受目前十三頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)1.磺酰脲類促胰島素分泌藥(SU）禁忌證2型糖尿病伴酮癥酸中毒，或有酮癥和傾向嚴(yán)重感染，手術(shù)及應(yīng)激時(shí)嚴(yán)重慢性并發(fā)癥嚴(yán)重肝腎功不全妊娠及哺乳期婦女對(duì)本藥過敏者1型糖尿病

目前十四頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)1.磺酰脲類促胰島素分泌藥(SU）不良反應(yīng)低血糖,最常見，最嚴(yán)重進(jìn)餐延遲體力活動(dòng)加劇，尤其二者兼有藥物劑量過大，尤其長(zhǎng)效制劑，如優(yōu)降糖肝功能異常1-3%消化道不適<0.1%血液系統(tǒng)反應(yīng)

體重增加目前十五頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)1.磺酰脲類促胰島素分泌藥(SU）藥物種類及臨床選擇用藥單劑量（mg)分次/日日劑量（mg)服用時(shí)間腎臟排泄格列本脲2.51~22.5~15早晚餐前50%格列齊特（普通片)80280~240早晚餐前，飲食規(guī)律80%格列齊特（緩釋片）30130~120早餐時(shí)服用80%格列吡嗪（普通片）51~32.5~20餐前服用90%格列吡嗪（控釋片）515~20與早餐同服90%格列喹酮301~315~180餐前服用5%格列美脲211~6早餐前即刻或餐中服用60%目前十六頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)1.磺酰脲類促胰島素分泌藥(SU）影響SU類藥物療效的因素高血糖原發(fā)性實(shí)效繼發(fā)性實(shí)效T2D的本身β細(xì)胞功能進(jìn)行性減；某些β細(xì)胞功能緩慢衰退的特殊糖尿病類型合并降低胰島素敏感性的并發(fā)病，如隱性感染長(zhǎng)期接觸大劑量的SU，β細(xì)胞對(duì)SU產(chǎn)生“抵抗”；高血糖降低藥物的吸收和毒性作用；同時(shí)使用致糖尿病的藥物，如皮質(zhì)醇等原因不明目前十七頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)

2.非磺酰脲類促胰島素分泌藥（格列奈類藥物）作用機(jī)理適應(yīng)證禁忌證藥物種類及臨床應(yīng)用目前十八頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)

2.非磺酰脲類促胰島素分泌藥（格列奈類藥物）作用機(jī)理與SU相似與β細(xì)胞膜上的受體特異性結(jié)合，使K＋ATP通道關(guān)閉，膜電位改變，Ca2+通道開啟，胞內(nèi)Ca2+升高，促使胰島素分泌與SU不同

結(jié)合位點(diǎn)不同——36Kd蛋白

與位點(diǎn)結(jié)合和解離速度更快、作用時(shí)間更短、親和力更強(qiáng)

模仿胰島素生理性分泌——餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)不加速β細(xì)胞功能衰竭

目前十九頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)

2.非磺酰脲類促胰島素分泌藥（格列奈類藥物）目前二十頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)

2.非磺酰脲類促胰島素分泌藥（格列奈類藥物）作用機(jī)理特點(diǎn)

