進(jìn)展性缺血性卒中與慢性腦供血不足

進(jìn)展性缺血性卒中與慢性腦供血不足第1頁/共61頁進(jìn)展性缺血性卒中第2頁/共61頁（一）現(xiàn)狀定義及病因尚未完全清楚，存在爭議常規(guī)治療效果不明顯第3頁/共61頁（二）進(jìn)展時間48小時？1周？2周？早期進(jìn)展性卒中（EPS）：3d內(nèi)；晚期進(jìn)展性卒中（LPS）4d~7d第4頁/共61頁（三）進(jìn)展程度歐洲進(jìn)展性卒中研究組（EPSS）：采用ScandinvianStrokeScale（SSS）評分認(rèn)為上、下肢運(yùn)動、眼球運(yùn)動、意識水平下降2分，或語言功能下降3分，或死亡者即為進(jìn)展性卒中。美國以NIHSS評分標(biāo)準(zhǔn)：評分下降2分或3分為進(jìn)展性卒中。加拿大以CanadianNeurologicalScale（CNS）評分，認(rèn)為發(fā)病48h內(nèi)，評分降低1分為早期進(jìn)展性卒中。第5頁/共61頁斯堪的那維亞卒中量表（SSS）上肢運(yùn)動眼球運(yùn)動0分＝完全癱瘓；0分＝眼球分離；2分＝能移動，但無法抵抗重力；2分＝凝視麻痹；4分＝肘關(guān)節(jié)屈以抬臂；4分＝正常；5分＝能抬臂，但力量較弱；意識水平6分＝正常；0分＝昏迷；下肢運(yùn)動2分＝昏睡（對語言刺激有反應(yīng)，但不完全清醒）；0分＝完全癱瘓；4分＝嗜睡，（喚醒后意識完全清醒）；2分＝能移動，但無法抵抗重力；6分＝完全清醒；4分＝抬腿時膝部屈曲；語言功能5分＝伸膝抬腿時肌力減弱；0分＝僅能說“是或不”或者不能言語；6分＝正常；3分＝語句縮短，不能說長句；6分＝語匯減少，語言不連貫；10分＝無失語；第6頁/共61頁（四）進(jìn)展性卒中的發(fā)病率：

