抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥

抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥第1頁(yè)，共33頁(yè)，2023年，2月20日，星期一基本要求掌握：

1.有機(jī)磷酸酯類的中毒機(jī)制、中毒表現(xiàn)及其治療

2.新斯的明的藥理作用及臨床應(yīng)用

熟悉：膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過(guò)程了解：易逆性抗膽堿酯酶藥藥物特點(diǎn)第2頁(yè)，共33頁(yè)，2023年，2月20日，星期一膽堿酯酶

乙酰膽堿酯酶AchE真性膽堿酯酶特異性膽堿酯酶突觸后膜

紅細(xì)胞和肌組織水解ACh快

丁酰膽堿酯酶

BchE假性膽堿酯酶非特異性膽堿酯酶膠質(zhì)細(xì)胞、血漿及肝臟水解苯甲酰膽堿水解丁酰膽堿可水解琥珀膽堿第3頁(yè)，共33頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第4頁(yè)，共33頁(yè)，2023年，2月20日，星期一膽堿酯酶抑制劑

酯類與膽堿酯酶有親和力分解慢或不易分解抗膽堿酯酶藥根據(jù)其與AChE結(jié)合形成復(fù)合物后水解的難易可分為：①易逆性抗膽堿酯酶藥—新斯的明②難逆性抗膽堿酯酶藥—有機(jī)磷酸酯類第5頁(yè)，共33頁(yè)，2023年，2月20日，星期一易逆性抗膽堿酯酶藥的一般特性藥理作用1、眼縮瞳、降低眼內(nèi)壓、調(diào)節(jié)痙攣2、胃腸道促進(jìn)食道蠕動(dòng)并增加其張力；胃酸分泌增加；促進(jìn)胃的收縮；促進(jìn)小腸、大腸蠕動(dòng)，促進(jìn)腸內(nèi)容物的排出。第6頁(yè)，共33頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

3、骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭—骨骼肌收縮機(jī)制：（1）抑制AchE活性，增強(qiáng)Ach作用；（2）直接興奮骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板上的N2-R

（3）促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放Ach

治療量時(shí)，骨骼肌收縮力增強(qiáng)大劑量時(shí)，肌纖維震顫，肌張力下降4、其它：腺體分泌增加；心臟抑制；平滑肌收縮（支氣管、泌尿道）；中樞興奮第7頁(yè)，共33頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

臨床應(yīng)用

1、重癥肌無(wú)力

2、術(shù)后腹氣脹和尿潴留

3、青光眼

4、藥物中毒的解救

5、阿爾茨海默病第8頁(yè)，共33頁(yè)，2023年，2月20日，星期一新斯的明：易逆性膽堿酯酶抑制劑

體內(nèi)過(guò)程口服吸收少而不規(guī)則起效快（po30min；iv5-15min）維持1-3h不易通過(guò)血腦屏障部分經(jīng)酯酶水解部分以原形經(jīng)腎排泄第9頁(yè)，共33頁(yè)，2023年，2月20日，星期一新斯的明：藥理作用與機(jī)制

ACh積聚膽堿酯酶長(zhǎng)時(shí)間受抑制與骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板上N2受體結(jié)合骨骼肌胃腸道和膀胱平滑肌心血管、腺體、眼和支氣管平滑肌腺體分泌增加，氣管收縮，血壓降低及瞳孔收縮神經(jīng)節(jié)：低劑量興奮；高劑量抑制強(qiáng)度減弱間接第10頁(yè)，共33頁(yè)，2023年，2月20日，星期一新斯的明：臨床應(yīng)用重癥肌無(wú)力