恢復(fù)餐后早期胰島素分泌時(shí)相的作用更顯著控制餐后血糖的效果更好發(fā)生低血糖的機(jī)會(huì)更低

對(duì)功能受損的胰島細(xì)胞可起到保護(hù)作用目前二十一頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)2.非磺酰脲類促胰島素分泌藥（格列奈類藥物）適應(yīng)證以餐后血糖升高為主的T2D患者，也可用于不能使用二甲雙胍或胰島素增敏劑的肥胖或超重患者適用于2型糖尿病腎病者、老年糖尿病患者等輕、中度腎功能損傷患者目前二十二頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)2.非磺酰脲類促胰島素分泌藥（格列奈類藥物）禁忌證T1D患者T2D患者合并嚴(yán)重感染、酮癥酸中毒、高滲性昏迷、創(chuàng)傷及大手術(shù)者嚴(yán)重肝腎功能不全者妊娠或哺乳期患者對(duì)格列奈類藥物過敏者目前二十三頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)2.非磺酰脲類促胰島素分泌藥（格列奈類藥物）藥物種類及臨床應(yīng)用單劑量（mg)分次/日日劑量（mg)服用時(shí)間瑞格列奈131.5~16餐前15分鐘那格列奈1203180~360餐前15分鐘目前二十四頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)3.雙胍類作用機(jī)理適應(yīng)證禁忌證不良反應(yīng)藥物種類及臨床應(yīng)用目前二十五頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)3.雙胍類作用機(jī)理抑制肝糖原異生，減少肝葡萄糖輸出減少腸道對(duì)葡萄糖的吸收增強(qiáng)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性增強(qiáng)外圍組織對(duì)葡萄糖的攝取不刺激胰島素分泌，單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖抑制細(xì)胞表面漿細(xì)胞抗原-1的表達(dá)，降低PAI-1目前二十六頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)3.雙胍類適應(yīng)證2型糖尿病肥胖、血胰島素偏高者尤為相宜磺脲類繼發(fā)性效差的2型糖尿病改用或加用此藥1型糖尿病，用胰島素治療血糖甚不穩(wěn)定，輔用二甲雙胍，可能有助于穩(wěn)定血糖，減少胰島素用量10歲以上青少年糖尿病目前二十七頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)3.雙胍類禁忌證10歲以下兒童、80歲以上老人、妊娠及哺乳婦女肝腎功能不全心力衰竭、休克、急性心肌梗死及其嚴(yán)重心、肺疾病嚴(yán)重感染或外傷、外科大手術(shù)、低血壓、缺氧代謝性酸中毒、酮癥酸中毒并發(fā)嚴(yán)重糖尿病腎病或糖尿病眼底病變對(duì)本藥過敏在作造影檢查使用碘化造影劑時(shí)，應(yīng)暫時(shí)停用二甲雙胍？目前二十八頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)3.雙胍類不良反應(yīng)最為常見：消化道反應(yīng)

主要表現(xiàn)為腹部不適、胃腸功能紊亂、腹瀉、惡心、嘔吐、食欲不振等。小量漸增，飯中服用可以減輕不良反應(yīng)最為嚴(yán)重：乳酸性酸中毒

在肝腎功能不全、心肺疾病、貧血及老年人中多見過敏反應(yīng)。目前二十九頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)藥物種類及臨床應(yīng)用3.雙胍類單劑量（mg)分次/日日劑量（mg)服用時(shí)間二甲雙胍（普通片）5001~3850~2550隨餐服用二甲雙胍（緩釋片）5001~2500~2000隨餐服用目前三十頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)二甲雙胍全面干預(yù)CVD危險(xiǎn)因素UKPDS34:二甲雙胍可以改善胰島素敏感性1僅二甲雙胍能降LDL-C達(dá)10mg/dl4二甲雙胍不影響體重4全面降糖機(jī)制，降低A1c達(dá)1-2%2UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet1998(9131);352:854–865.NathanDM,etal.DiabetesCare.2009Jan;32(1):193-203.SaenzA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2009;Issue4BolenS,etal.AnnInternMed.2007;147(6):386-99.輕微降低舒張壓3目前三十一頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)

4.α-糖苷酶抑制劑作用機(jī)理適應(yīng)證禁忌證不良反應(yīng)藥物種類及臨床應(yīng)用目前三十二頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)4.α-糖苷酶抑制劑作用機(jī)理可逆性抑制小腸上皮細(xì)胞刷狀緣的α-糖苷酶，減慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖減輕餐后高血糖對(duì)β細(xì)胞的刺激作用增加胰島素敏感性目前三十三頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)消化/吸收用阿卡波糖不用阿卡波糖阿卡波糖延緩碳水化合物的吸收十二指腸

空腸回腸目前三十四頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)4.α-糖苷酶抑制劑適應(yīng)證mmol/L、餐后血糖升高為主的T2D患者，是單獨(dú)使用α-糖苷酶抑制劑的最佳適應(yīng)癥空腹、餐后血糖均升高的患者，可與其它口服降糖藥或胰島素合用T1D患者,與胰島素合用,助于使血糖保持平穩(wěn)療糖耐量低減（IGT）患者，可延緩或減少T2D發(fā)生目前三十五頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)4.α-糖苷酶抑制劑禁忌證不能單獨(dú)應(yīng)用治療T1D和重型T2D;嚴(yán)重的胃腸功能紊亂、慢性腹瀉、慢性胰腺炎、結(jié)腸炎者;低體重、營(yíng)養(yǎng)不良、患有消耗性疾病、消化營(yíng)養(yǎng)不良、肝腎功能損害、缺鐵性貧血者，均不宜應(yīng)用本藥;

