口服降糖藥物機(jī)制及作用

口服降糖藥物機(jī)制及作用1目前一頁\總數(shù)五十三頁\編于五點(diǎn)2DM藥物分類降血糖藥：胰島素促泌劑磺脲類非磺脲類胰島素抗高血糖藥物：

雙胍類：二甲雙胍噻唑烷酮：羅格列酮、吡格列酮糖苷酶抑制劑：拜唐蘋?新的降糖藥介紹目前二頁\總數(shù)五十三頁\編于五點(diǎn)3進(jìn)餐后糖代謝過程及藥物作用部位目前三頁\總數(shù)五十三頁\編于五點(diǎn)4不刺激胰島素分泌減少肝糖輸出控制血糖增加肌肉葡萄糖攝取肌肉胰腺肝臟AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rdet.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994雙胍類--作用機(jī)制提高胰島素敏感性目前四頁\總數(shù)五十三頁\編于五點(diǎn)5二甲雙胍：作用特點(diǎn)提高肝臟胰島素敏感性抑制肝糖的產(chǎn)生和輸出，有利控制空腹血糖改善周圍組織胰島素抵抗增加骨骼肌和脂肪組織對葡萄糖的利用增加葡萄糖的無氧酵解和利用主要降低空腹高血糖減輕體重肥胖胰島素抵抗的2型糖尿病病人的首選是與胰島素聯(lián)合應(yīng)用的極佳選擇單獨(dú)應(yīng)用，很少引起低血糖目前五頁\總數(shù)五十三頁\編于五點(diǎn)6

雙胍類：不良反應(yīng)消化道反應(yīng)：食欲下降、惡心、嘔吐、口干、口苦、腹脹、腹瀉等體重減輕目前六頁\總數(shù)五十三頁\編于五點(diǎn)7二甲雙胍的不良反應(yīng)：乳酸酸中毒少見CMAJOURNAL1977;116:1034-1038.

醫(yī)學(xué)綜述2005年第11卷第3期249-251.丙酮酸乳酸無氧酵解有氧細(xì)胞質(zhì)線粒體糖酵解腎功能不全心衰及嚴(yán)重心肺疾病嚴(yán)重感染和手術(shù)低血壓和缺氧酗酒葡萄糖H2O＋CO2二甲雙胍目前七頁\總數(shù)五十三頁\編于五點(diǎn)8雙胍類：禁忌（或慎用）1型DM

糖尿病急性并發(fā)癥—酮癥酸中毒高滲昏迷腎功能損害者（80歲以上老年病人）慢性胃腸疾病、消瘦缺氧性疾病者雙胍類過敏者嚴(yán)重消化道癥狀者血管內(nèi)造影前后48小時暫停服用目前八頁\總數(shù)五十三頁\編于五點(diǎn)9PPAR激活劑PPARRXR基因轉(zhuǎn)錄蛋白合成mRNA視黃酸增加對胰島素的反應(yīng)

–增加葡萄糖攝取–降低脂肪酸釋放ArnerP.DiabetesObesMetab2001;3(Suppl1):S11–S19.噻唑烷二酮類（TZD）：作用機(jī)制目前九頁\總數(shù)五十三頁\編于五點(diǎn)10作用特點(diǎn)提高胰島素敏感性起效比較慢（8周以后）對空腹和餐后血糖都有作用單獨(dú)應(yīng)用，不易引起低血糖目前臨床上應(yīng)用的TZD藥物羅格列酮（慎用）吡格列酮目前十頁\總數(shù)五十三頁\編于五點(diǎn)11禁忌及副反應(yīng)禁用于活動性肝病或肝酶顯著升高﹥2.5倍的病人可引起體液潴留、體重增加、不用于水腫明顯的患者不用于心功能不全患者誘發(fā)和加重心衰、不用于1型糖尿病目前十一頁\總數(shù)五十三頁\編于五點(diǎn)12TZD的不良反應(yīng)——水鈉潴留機(jī)制不明血管擴(kuò)張直接血管活性效應(yīng)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性可能原因1水腫和體重增加加重心衰風(fēng)險水腫患者慎用心衰NYHA分級Ⅰ和Ⅱ級密切監(jiān)測有心衰危險的患者密切監(jiān)測心功能NYHAⅢ、Ⅳ級心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3水鈉潴留1.RenningsAJM.DiabetesCare2006;29:581–587.2.ESC/EASDEurHeartJ2007;28:88-136.3.ADA.DiabetesCare.2007Jan;30Suppl1:S4-S41.目前十二頁\總數(shù)五十三頁\編于五點(diǎn)13