國外統(tǒng)計為9.8%~43%

哈佛卒中登記處資料為20.2%（95/471）（五）進(jìn)展的癥狀（EPSS）

意識水平進(jìn)展56%

上肢運(yùn)動進(jìn)展40%

下肢運(yùn)動進(jìn)展48%

眼球運(yùn)動進(jìn)展18%

語言功能進(jìn)展12%第7頁/共61頁（六）OCSP亞型出現(xiàn)進(jìn)展性卒中的情況全前循環(huán)梗死（TACI）41.9%部分前循環(huán)梗死（PACI）6.3%后循環(huán)梗死（POCI）21.7%腔隙性腦梗死（LACI）26.2%第8頁/共61頁（七）進(jìn)展性卒中的發(fā)生機(jī)制及相關(guān)因素血栓繼續(xù)擴(kuò)大、蔓延：多見于動脈粥樣硬化的較大A低灌注區(qū)擴(kuò)大：多見于放射冠梗死或分水嶺梗死，常有大血管狹窄或閉塞，側(cè)支循環(huán)不良血壓下降：不適當(dāng)降壓，心臟病及血管調(diào)節(jié)功能障礙腦水腫其他：發(fā)熱（酸中毒↑、EAA釋放↑、凝血功能↑）；高血糖（無氧酵解↑、乳酸堆積↑、酸中毒↑、水腫↑、細(xì)胞壞死↑）；血粘度增高等。第9頁/共61頁（八）治療常規(guī)治療：包括溶栓、降纖、降顱壓、抗血小板聚集，控制血糖、發(fā)熱、糾正電解質(zhì)紊亂等改善微循環(huán)，增加血流量：恩必普、擴(kuò)容升壓（羥乙基淀粉等）第10頁/共61頁患者女，59歲，因左側(cè)肢體活動不靈3天入院。既往高血壓病史10年，糖尿病病史5年。入院查體：神清，左側(cè)中樞性面舌癱，左上肢肌力2級，左下肢肌力3級，左側(cè)肢體痛覺減退，左側(cè)病理反射陽性。入院后給予抗血小板聚集，改善循環(huán)治療，病情仍進(jìn)展。入院第3天病情達(dá)高峰，查體：神清，左側(cè)中樞性面舌癱，左上肢肌力0級，左下肢肌力2級，左側(cè)肢體痛覺減退，左側(cè)病理反射陽性。加用恩必普2粒4次/日口服，治療8天出院。出院查體：神清，顱神經(jīng)查體未見異常，左上肢肌力3級，左下肢肌力4級，左側(cè)病理反射陽性。病例1第11頁/共61頁1：132：263：351：162：383：34病情達(dá)高峰出院復(fù)查1：梗死灶2：梗死周邊區(qū)域3：對側(cè)鏡像區(qū)高峰出院ml/100g/min123123第12頁/共61頁患者男，58歲，因右側(cè)肢體無力伴言語不清兩天入院。既往高血壓病史5年。入院查體：神清，構(gòu)音障礙，右側(cè)中樞性面舌癱，右上肢肌力4級，右下肢肌力5級，病理反射未引出。入院后給予抗血小板聚集，改善循環(huán)治療，病情進(jìn)展。入院第三天病情達(dá)高峰，查體：神清，構(gòu)音障礙，右側(cè)中樞性面舌癱，右上肢肌力0級，右下肢肌力3級，右側(cè)病理反射陽性。給予恩必普2粒4次/日口服，治療9天出院。出院查體：神清，言語欠清，右側(cè)中樞性面舌癱，右上肢肌力4級，右下肢肌力5級，右側(cè)病理反射陽性。病例2第13頁/共61頁1：262：361：322：38病情達(dá)高峰出院復(fù)查1：梗死灶及周邊區(qū)域2：對側(cè)鏡像區(qū)高峰出院ml/100g/min1212第14頁/共61頁慢性腦供血不足第15頁/共61頁CCCI概念的提出CCCI=chroniccerebralcirculationinsufficiency最早期是由日本醫(yī)學(xué)家在20世紀(jì)90年代提出這個概念并不斷完善的。第16頁/共61頁CCCI提出的背景CAS：是否作為疫病單元爭論較大，WHO（1989）、美國（1990）、我國（1995）相繼從疾病分類中取消了這一類型。CCCI：客觀存在，檢查方法現(xiàn)代化。

1990年日本厚生省委托“腦動脈硬化性疾病的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)研究班”進(jìn)行研究，提出CCCI這一診斷名稱。

1991年日本第16次腦卒中學(xué)會正式將這類疾病命名為“慢性腦供血不足”。永積等研究：發(fā)現(xiàn)既往診斷為CAS的197例中，只有12例符合CCCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)。第17頁/共61頁慢性腦供血不足（CCCI）——指的是大腦整體水平的血液供應(yīng)減少（低于40-60ml/100g腦組織/每分鐘）的狀態(tài)，而非局灶性的大腦缺血經(jīng)TCD、PET、SPECT證實(shí)有癥狀的CCCI患者，大腦皮質(zhì)各部位CBF均低于同齡正常人第18頁/共61頁CCCI的癥狀主觀上有頭暈、頭痛、頭沉的表現(xiàn)多為中老年（45歲以上）有不同程度的眼底動脈硬化表現(xiàn)無神經(jīng)缺損定位體征的出現(xiàn)無頭顱CT/MRI異常的發(fā)現(xiàn)TCD可顯示腦動脈狹窄或閉塞第19頁/共61頁