由于腸脹氣而可能惡化的情況，如嚴(yán)重疝氣、腸梗阻等妊娠及哺乳期婦女;18歲以下兒童。目前三十六頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)4.α-糖苷酶抑制劑不良反應(yīng)腹脹不適、腹瀉、胃腸排氣增多等。小劑量開始,逐漸增量,2～3周后小腸下段AGI逐漸被誘導(dǎo)升高，腹脹癥狀即可好轉(zhuǎn)或消失,僅個(gè)別人因不能耐受而停藥個(gè)別發(fā)生與臨床相關(guān)的肝功能異常，極個(gè)別情況出現(xiàn)黃疸和（或）肝炎合并肝損害與其他降糖藥物合用可出現(xiàn)低血糖，應(yīng)予以葡萄糖進(jìn)行治療目前三十七頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)4.α-糖苷酶抑制劑藥物種類及臨床應(yīng)用單劑量（mg)分次/日日劑量（mg)服用時(shí)間阿卡波糖50mg3150-300餐前即刻服用或餐中服用伏格列波糖0.2mg30.6-0.9餐前即刻服用目前三十八頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)4.α-糖苷酶抑制劑藥物種類及臨床應(yīng)用可顯著降低餐后高血糖空腹血糖亦可有輕度降低HbAlc降低約0.5-0.8%，與磺脲類合用HbAlc可降低約2%作用不會(huì)隨時(shí)間推移而降低不增高血清胰島素，反而使其稍降低不增加體重，少數(shù)病人體重可下降目前三十九頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)

5.噻唑烷二酮類(TZDs)作用機(jī)理適應(yīng)證禁忌證不良反應(yīng)藥物種類及臨床應(yīng)用目前四十頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)脂解作用增加肌肉和脂肪組織的葡萄糖攝入降低以及肝臟葡萄糖輸出增加高血糖胰島素抵抗細(xì)胞功能異常游離脂肪酸升高葡萄糖毒性脂毒性胰島素抵抗與細(xì)胞功能異常相關(guān)聯(lián)目前四十一頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)5.噻唑烷二酮類(TZDs)作用機(jī)理作用于肌肉、脂肪組織的核受體-過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ），與受體結(jié)合后形成活化復(fù)合物，增加眾多影響糖代謝的相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)的合成，最終增加胰島素的作用降低TG、FFA、LDL-C、、VLDL-C和升高HDL-C，改善脂代謝抑制脂質(zhì)過氧化，防止LDL的氧化修飾，降低過氧化脂質(zhì)形成，具抗氧化作用目前四十二頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)5.噻唑烷二酮類(TZDs)適應(yīng)證治療2型糖尿病，單獨(dú)應(yīng)用或與磺脲類、雙胍類、胰島素合用降低空腹及餐后血糖，單獨(dú)用不引起低血糖單獨(dú)應(yīng)用可降低HbAlc約1-1.5%，與其他血糖藥合用，HbAlc下降更多通過激活核受體，增加蛋白質(zhì)合成起作用，故TZD顯示降糖作用需較長(zhǎng)時(shí)間，一般2-4周開始起效，在6-12周出現(xiàn)明顯療效。目前四十三頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)5.噻唑烷二酮類(TZDs)羅格列酮（文迪雅）事件2007年5月刊登在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的一篇關(guān)于羅格列酮的薈萃分析文章提示：使用羅格列酮可能增加心臟疾病風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致與心血管相關(guān)的死亡率增[1]。

[1]NissenSE，WolskiK．Effectofrosiglitazoneontheriskofmyocardialinfarctionanddeathfromcardiovascularcauses．NewEngJMed，2007，356(24)：2457-2471．2007年7月30日，F(xiàn)DA專門會(huì)議審議文迪雅的安全問題