RECORD研究：

羅格列酮顯著增加心力衰竭風(fēng)險PhilipDHome,etal.Lancet,June5,2009.目前十三頁\總數(shù)五十三頁\編于五點(diǎn)14刺激胰島素分泌降低肝糖生成肝臟血糖控制增加葡萄糖攝取肌肉胰腺ADA.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(TypeII)Diabetes.3rded.Alexandria,VA;AmericanDiabetesAssociation;1994磺脲類藥物的作用機(jī)制目前十四頁\總數(shù)五十三頁\編于五點(diǎn)15目前臨床上應(yīng)用的磺脲類藥物第一代：甲苯磺丁脲（D860、甲糖寧)氯磺丙脲第二代：格列本脲（優(yōu)降糖）格列吡嗪（美吡噠）--瑞易寧格列齊特（達(dá)美康）--緩釋達(dá)美康格列喹酮（糖適平)極少從腎臟排出新一代：格列美脲（亞莫利）目前十五頁\總數(shù)五十三頁\編于五點(diǎn)16磺脲類藥物的臨床應(yīng)用非肥胖的2型糖尿病病人一線用藥可與不同作用機(jī)制的其他藥物或與基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合用目前十六頁\總數(shù)五十三頁\編于五點(diǎn)17磺脲類藥物禁忌（慎用）糖尿病急性并發(fā)癥磺脲類藥物過敏者磺胺過敏者小心嚴(yán)重肝腎功能不全1型糖尿病患者造血系統(tǒng)受抑制、白細(xì)胞缺乏者目前十七頁\總數(shù)五十三頁\編于五點(diǎn)18低血糖體重增加磺脲類藥物的副反應(yīng)目前十八頁\總數(shù)五十三頁\編于五點(diǎn)19非磺脲類胰島素促泌劑作用機(jī)理作用機(jī)制：關(guān)閉KATP通道作用快，持續(xù)時間短與磺脲類差別恢復(fù)餐后早相胰島素分泌更好的降餐后血糖臨床上應(yīng)用:瑞格列奈那格列奈目前十九頁\總數(shù)五十三頁\編于五點(diǎn)20非磺脲類胰島素促泌劑副作用低血糖體重增加目前二十頁\總數(shù)五十三頁\編于五點(diǎn)21胰島素促泌劑與缺血預(yù)適應(yīng)胰島B細(xì)胞ATP敏感鉀通道-SUR1胰島素促泌劑的藥理作用是使SUR關(guān)閉心肌、血管平滑肌細(xì)胞上為SUR2A、SUR2B，其生理功能為在缺血缺氧時通道開放，降低心肌耗氧需求及擴(kuò)張血管不同胰島素促泌劑對B細(xì)胞和心肌、血管平滑肌細(xì)胞上SUR作用的選擇性不同因而影響不同目前二十一頁\總數(shù)五十三頁\編于五點(diǎn)22胰島素按來源分動物胰島素

豬胰島素 牛胰島素人胰島素胰島素類似物按作用時間分短效速效中效預(yù)混長效基礎(chǔ)胰島素類似物目前二十二頁\總數(shù)五十三頁\編于五點(diǎn)232型糖尿病胰島素治療適應(yīng)證口服藥不能使血糖達(dá)標(biāo)者明顯消瘦難以分型者急性并發(fā)癥應(yīng)激情況(感染,外傷,手術(shù)等)肝腎功能衰竭初始強(qiáng)化治療目前二十三頁\總數(shù)五十三頁\編于五點(diǎn)24胰島素使用原則飲食治療及運(yùn)動療法為基礎(chǔ)加強(qiáng)病人教育監(jiān)測血糖，防止低血糖同時控制空腹及餐后血糖達(dá)標(biāo)個體化目前二十四頁\總數(shù)五十三頁\編于五點(diǎn)25胰島素的副作用低血糖體重增加水腫（4-6周）眼屈光不正—暫時性皮下脂肪萎縮過敏目前二十五頁\總數(shù)五十三頁\編于五點(diǎn)26短效胰島素的局限性吸收緩慢