（西安醫(yī)科大學(xué)一院屈秋民、津金澤俊和等）研究對象：日本醫(yī)科大學(xué)患者29例，全部均有高血壓、糖尿病或高血脂等CAS的危險因素。有頭昏、頭沉、頭痛、等癥狀者15例；無自覺癥狀者14例。rCBF測定：同位素［123Ｉ］放射自顯影法。CAS患者的自覺癥狀與rCBF第20頁/共61頁組別例數(shù)男性年齡（歲）高血壓糖尿病高脂血癥有癥狀組15662.7±9.9867無癥狀組14464.9±7.2635P值＞0.05＞0.5＞0.05＞0.05＞0.05兩組患者的基本情況比較第21頁/共61頁兩組患者的rCBFml/min·100g腦組織第22頁/共61頁日本學(xué)者平井將年齡在60歲以上的老人分為2組

頭暈頭重眼底動脈Ⅱ級神經(jīng)體征CTTCD血流量PETA組（CCCI）+++--下降80%下降B組（健康）--

---正常

正常正常第23頁/共61頁CCCI的發(fā)病機(jī)制血管因素：如腦動脈硬化、動脈炎、動脈狹窄血流動力學(xué)因素：如體循環(huán)低血壓血液成分變化：如血液粘稠度增加（高血脂、高血糖等）第24頁/共61頁腦動脈輕度狹窄：腦灌注壓下降，腦循環(huán)自動調(diào)節(jié)，末稍血管擴(kuò)張，使CBF保持正常范圍。此時腦循環(huán)儲備能力下降（行負(fù)荷試驗(yàn)變化不明顯）。腦動脈重度狹窄：腦灌注壓下降，代償性血管擴(kuò)張仍不能改善CBF的減少，但可通過提高O2攝取率（正常腦組織僅利用O2

的40%，此時可達(dá)正常2倍以上），使腦組織的氧代謝不受影響，此時稱“貧困灌流狀態(tài)”，若血壓↓或輸出量減少，均可引起腦梗死，故有人稱CCCI是梗死前狀態(tài)。第25頁/共61頁研究表明，長期的慢性腦供血不足會使大腦發(fā)生：皮質(zhì)萎縮—皮質(zhì)萎縮是導(dǎo)致老年癡呆癥的基本的病理改變海馬神經(jīng)元的變性額葉、海馬M型膽堿受體結(jié)合率下降腦白質(zhì)疏松—易出現(xiàn)記憶力減退，出現(xiàn)逆行性遺忘膠質(zhì)細(xì)胞增生—導(dǎo)致大腦功能下降毛細(xì)血管床改變CCCI的病理生理改變第26頁/共61頁腦梗死：有癥狀的CCCI易發(fā)生認(rèn)知功能障礙→癡呆CCCI的結(jié)局第27頁/共61頁慢性腦供血不足的診斷標(biāo)準(zhǔn)第28頁/共61頁《CCCI診斷標(biāo)準(zhǔn)》—2000版

CCCI診斷標(biāo)準(zhǔn)：（目錄）1、頭暈、頭痛、頭沉等自覺癥狀2、有支持腦動脈硬化的所見（1）伴有高血壓、眼底動脈硬化等（2）有時可聞及腦灌注動脈的血管雜音3、沒有大腦的局灶神經(jīng)體征4、CT/MRI無血管性器質(zhì)腦改變5、排除其他疾病導(dǎo)致的上述自覺癥狀6、年齡原則上大于60歲（可以放寬到45歲以上）7、腦循環(huán)確認(rèn)腦血流低下8、DSA或TCD提示腦灌流動動脈有閉塞或狹窄改變★氙ＣＴ查血流量第29頁/共61頁CCCI的治療去除危險因素：高血壓、糖尿病、脂質(zhì)代謝異常、肥胖等調(diào)控血壓，改善循環(huán)低血壓抗血小板聚集藥：阿司匹林、氯吡格雷等改善微循環(huán)：如養(yǎng)血清腦顆粒、NBP、銀杏葉制劑、川芎嗪等第30頁/共61頁養(yǎng)血清腦顆粒在CCCI方面的研究第31頁/共61頁（一）動物實(shí)驗(yàn)