膽堿受體受損骨骼肌進(jìn)行性無(wú)力

口服(po)；靜注(iv)；皮下注射(sc)手術(shù)后腹氣脹及尿潴留陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速競(jìng)爭(zhēng)型肌松藥的解毒第11頁(yè)，共33頁(yè)，2023年，2月20日，星期一新斯的明：不良反應(yīng)治療量：副作用小膽堿能神經(jīng)過(guò)度興奮癥狀惡心、嘔吐、出汗、心動(dòng)過(guò)緩、肌肉震顫或肌麻痹禁用：支氣管哮喘、機(jī)械性腸梗阻及尿路梗塞第12頁(yè)，共33頁(yè)，2023年，2月20日，星期一毒扁豆堿（依色林，Eserine）叔胺類生物堿水溶液不穩(wěn)定易被粘膜吸收，易通過(guò)血腦屏障選擇性很低，毒性大中樞：小劑量興奮、大劑量抑制中毒時(shí)可引起呼吸麻痹而死亡青光眼（強(qiáng)而持久，但刺激性大）中樞膽堿阻斷藥中毒中藥麻醉的催醒劑第13頁(yè)，共33頁(yè)，2023年，2月20日，星期一其他吡斯的明：起效慢，作用持久，主要用于重癥肌無(wú)力安貝氯銨：用于不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者依酚氯銨：起效快，作用短暫，用于診斷重癥肌無(wú)力地美溴銨：用于青光眼（開(kāi)角型）

他克林、加蘭他敏、多奈哌齊、利凡斯的明可逆性抑制中樞膽堿酯酶，用于老年性癡呆

第14頁(yè)，共33頁(yè)，2023年，2月20日，星期一難逆性膽堿酯酶抑制劑：有機(jī)磷酸酯類有機(jī)磷酸酯類包括：(1)農(nóng)藥：

甲拌磷（3911）、對(duì)硫磷（parathion，1605）、內(nèi)硫磷（systox，1059）、馬拉硫磷（malathion，4049）、樂(lè)果（rogor）、敵敵畏（DDVP）、敵百蟲（dipterex）(2)神經(jīng)毒劑的化學(xué)毒氣：

如沙林（sarin）、梭曼（soman）和塔朋（tabun）第15頁(yè)，共33頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

沙林，無(wú)色無(wú)味或微果香味，英文名稱Sarin,是二戰(zhàn)期間德國(guó)納粹研發(fā)的一種致命神經(jīng)性毒氣，可以麻痹人的中樞神經(jīng)。

1995年3月20日，日本的“奧姆真理教”利用該毒氣制造的東京地鐵毒氣案，致使１２人死亡，數(shù)千人中毒。是世界上首次出現(xiàn)利用。涉嫌這些案件的１４人被以殺人罪起訴，其中２人被判死刑，４人被判無(wú)期徒刑。

第16頁(yè)，共33頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

第17頁(yè)，共33頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

梭曼是具有微弱水果香味的無(wú)色液體，美軍代號(hào)GD。德國(guó)人于1944年首先合成的，但未使用，二次世界大戰(zhàn)后，蘇聯(lián)正式裝備了梭曼。梭曼吸入毒性是沙林的2-4倍，皮膚毒性是沙林的5-10倍。梭曼的另一特點(diǎn)是中毒作用快且無(wú)特效解藥，因此有“最難防治的毒劑”之稱。第18頁(yè)，共33頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

塔崩

純品是無(wú)色有水果香味的液體。1936年，德國(guó)的格哈德·施拉德(G．Schrader)博士首次合成了塔崩，而他本人在次年初輕微中毒，成為塔崩的最早受害者。由于其戰(zhàn)術(shù)性能不及沙林，毒性只是沙林的1/3，因此目前屬于逐漸淘汰的毒劑。

美國(guó)軍用代號(hào)GA。在兩伊戰(zhàn)爭(zhēng)中，伊拉克首次將塔崩較大規(guī)模地用于實(shí)戰(zhàn)。1981年1～11月，伊拉克軍隊(duì)曾向伊朗軍隊(duì)陣地發(fā)射了塔崩炮彈，造成了人員傷亡。發(fā)生在1991年的海灣戰(zhàn)爭(zhēng)讓不少參戰(zhàn)的多國(guó)部隊(duì)士兵莫名其妙地患上了一些怪病，人們把這些病統(tǒng)稱為“海灣戰(zhàn)爭(zhēng)綜合癥”。第19頁(yè)，共33頁(yè)，2023年，2月20日，星期一難逆性膽堿酯酶抑制劑：有機(jī)磷酸酯類脂溶性高可經(jīng)呼吸道、消化道粘膜及完整的皮膚吸收分布全身（肝臟含量最高）迅速轉(zhuǎn)化（氧化或水解）腎臟排出

