質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更研究思路

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更研究思路主講人：李志萬講習(xí)組成員：陳海峰、張寧

藥品審評中心2006年11月第一頁，共七十五頁。一、前言

二、標(biāo)準(zhǔn)變更原因及基本要求

三、單純性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更及研究思路

四、其它變更引起的標(biāo)準(zhǔn)變更及研究思路

五、小結(jié)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更研究思路第二頁，共七十五頁。一、前言

1、藥品質(zhì)量控制體系

2、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在藥品質(zhì)量控制體系中

的作用第三頁，共七十五頁。1藥品質(zhì)量控制體系藥品質(zhì)量控制體系源頭質(zhì)量控制（起始原料、試劑質(zhì)量控制）過程質(zhì)量控制（GMP、SOP）終點控制（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等）第四頁，共七十五頁。本文所涉及的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)，包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)附件

不包括臨床研究用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等其它標(biāo)準(zhǔn)第五頁，共七十五頁。2質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)作用

※是保證產(chǎn)品質(zhì)量的重要組成部分

※是檢驗藥品質(zhì)量合格與否的依據(jù)

※質(zhì)量研究的高度總結(jié)

※提供質(zhì)量研究的基本信息第六頁，共七十五頁。二、標(biāo)準(zhǔn)變更原因及基本要求

（1）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更原因

（2）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更的基本要求第七頁，共七十五頁。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更原因1新的認(rèn)識2產(chǎn)品數(shù)據(jù)的積累3原料、工藝或輔料變更4標(biāo)準(zhǔn)提高5不同國家\地區(qū)標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一要求6相關(guān)法定要求發(fā)生變化第八頁，共七十五頁。1新的認(rèn)識

隨著藥品使用范圍的擴大以及人們對藥物研究、認(rèn)識的加深等，為更好的表征藥品的安全、有效，標(biāo)準(zhǔn)中部分項目、限度需要調(diào)整。

例：鹽酸二甲雙胍之已知雜質(zhì)雙氰胺第九頁，共七十五頁。隨著產(chǎn)品質(zhì)量數(shù)據(jù)的積累、以及生產(chǎn)工藝的放大、穩(wěn)定和成熟，標(biāo)準(zhǔn)中部分項目、限度也可能需要調(diào)整。

例：某注射液原批準(zhǔn)注冊標(biāo)準(zhǔn)中性狀為無色的澄明液體，現(xiàn)根據(jù)規(guī)?；a(chǎn)后產(chǎn)品實際情況擬改為無色至幾乎無色的澄明液體。2數(shù)據(jù)的積累第十頁，共七十五頁。因生產(chǎn)的需要，原料、工藝或輔料有時有所變更，這些變更將會導(dǎo)致樣品中雜質(zhì)種類、含量變動，輔料變更還可能影響到檢查方法的適用性，此時也需要對檢查方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進行變更。

例：某產(chǎn)品原處方使用右旋糖酐40，現(xiàn)申請變更為L-精氨酸和甘露醇。3原料、工藝或輔料變更第十一頁，共七十五頁。

4、標(biāo)準(zhǔn)提高

原標(biāo)準(zhǔn)檢測項目不完善，檢測方法落后，應(yīng)進行標(biāo)準(zhǔn)的提高（變更）工作，以保持標(biāo)準(zhǔn)的先進性以及對產(chǎn)品質(zhì)量控制的全面性；部分標(biāo)準(zhǔn)存在錯誤。

例某注射粉針原料穩(wěn)定性差，但無有關(guān)物質(zhì)檢查項。

例部分生化制劑標(biāo)準(zhǔn)中含量檢測方法的專屬性，無相應(yīng)的活性檢測等。第十二頁，共七十五頁。5不同國家/地區(qū)標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一要求

某些國際大型制藥企業(yè)產(chǎn)品在多國上市，為保持產(chǎn)品質(zhì)量一致性，方便管理，需要對注冊標(biāo)準(zhǔn)進行變更。

例，某公司口服制劑因歐洲管理部門對該類制劑要求有更新，該公司向SFDA提出對進口我國進標(biāo)準(zhǔn)進行相應(yīng)變更的申請。第十三頁，共七十五頁。6相關(guān)法定要求發(fā)生變化

例2005版藥典修訂了糖漿劑糖用量，同時對微生物進行控制。

例細(xì)菌內(nèi)毒素判定標(biāo)準(zhǔn)由“不得過….”修訂為“應(yīng)小于….”第十四頁，共七十五頁。

（二）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更基本要求總體要求：標(biāo)準(zhǔn)化變更不應(yīng)降低對藥品質(zhì)量保證，除非有相關(guān)研究結(jié)果支持變更后所導(dǎo)致的質(zhì)量變動（降低）在可接受范圍內(nèi)。第十五頁，共七十五頁。1、相應(yīng)的物質(zhì)、技術(shù)支持