較長的作用時間

注射時間依從性差餐后血糖控制不佳增加低血糖的危險加用拜唐蘋?延緩碳水化合物的吸收,起到藥物分餐的作用胰島素類似物克服上述缺點(diǎn)目前二十六頁\總數(shù)五十三頁\編于五點(diǎn)27雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖拜唐蘋?---伏格列波糖---糖苷酶抑制劑目前二十七頁\總數(shù)五十三頁\編于五點(diǎn)28阿卡波糖僅1％－2％的活性制劑經(jīng)腸道吸收入血幾乎不經(jīng)腎臟排泄，對肝、腎影響小輕、中度肝、腎損傷的患者無需調(diào)整劑量與其他藥物的相互作用較少目前二十八頁\總數(shù)五十三頁\編于五點(diǎn)29阿卡波糖：作用特點(diǎn)有效控制餐后血糖改善空腹血糖降低HbA1C良好的安全性單用一般無低血糖胃腸道不適隨治療的持續(xù)而耐受單用，或聯(lián)合其他藥物不增加體重目前二十九頁\總數(shù)五十三頁\編于五點(diǎn)30阿卡波糖：適應(yīng)癥配合飲食控制，用于：IGT人群（唯一的IGT用藥）2型糖尿病配合胰島素治療，用于：1型糖尿病《藥物臨床信息參考》2004四川科學(xué)技術(shù)出版社目前三十頁\總數(shù)五十三頁\編于五點(diǎn)31阿卡波糖：注意事項(xiàng)在與其他降糖藥聯(lián)合應(yīng)用時，若出現(xiàn)低血糖，不宜使用蔗糖，使用葡萄糖糾正低血糖反應(yīng)拜唐蘋?可使蔗糖分解為果糖和葡萄糖的速度更加緩慢目前三十一頁\總數(shù)五十三頁\編于五點(diǎn)32我國飲食結(jié)構(gòu)與其他國家比較與英美人群相比，我國純熱能的精制糖攝入較低，淀粉攝入較高zhouBF:JHumHypertension:2003;17(9):623-30占每日供能百分比7.154.315.835.517.925.624.322.50102030405060中國日本英國美國精制糖淀粉目前三十二頁\總數(shù)五十三頁\編于五點(diǎn)33阿卡波糖

中國人降糖方案的基礎(chǔ)用藥適合華人飲食結(jié)構(gòu),以及華人餐后血糖升高為主的特點(diǎn)目前唯一獲得IGT治療適應(yīng)癥的降糖藥由于阿卡波唐特殊的作用機(jī)制，可與其它任何降糖藥聯(lián)合使用無繼發(fā)失效，可全程應(yīng)用克服低血糖，提高達(dá)標(biāo)率目前三十三頁\總數(shù)五十三頁\編于五點(diǎn)34阿卡波糖降低餐后血糖，

延緩動脈粥樣硬化進(jìn)展改善內(nèi)皮功能降低糖尿病患者的餐后NF-kB活性（NFkB參與炎癥反應(yīng)）降低IGT人群的血清hs-CRP水平降低IGT或糖尿病患者的促凝標(biāo)志物－纖溶酶原和血栓素的水平降低IGT人群的PAI-1水平CRP:C反應(yīng)蛋白,