實(shí)驗(yàn)1CCCI大鼠的行為學(xué)及病理改變—上海復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院慕足方教授＊對大鼠進(jìn)行雙側(cè)的頸動脈結(jié)扎＊因?yàn)榇笫蟮膚illis環(huán)非常豐富，所以雙側(cè)的頸動脈結(jié)扎大腦不會馬上梗死，但是由于雙側(cè)的頸動脈結(jié)扎，大腦血液供應(yīng)減少，出現(xiàn)了大腦全腦均勻的慢性腦供血不足（CCCI）＊大鼠出現(xiàn)了和人類非常相似的CCCI的癥狀第32頁/共61頁大鼠結(jié)扎1個月后

對大鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：“迷宮實(shí)驗(yàn)”（水迷宮、等臂迷宮）發(fā)現(xiàn)大鼠的記憶力和計算力、判斷力減退“眩暈儀實(shí)驗(yàn)”發(fā)現(xiàn)大鼠從眩暈儀中出來無法站立“穿梭箱實(shí)驗(yàn)”發(fā)現(xiàn)大鼠的記憶力減退第33頁/共61頁大鼠結(jié)扎1個月或4個月后病理學(xué)特征皮質(zhì)萎縮（結(jié)扎1個月）白質(zhì)疏松（結(jié)扎1個月）膠質(zhì)細(xì)胞增生（結(jié)扎1個月）毛細(xì)胞血管床改變（結(jié)扎1個月）海馬CA1神經(jīng)元變性、膠質(zhì)細(xì)胞活化（4個月）明顯面廣泛的神經(jīng)元變性、脫失、萎縮（4個月）第34頁/共61頁大鼠結(jié)扎3個月后腦白質(zhì)的損害小膠質(zhì)細(xì)胞/星形細(xì)胞增生活化少突膠質(zhì)細(xì)胞減少

可能機(jī)制：活性小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的TNF-α

作用于TNFR1、caspase-2、caspase-3

等介導(dǎo)少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡致白質(zhì)損害第35頁/共61頁大鼠結(jié)扎3個月后生化改變額葉、海馬M型膽堿受體結(jié)合率下降單氨類遞質(zhì)改變能量代謝：代償激活第36頁/共61頁大鼠結(jié)扎1年后微觀形態(tài)改變大鼠海馬CA1區(qū)毛細(xì)血管基底膜增厚，外膜細(xì)胞變性微循環(huán)障礙：血管狹窄、內(nèi)皮損傷、增厚第37頁/共61頁大鼠（腹腔注射/灌胃給藥）養(yǎng)血清腦顆粒以后“迷宮實(shí)驗(yàn)”（水迷宮、等臂迷宮）發(fā)現(xiàn)大鼠可以減少從迷宮中出來的時間—結(jié)果陽性“眩暈儀實(shí)驗(yàn)”發(fā)現(xiàn)大鼠從眩暈儀中出來可以站立—結(jié)果陽性“穿梭箱實(shí)驗(yàn)”發(fā)現(xiàn)大鼠的記憶力得到有效的改善—結(jié)果陽性第38頁/共61頁結(jié)論養(yǎng)血清腦顆?？筛纳啤半p側(cè)頸動脈結(jié)扎大鼠”神經(jīng)癥狀，如記憶力、判斷力、計算力、克服眩暈等的自覺感受。初步證實(shí)：養(yǎng)血清腦顆?？筛纳茖?shí)驗(yàn)大鼠的