警告該產(chǎn)品或?qū)⒃黾有呐K病的風(fēng)險(xiǎn)目前四十四頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)不同機(jī)構(gòu)對(duì)羅格列酮事件的聲明EMA（歐洲藥品管理局）建議暫停文迪雅及含文迪雅的復(fù)方制劑的上市許可使用該藥物的患者應(yīng)與醫(yī)生討論其他適宜的治療方案，在沒有咨詢醫(yī)生前不要停止治療醫(yī)生應(yīng)停止開具含該藥的處方暫停至該藥能夠提供對(duì)某些人群效益大于風(fēng)險(xiǎn)的有力證據(jù)5.噻唑烷二酮類(TZDs)目前四十五頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)不同機(jī)構(gòu)對(duì)羅格列酮事件的聲明FDA（美國(guó)食品與藥物管理局）嚴(yán)格限制文迪雅的使用，僅用于哪些其他藥品無法控制病情的T2DM目前正在使用并從中獲益的患者可在自愿情況下繼續(xù)使用醫(yī)生必須證實(shí)并書面寫明患者符合使用條件，患者必須了解該藥心血管安全性的描述5.噻唑烷二酮類(TZDs)目前四十六頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)不同機(jī)構(gòu)對(duì)羅格列酮事件的聲明SFDA（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局）要求藥品不良反應(yīng)中心立即分析該藥在我國(guó)的不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)情況并組織專家進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，根據(jù)結(jié)果將采取相應(yīng)的監(jiān)管措施提醒醫(yī)生和患者關(guān)注該藥的心血管風(fēng)險(xiǎn)，在選擇用藥時(shí)進(jìn)行充分的風(fēng)險(xiǎn)/效益分析建議有缺血性心臟病、心衰或有心衰史的患者及時(shí)咨詢醫(yī)生，發(fā)現(xiàn)藥品不良反應(yīng)及時(shí)報(bào)告藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)5.噻唑烷二酮類(TZDs)目前四十七頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)5.噻唑烷二酮類(TZDs)禁忌證與不良反應(yīng)體重增加和水腫是噻唑烷二酮類藥物的常見不良反應(yīng)，與胰島素聯(lián)合使用時(shí)表現(xiàn)更加明顯存在體液潴留的不良反應(yīng)，已經(jīng)有潛在心衰危險(xiǎn)的患者應(yīng)用該藥物可以導(dǎo)致心衰加重；單獨(dú)使用時(shí)不導(dǎo)致低血糖，但與胰島素或促胰島素分泌劑聯(lián)合使用時(shí)可增加發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)在使用噻唑烷二酮類藥物之前應(yīng)檢查肝功能并在使用過程中注意肝功能的監(jiān)測(cè)；活動(dòng)性肝病或轉(zhuǎn)氨酶增高超過正常上限2.5倍的患者禁用近期研究提示此類藥物可能增加女性患者骨折的風(fēng)險(xiǎn)有心力衰竭（心功能Ⅱ級(jí)以上）患者禁用心功能Ⅲ和Ⅳ級(jí)患者禁用活動(dòng)性肝病或轉(zhuǎn)氨酶增高超過正常上限2.5倍的患者禁用有嚴(yán)重骨質(zhì)疏松和骨折病史的患者禁用目前四十八頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)5.噻唑烷二酮類(TZDs)藥物種類及臨床應(yīng)用用于胰島素抵抗為突出表現(xiàn)的T2D患者，即肥胖/超重的T2D患者單獨(dú)使用的療效略遜二甲雙胍和SU，但與其它降糖藥物合用則表現(xiàn)出其獨(dú)特的療效與雙胍類聯(lián)用:雖同為促進(jìn)胰島素作用的藥物，二甲雙胍的主要作用部位是肝臟，而TZD則是骨骼肌，兩者合用顯示良好的效果與胰島素聯(lián)用:治療肥胖的T2D患者時(shí)，TZD在進(jìn)一步降低血糖的同時(shí)，減少外源性胰島素的用量與SU聯(lián)用:可顯著改善SU繼發(fā)失效患者的血糖單劑量（mg)分次/日日劑量（mg)服用時(shí)間羅格列酮41~22~8空腹或進(jìn)餐時(shí)服用吡格列酮15115~45服藥與進(jìn)食無關(guān)目前四十九頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)