NFkB:核因子kappa-B,

PAI-1:血漿酶原催化劑抑制劑1目前三十四頁\總數(shù)五十三頁\編于五點(diǎn)35阿卡波糖延緩IGT人群

頸動脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）的進(jìn)展HanefeldM,etal.Stroke2004;35:1073–78↓約50%1.041.000.960.920.880.84試驗(yàn)開始IMT平均厚度(mm)試驗(yàn)結(jié)束拜唐蘋?組

n=66

p=0.027vs安慰劑組安慰劑組

n=66每年頸動脈IMT增加厚度

隨訪3.9年目前三十五頁\總數(shù)五十三頁\編于五點(diǎn)36H.Lebovitz,Diab.Rev.6,132-145(1998)13項(xiàng)臨床研究的Meta分析空腹血糖餐后血糖HbA1c0.9%54mg/dl（3mmol/L）24mg/dl（1.33mmol/L）阿卡波糖

有效降低空腹血糖、餐后血糖與HbA1c目前三十六頁\總數(shù)五十三頁\編于五點(diǎn)37中國人尤其適用-糖苷酶抑制劑1998年北京協(xié)和醫(yī)院進(jìn)口臨床驗(yàn)證8.60%7.60%10.00%5.0%6.0%7.0%8.0%9.0%10.0%11.0%治療前治療4周后治療8周后HbA1c目前三十七頁\總數(shù)五十三頁\編于五點(diǎn)3891%

p=0.0226心肌梗死49%

p=0.0326任一心血管事件38ChiassonJLetal.JAMA.2003，290:486-94.44%

p=0.51腦血管事件/卒中阿卡波糖降低IGT人群腦血管事件發(fā)生危險目前三十八頁\總數(shù)五十三頁\編于五點(diǎn)39阿卡波糖降低

糖尿病患者腦血管事件發(fā)生風(fēng)險7項(xiàng)關(guān)于阿卡波糖長期研究的薈萃分析任一心血管事件相對風(fēng)險心肌梗死風(fēng)險卒中/腦血管事件35%P=0.0061P=0.0120相對風(fēng)險降低（％）35%64%25%P=0.5629HanefeldMetal.EurHeartJ.2004Jan;25(1):10-6.目前三十九頁\總數(shù)五十三頁\編于五點(diǎn)靜脈血漿葡萄糖(mg/dL)時間(min)C肽(nmol/L)2001000016012018001601201800.00.51.01.52.0時間(min)0202腸促胰素效應(yīng)口服葡萄糖

靜脈注射葡萄糖*******Mean±SE;N=6;*p.05;01-02=glucoseinfusiontime.NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-498.腸促胰島素效應(yīng)

－口服葡萄糖和靜脈注射葡萄糖的效應(yīng)比較目前四十頁\總數(shù)五十三頁\編于五點(diǎn)腸促胰島素的生理功能腸促胰島素:進(jìn)食后由小腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌幫助機(jī)體在進(jìn)食碳水化合物后產(chǎn)生適當(dāng)?shù)牟秃笠葝u素反應(yīng)腸促胰島素產(chǎn)生的促進(jìn)胰島素分泌的效應(yīng)約占餐后胰島素分泌總量的60％左右NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-497;DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.

目前四十一頁\總數(shù)五十三頁\編于五點(diǎn)腸促胰島激素調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素水平GLP-1=胰高血糖素樣肽1：GIP=葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽.引自：KiefferT.EndocrineReviews.1999;20：876–913.版權(quán)所有?1999，TheEndocrineSociety.DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26：2929–2940.NauckMAetal.Diabetologia.1993;36：741–744.經(jīng)允許引自：CreutzfeldtW.Diabetologia.1979;16：75–85.版權(quán)所有?1979Springer-Verlag.13胰腺腸營養(yǎng)物質(zhì)信號

●葡萄糖激素信號

GLP-1GIP胰高血糖素（GLP-1）

胰島素（GLP-1,GIP）神經(jīng)信號細(xì)胞細(xì)胞目前四十二頁\總數(shù)五十三頁\編于五點(diǎn)以腸促胰島激素為基礎(chǔ)的治療:作用機(jī)制DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372.腸道GLP-1釋放無活性GLP-1(9-36)進(jìn)餐活性GLP-1(7-36)DPP-4酶抑制劑DPP-4酶GLP-1類似物目前四十三頁\總數(shù)五十三頁\編于五點(diǎn)GLP-1在人體中的效用:

腸促胰島素調(diào)節(jié)血糖的作用機(jī)制促進(jìn)飽脹感降低食欲細(xì)胞:

增強(qiáng)葡萄糖依賴的胰島素分泌肝臟:

胰高糖素水平下降減少肝糖輸出α細(xì)胞:抑制餐后胰高糖素分泌胃:

幫助調(diào)節(jié)胃排空AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.