2、針對性的研究、綜合分析、評估變更

對藥品質(zhì)量、安全性、有效性的影響

3、研究用樣品

4、申請人是標(biāo)準(zhǔn)變更研究和評估工作的

主體第十六頁，共七十五頁。三、單純性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更情況

及研究思路

（一）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更分類

（二）Ⅱ類質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路

（三）Ⅲ類質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路第十七頁，共七十五頁。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更的內(nèi)容

項目變更、限度變更、方法變更、有效期變更、規(guī)格變更、包材變更、貯藏變更、處方變更等第十八頁，共七十五頁。（一）單純的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更分類

Ⅱ類變更

加強樣品質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)變更

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的其他變更

Ⅲ類變更

放寬標(biāo)準(zhǔn)的變更

檢查方法的變更第十九頁，共七十五頁。（二）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化Ⅱ類變更

－加強藥品質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)變更

1、嚴(yán)格限度

2、增加檢查項目和限度

3、改變藥品性狀

4、改變鑒別方法第二十頁，共七十五頁。1、嚴(yán)格限度

例根據(jù)多批次生產(chǎn)驗證，提高標(biāo)準(zhǔn)中對水分、有關(guān)物質(zhì)等指標(biāo)的要求。

注意限度修訂一般基于一定批次產(chǎn)品的檢測數(shù)據(jù)，及相關(guān)的官方標(biāo)準(zhǔn)及/或相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。第二十一頁，共七十五頁。2、增加檢查項目和限度

研究工作需重點是對新方法進行驗證

限度的制定基于一定批次產(chǎn)品的檢測數(shù)據(jù)，及相關(guān)的官方標(biāo)準(zhǔn)及/或相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則第二十二頁，共七十五頁。3、性狀變更

原料藥或藥品自身沒有發(fā)生任何變化，性狀變更是為了對原料藥或藥品描述更加科學(xué)和準(zhǔn)確。

此類變更通常不需要進行研究驗證工作。

對于因處方、制備工藝等變更引起的藥品顏色、形狀等性狀變化不屬于此類變更的范疇第二十三頁，共七十五頁。4、鑒別方法變更

由專屬性較差的方法變更為專屬性較好的方法。

在原有鑒別方法基礎(chǔ)上增加一種鑒別方法。

研究工作重點：對變更后鑒別方法的專屬性進行驗證。第二十四頁，共七十五頁。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)II類變更

－其他變更

1、隨國外藥典或企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)版本的更新

或增補而引起的標(biāo)準(zhǔn)變更。

2、變更現(xiàn)有鑒別方法，其專屬性維持不變。第二十五頁，共七十五頁。1隨國外藥典或企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)版本的

更新或增補而引起的標(biāo)準(zhǔn)變更

研究工作點：考察更新后藥典版本對原料藥或藥品的適用性第二十六頁，共七十五頁。2變更現(xiàn)有鑒別方法，其專屬性維持

不變。

例TLCHPLC

研究工作需要重點對變更后鑒別方法的專屬性進行驗證。第二十七頁，共七十五頁。（三）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)III類變更

1、放寬原料藥或藥品控制限度。

2、變更原料藥或藥品標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)、溶出

度、釋放度、含有測定等檢驗方法。

此類變更一般認(rèn)為可能對藥品質(zhì)量、安全

性、有效性產(chǎn)生較顯著的影響，需要進行全面的研究和驗證。第二十八頁，共七十五頁。1、放寬限度

前提：非工藝、處方等改變所致

新限度應(yīng)與相關(guān)的官方標(biāo)準(zhǔn)及/或相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則一致

提供詳實依據(jù)說明放寬質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中限度后不會導(dǎo)致藥品質(zhì)量可控性降低。第二十九頁，共七十五頁。例1某藥品申請將原標(biāo)準(zhǔn)中干燥失重限度由1.0﹪增大至2.0﹪，此時需提供相關(guān)資料說明：

★限度放寬原因

★說明限度放寬對藥品的安全性、穩(wěn)定

性、有效性有無影響。

★對其制劑有無影響。第三十頁，共七十五頁。例2某藥品申請將原標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)限度由1.0﹪增大至1.5﹪，此時需說明：

★限度放寬原因。

★雜質(zhì)定性、定量資料、安全性資料。

★限度放寬對藥品的安全性、穩(wěn)定性

有無影響。第三十一頁，共七十五頁。放寬原料或藥品控制限度

因檢測方法靈敏度提高所導(dǎo)致的限度（放寬）變更，可通過不同方法對一定數(shù)量批次產(chǎn)品的對比研究，擬定合理的限度。第三十二頁，共七十五頁。2、刪除質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中項目