5.二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑作用機(jī)理適應(yīng)證禁忌證不良反應(yīng)目前五十頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)1960年代研究發(fā)現(xiàn)口服葡萄糖比靜脈注射葡萄糖能刺激更多的胰島素的分泌研究結(jié)果表明一定存在某些腸道因子可以促進(jìn)β細(xì)胞對(duì)口服葡萄糖的反應(yīng)，產(chǎn)生更多的胰島素1969年Unger及Eisentraut將這種“腸道分泌的胰島素”定義為腸促胰素的效應(yīng)而能產(chǎn)生這種效應(yīng)的腸道因子則稱為腸促胰素1970-1980年代相繼發(fā)現(xiàn)了胰高糖素樣肽1(GLP-1)及葡萄糖依賴的促胰島素分泌多肽(GIP)CreutzfeldtW,etal.Diabetologia.1985;28:565-573;PerleyMJ,etal.JClinInvest.1967;46:1954-1962;CreutzfeldtW.ExpClinEndocrinolDiabetes.2001;109(Suppl2):S288-S303.UngerRH,EisentrautAM.ArchInternMed.1969;123:261–266.腸促胰素的發(fā)現(xiàn)與歷史目前五十一頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)GLP-1在人體中的效用:調(diào)節(jié)血糖的作用機(jī)制AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.

1998;47:159-169.進(jìn)食促進(jìn)GLP-1分泌增加β細(xì)胞反應(yīng)細(xì)胞:

增強(qiáng)葡萄糖依賴的胰島素分泌促進(jìn)飽脹感降低食欲降低β細(xì)胞負(fù)荷α細(xì)胞:減少餐后胰高血糖素分泌肝臟:

胰高血糖素水平下降減少肝糖輸出胃:

延緩胃排空目前五十二頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)治療糖尿病的新手段----腸促胰素由腸道L、K細(xì)胞分泌具有葡萄糖濃度依賴性降糖：只在血糖升高時(shí)促進(jìn)胰島素釋放，抑制胰高糖素分泌上調(diào)胰島素基因表達(dá)，促進(jìn)胰島素合成、β細(xì)胞增殖改善1相及最大胰島素分泌，恢復(fù)β細(xì)胞的敏感性半衰期短，數(shù)分鐘內(nèi)會(huì)被二肽基肽酶（DPP-4）降解2型糖尿病GLP-1GIP分泌水平和活性顯著下降腸促胰素效應(yīng)顯著降低目前五十三頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)目前以GLP-1為通道改善血糖控制的方法模擬GLP-1作用的藥物

不被DPP-4降解的GLP-1衍生物GLP-1類似物利那魯肽(Liraglutide)能模擬GLP-1的糖代謝調(diào)節(jié)作用的新的肽類GLP-1受體激動(dòng)劑

艾塞那肽(exendin-4)延長(zhǎng)內(nèi)源性GLP-1活性的藥物

DPP-4抑制劑西格列汀(捷諾維)

維格列汀（佳維樂）

沙格列?。ò擦桑〥ruckerDJ,etal.DiabetesCare.2003;26:2929-2940目前五十四頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)5.二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑作用機(jī)理抑制DPP-4，阻斷GLP-1和GLP快速降解為斷裂的肽類,GLP-1和GLP完整的分子結(jié)構(gòu)保持的時(shí)間得以延長(zhǎng),升高了內(nèi)源性腸促胰島素水平,充分發(fā)揮其在血糖調(diào)節(jié)中的有益作用目前五十五頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)5.二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑適應(yīng)證可單獨(dú)或與二甲雙胍聯(lián)合，用于與2型糖尿病患者的血糖控制禁忌證不得用于1型糖尿病患者不得治療糖尿病酮癥酸中毒對(duì)藥物成分過敏者禁用目前五十六頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)5.二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)