1998;47:159-169.提高β細(xì)胞反應(yīng)減輕β細(xì)胞工作量進(jìn)食促進(jìn)GLP-1分泌目前四十四頁\總數(shù)五十三頁\編于五點(diǎn)Mean(SE);N=25.FehseF,etal.JClinEndocrinolMetab.2005;90:5991-5997.

Copyright2005,TheEndocrineSociety.艾塞那肽可恢復(fù)1相胰島素分泌正常人,安慰劑2型糖尿病,安慰劑2型糖尿病,艾塞那肽ExenatideversusHealthyExenatideversusPlacebop=.0002p=.0002p=.0029Time(min)InsulinSecretion(pmol?kg-1?min-1)ExenatideincreasedAUC0-10minandAUC10-120minofinsulinandC-peptideby~180%to310%目前四十五頁\總數(shù)五十三頁\編于五點(diǎn)給2型糖尿病患者注射GLP-1后的

葡萄糖依賴性調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素水平的作用葡萄糖胰高血糖素當(dāng)血糖水平達(dá)到正常值，胰高血糖素水平即回升。當(dāng)血糖水平達(dá)到正常值，胰島素水平即下降。*P<0.052型糖尿病患者（N=10）mmol/L15.012.510.07.55.025020015010050mg/dL*******pmol/L25020015010050403020100mU/L********注射時間pmol/L2015105060120180240****pmol/L2015105安慰劑GLP-1胰島素2.500000引自：NauckMAetal.Diabetologia.1993;36：741–744.版權(quán)所有?1993Springer-Verlag.–3015目前四十六頁\總數(shù)五十三頁\編于五點(diǎn)4747艾塞那肽/甘精胰島素對比試驗(yàn):治療期間的體重變化甘精胰島素艾塞那肽時間(周)024681216182022242832

體重變化(kg)-3-2-1012N=138;Intent-to-treatsample,LSmean±SEM.BarnettAH,etal.ClinTher.2007;29:2333-2348.n=70n=68目前四十七頁\總數(shù)五十三頁\編于五點(diǎn)4848-0.5-1.5-10-0.9*-0.6*+0.1-0.7-1.4

*-1.9

*-2.0-1.5-1.0-0.50

大型3期臨床試驗(yàn)：合并結(jié)果

艾塞那肽降低HbA1c

及體重ITT30-weekdata;N=1446;Mean(SE);*p<0.005;Weightwasasecondaryendpoint.

Dataonfile,AmylinPharmaceuticals,Inc.HbA1c變化(%)體重變化

(kg)安慰劑BID艾塞那肽5μgBID艾塞那肽10μgBID目前四十八頁\總數(shù)五十三頁\編于五點(diǎn)4949艾塞那肽作用小結(jié)增強(qiáng)葡萄糖依賴的胰島素分泌減少餐后胰高糖素分泌延緩胃排空減少食物攝入，降低體重恢復(fù)1相胰島素分泌增加細(xì)胞量

(動物模型),改善細(xì)胞功能目前四十九頁\總數(shù)五十三頁\編于五點(diǎn)DPP-4抑制劑

西格列汀在亞洲人群(中國、印度、韓國)降糖效果顯著

HbA1c

從基線的改變(FASPopulation)9.29.08.88.68.48.28.07.8061218Time,weeksMean±SEChangeinHbA1c,%FAS=fullanalysisset;qd=onceaday;SE=standarderror.MohanVetal.DiabetesResClinPract.2009;83:106–116.Sitagliptin100mgqd

(n=339)Placebo(n=169)Monotherapy-1.03%目前五十頁\總數(shù)五十三頁\編于五點(diǎn)aSpecifically,glipizide;bsitagliptin(100mg/da