CCCI癥狀，很可能是改善了大腦血流量。第39頁/共61頁實(shí)驗(yàn)2、CCCI大鼠血流量及認(rèn)知功能

（天津中醫(yī)學(xué)院中醫(yī)藥研究中心凌霜等）動物：Wistar大鼠，雙側(cè)頸總A結(jié)扎造模分6組：假手術(shù)組，模型組，養(yǎng)血清腦顆粒高、中、低試劑重組，尼莫地平組。各10只。腦血流量測定：激光多普勒血流儀測額葉皮質(zhì)rCBF。認(rèn)知功能測定：水迷宮第40頁/共61頁養(yǎng)血清腦顆粒對大鼠rCBF的影響第41頁/共61頁養(yǎng)血清腦顆粒對

大鼠認(rèn)知功能的影響

利用水迷宮試驗(yàn)檢測1、定位航行試驗(yàn)：逃避潛伏期和游泳距離，模型組均延長，給藥組均有好轉(zhuǎn)，P<0.05或0.01。2、空間探索試驗(yàn)：模型組在平臺象限停留時間和穿越目標(biāo)區(qū)次數(shù)均明顯縮短和減少，給藥高、中、低均有不同程度改善P<0.05。第42頁/共61頁實(shí)驗(yàn)3養(yǎng)血清腦顆粒治療老年大鼠CCCI的實(shí)驗(yàn)研究

（山東大學(xué)齊魯醫(yī)院、李魯楊等）方法：用D-半乳糖（1月）誘導(dǎo)亞急性衰老模型，癥結(jié)扎雙側(cè)頸總動脈，觀察用養(yǎng)血清腦顆粒高、低劑量組對VEGF、ET、NO、TNF的影響。第43頁/共61頁結(jié)果第44頁/共61頁實(shí)驗(yàn)4、CCCI大鼠神經(jīng)細(xì)胞凋亡、NF-κB的變化——上海瑞金醫(yī)院陳生第等

2005.12第45頁/共61頁分組SD大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)對照組（假手術(shù)組）慢性缺血組（缺血組）慢性缺血+養(yǎng)血清腦顆粒治療組（治療組）慢性缺血+養(yǎng)血清腦顆粒預(yù)防組（預(yù)防組）雌雄對半第46頁/共61頁動物模型的制備

慢性腦缺血采用Watanabe的方法，大鼠麻醉固定后頸正中切口，然后分別結(jié)扎雙側(cè)頸總動脈的遠(yuǎn)近段，并從中間剪斷確保阻斷動脈血流。第47頁/共61頁方法假手術(shù)組：大鼠麻醉及手術(shù)過程與腦缺血組相同，但不結(jié)扎頸總動脈；治療組：慢性腦缺血模型制備后次日起14天內(nèi)每天1次灌胃給藥；預(yù)防組：慢性腦缺血模型制備前14天每天1次灌胃給藥。養(yǎng)血清腦顆粒0.4g/Kg（4ml/Kg）。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后部分大鼠斷頭取腦行流式細(xì)胞儀檢測。第48頁/共61頁

方法：流式細(xì)胞術(shù)

結(jié)果大鼠額葉、海馬細(xì)胞凋亡的時程變化(%)

分組N額葉海馬假手術(shù)組41.50±0.52*2.21±0.15*

缺血組47.22±0.9815.29±1.78

治療組63.56±0.75*6.01±0.16*注：經(jīng)單因素方差分析，與缺血組比較，*表示P<0.01第49頁/共61頁NF-κB檢測

方法：Westernblot法

結(jié)果

在海馬組織，缺血組的NF-κB蛋白表達(dá)較假手術(shù)組升高162%，預(yù)防組和治療組的NF-κB蛋白表達(dá)較缺血組分別降低24%和14%。第50頁/共61頁

1234

海馬NF-κB蛋白結(jié)果第51頁/共61頁結(jié)果

在額葉組織，缺血組的NF-κB蛋白表達(dá)較假手術(shù)組升高近35倍，預(yù)防組和治療組的NF-κB蛋白表達(dá)較缺血組分別降低40%和52%。第52頁/共61頁1234皮質(zhì)NF-κB蛋白結(jié)果第53頁/共61頁結(jié)論腦缺血嚴(yán)重至一定程度，神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生凋亡、

NF-κB