中毒程度：劑量、脂溶性、AChE復(fù)合物穩(wěn)定性、酶老化速度

第20頁(yè)，共33頁(yè)，2023年，2月20日，星期一有機(jī)磷酸酯類中毒機(jī)制

有機(jī)磷酸酯類+AchE磷?；哪憠A酯酶（雙烷氧基）單烷氧基的磷?；憠A酯酶老化第21頁(yè)，共33頁(yè)，2023年，2月20日，星期一有機(jī)磷酸酯類急性中毒癥狀

M樣作用眼、腺體、平滑肌等N樣作用肌肉、交感神經(jīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀

不安、震顫、譫妄及昏迷、血管和呼吸中樞死亡主因：呼吸衰竭及繼發(fā)性心血管功能障礙第22頁(yè)，共33頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

中毒的程度輕度中毒：只有M樣癥狀。中度中毒：M、N樣癥狀并存。重度中毒：M、N樣癥狀，并有中樞癥狀。中毒的途徑

胃腸道吸收呼吸道吸收皮膚粘膜第23頁(yè)，共33頁(yè)，2023年，2月20日，星期一【解救原則】

1.清除毒物:搬離現(xiàn)場(chǎng)，清洗皮膚；洗胃；導(dǎo)瀉。2.應(yīng)用特效解毒藥（1）必須及早、足量、反復(fù)使用阿托品，達(dá)阿托品化阿托品化的主要表現(xiàn)：病人出現(xiàn)口干、皮膚干燥、顏面潮紅、瞳孔中度擴(kuò)大、心跳增加等。

（2）必須與膽堿酯酶復(fù)活藥合用（3）對(duì)癥治療：吸氧、人工呼吸、輸液、用升壓藥及抗驚厥藥等。第24頁(yè)，共33頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

洗胃劑：

2%NaHCO3溶液

1%NaCl溶液肥皂水

1：5000KMnO4溶液導(dǎo)瀉劑：硫酸鎂第25頁(yè)，共33頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

中毒處理：急性中毒處理原則：清除毒物、對(duì)癥治療、解毒藥慢性中毒：長(zhǎng)期接觸引起頭痛、頭暈、失眠、肌束震顫、瞳孔縮小多發(fā)性神經(jīng)炎、肌肉癱瘓膽堿酯酶活力顯著而持久的下降缺乏有效的治療措施第26頁(yè)，共33頁(yè)，2023年，2月20日，星期一膽堿酯酶復(fù)活藥---氯解磷定（PAM-Cl）溶解度大溶液穩(wěn)定，無(wú)刺激性可肌注或靜注作用快，不良反應(yīng)較小，臨床常用。

第27頁(yè)，共33頁(yè)，2023年，2月20日，星期一膽堿酯酶復(fù)活藥解毒機(jī)制

第28頁(yè)，共33頁(yè)，2023年，2月20日，星期一氯解磷定的解毒機(jī)制磷酰化CHE+PAM-Cl磷?；疌HE-PAM磷?；疨AM+AchEPAM-Cl恢復(fù)AchE的活性直接解毒的作用+有機(jī)磷酸酯類磷酰化PAM第29頁(yè)，共33頁(yè)，2023年，2月20日，星期一氯解磷定的臨床應(yīng)用1.對(duì)內(nèi)吸磷、馬拉硫磷、對(duì)硫磷中毒療效好；

對(duì)敵百蟲、敵敵畏中毒療效稍差；

對(duì)樂(lè)果中毒無(wú)效。2.迅速制止肌顫，對(duì)CNS中毒癥狀也有效，對(duì)M、N1樣癥狀療效較差。3.不能直接對(duì)抗已積聚的ACh第30頁(yè)，共33頁(yè)，2023年，2月20日，星期一氯解磷定不良反應(yīng)治療量時(shí)，副作用小，偶見(jiàn)輕度的頭痛、頭暈、惡心、嘔吐等。劑量過(guò)大時(shí)，其