主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐和腹瀉感染

主要有鼻咽炎、尿路感染、上呼吸道感染等皮膚干燥、過敏反應(yīng)、接觸性皮炎和皮疹等肝功能損害急性胰腺炎？便秘目前五十七頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)5.二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑優(yōu)勢(shì)與安全性體重增加的風(fēng)險(xiǎn)低除二甲雙胍外不增加體重的又一類降糖藥低血糖風(fēng)險(xiǎn)低胰島素分泌呈葡萄糖依賴性潛在的心臟保護(hù)作用目前五十八頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)Q&A目前五十九頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)口服降糖藥（二）

—藥劑科系列培訓(xùn)

陳捷2015.08目前六十頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)目錄口服降糖藥概述口服降糖藥的分類選擇口服降糖藥的原則聯(lián)合應(yīng)用口服降糖藥目前六十一頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)使用口服降糖藥應(yīng)考慮首選什么藥物及劑量劑量以什么樣速度增加希望達(dá)到血糖水平是什么何時(shí)開始聯(lián)合治療

2-3種藥物怎樣聯(lián)合聯(lián)合用藥安全性如何目前六十二頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)目前六十三頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)目前六十四頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)選擇口服降糖藥的原則根據(jù)T2D自然病程特點(diǎn)選用藥物了解病史，切忌盲目用藥目前六十五頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)根據(jù)T2D自然病程特點(diǎn)選用藥物在肥胖/超重的T2D早期，胰島素抵抗伴代償性的胰島素水平升高，首先應(yīng)該考慮選擇改善胰島素抵抗和/或延緩葡萄糖吸收的藥物。如果療效欠佳或減退、或病情進(jìn)一步發(fā)展，可加用促進(jìn)胰島素分泌的藥物;餐后血糖升高明顯，加用格列奈類，空腹血糖升高為主則選擇磺脲類。對(duì)于體重正常的患者，則可首先選用促進(jìn)胰島素分泌的藥物和延緩葡萄糖吸收的藥物，必要時(shí)加用增加胰島素作用的藥物。目前六十六頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)根據(jù)T2D自然病程特點(diǎn)選用藥物糖耐量受損可選雙胍類、胰島素增敏劑、餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑診斷時(shí)的空腹和餐后血糖均升高，治療開始即可聯(lián)合兩種作用機(jī)理不同的口服藥物，其中一種最好為二甲雙胍。若無禁忌且耐受，二甲雙胍是2型糖尿病患者的基礎(chǔ)用藥。用藥時(shí)須從少量、單次開始,再根據(jù)病情,2-4周甚至1-2周調(diào)整劑量一次（TZD除外）調(diào)整藥量及給藥次數(shù)，盡快控制血糖或達(dá)到最大有效劑量如果初始治療時(shí)空腹血糖>13.9mmol/L、隨機(jī)血糖>16.7mmol/L，可短時(shí)期使用胰島素強(qiáng)化治療，消除葡萄糖毒性作用后再改用口服藥目前六十七頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)根據(jù)T2D自然病程特點(diǎn)選用藥物對(duì)于合并代謝綜合癥的患者，選擇既可降低血糖，又能改善心血管危險(xiǎn)因素的藥物，如二甲雙胍或/和TZD對(duì)于>65歲的老年患者，低血糖的危害性高于高血糖。血糖控制目標(biāo)可降低到空腹血糖<7.8mmol/L，餐后血糖<11.1mmol/L根據(jù)經(jīng)濟(jì)情況選擇用藥;考慮藥物價(jià)格和方便服用，以增加患者的依從性聯(lián)合應(yīng)用口服降糖藥物：?jiǎn)我凰幬镂茨苓_(dá)到良好血糖控制，迅速加用其它口服藥物。同一種藥物不能聯(lián)用;聯(lián)用藥物最好不超過三種有胰島素適應(yīng)證時(shí)一定應(yīng)用胰島素治療目前六十八頁\總數(shù)七十七頁\編于二點(diǎn)了解病史，切忌盲目用藥有酮癥傾向及缺氧可能者不用雙胍類藥,以免引起酮癥或乳酸性中毒;有心腦血管病,肝腎疾病者不宜使用強(qiáng)效磺脲類藥或雙胍類藥,以防發(fā)生低血糖癥或乳酸性酸中毒孕婦不使用口服降糖藥，這類藥物可通過胎盤，有引起胎兒畸形、乳酸酸中毒及新生兒低血糖的可能目前六十