前提：非工藝、處方等變更所致。

研究工作：提供詳實依據(jù)說明刪除質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中項目后不會導(dǎo)致藥品質(zhì)量可控性降低。第三十三頁，共七十五頁。例某企業(yè)依據(jù)某原料藥試生產(chǎn)兩年來的數(shù)據(jù)積累，認(rèn)為藥品性質(zhì)穩(wěn)定，在標(biāo)準(zhǔn)確定的貯藏條件和包裝情況下，某已知雜質(zhì)基本未檢出，現(xiàn)提出申請要求刪除標(biāo)準(zhǔn)中某已知雜質(zhì)檢查項。

補充申請對雜質(zhì)產(chǎn)生機理進行了分析，提供了雜質(zhì)檢查方法學(xué)驗證資料、后續(xù)穩(wěn)定性考察結(jié)果、多批樣品檢測報告。第三十四頁，共七十五頁。3、變更標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)、溶出度、釋放度、分量等檢驗方法

原料藥或藥品標(biāo)準(zhǔn)中的檢驗方法變更對藥品質(zhì)量也可能產(chǎn)生重要影響。

研究工作

說明變更必要性

提供詳細(xì)的驗證資料第三十五頁，共七十五頁。檢查方法的變更

§方法的選擇注意事項：

科學(xué)性、可行性和實用性的統(tǒng)一。

標(biāo)準(zhǔn)中不同項目、方法的互補性與對比性。

§方法選擇依據(jù)：

理論依據(jù)文獻依據(jù)試驗依據(jù)

提倡采用具有更高靈敏度、更高專屬性、更快捷的新分析方法。第三十六頁，共七十五頁。例1

溶出/釋放度檢查裝置的變更

藥品的溶出度/釋放度測量方法的變更

溶出度/釋放度限度變更第三十七頁，共七十五頁。例2

雜質(zhì)檢查方法的變更

進行不同方法對同批樣品的雜質(zhì)種類、相對應(yīng)雜質(zhì)含量、雜質(zhì)總量對比研究。

對于有毒雜質(zhì)，更應(yīng)關(guān)注新方法的專屬性和靈敏度。第三十八頁，共七十五頁。標(biāo)準(zhǔn)變更不能降低對藥品質(zhì)量的控制性。

進行詳細(xì)分析研究，提供支持性資料。

提倡加強對藥品質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)變更。第三十九頁，共七十五頁。四、其他變更所導(dǎo)致的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

變更研究思路

（一）關(guān)聯(lián)變更

（二）原料藥制備工藝改變導(dǎo)致的標(biāo)準(zhǔn)變更及研

究思路

（三）制劑工藝改變導(dǎo)致的標(biāo)準(zhǔn)變更及研究思路

（四）制劑處方改變導(dǎo)致的標(biāo)準(zhǔn)變更及研究思路

（五）規(guī)格改變導(dǎo)致的標(biāo)準(zhǔn)變更及研究思路

第四十頁，共七十五頁。其他變更所導(dǎo)致的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更研究思路基本要求變更不應(yīng)對藥物質(zhì)量、安全性、有效性產(chǎn)生負(fù)面影響。第四十一頁，共七十五頁。（一）關(guān)聯(lián)變更1定義2研究思路本文僅對于與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更有關(guān)的關(guān)聯(lián)變更進行講述。第四十二頁，共七十五頁。關(guān)聯(lián)變更按照最嚴(yán)格要求進行研究

I＋III＝III

II＋III＝III第四十三頁，共七十五頁。（二）原料藥制備工藝改變導(dǎo)致的

標(biāo)準(zhǔn)變更及研究思路

1、變更情況

2、基本研究思路

3、變更與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)第四十四頁，共七十五頁。1變更情況

★變更試劑、起始原料的來源，而不變更其

質(zhì)量

★提高試劑、起始原料、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

★變更起始原料、溶劑、試劑及中間體質(zhì)量

標(biāo)準(zhǔn)

★反應(yīng)條件變更

★制備路線變更

★其他變更

變更分類及具體要求見原料制備工藝變更講稿第四十五頁，共七十五頁。2、基本研究思路

★重點考察變更前后原料藥質(zhì)量是否

一致。

★結(jié)合變更分類情況進行相應(yīng)研究。第四十六頁，共七十五頁。原料藥質(zhì)量比較研究主要內(nèi)容：

雜質(zhì)研究、物理性質(zhì)研究。

部分情況下還需考察原料藥結(jié)構(gòu)、異構(gòu)體或類似物的比例、穩(wěn)定性等。第四十七頁，共七十五頁。3、變更與標(biāo)準(zhǔn)起始原料/溶劑/試劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或來源變更中間體（非最后一步中間體）的標(biāo)準(zhǔn)變更最后一步中間體/藥品品質(zhì)變化？藥品質(zhì)量控制體系質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂？第四十八頁，共七十五頁。例1

某原料改變了起始原料供應(yīng)商，原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相應(yīng)有所變化，含量限度由原98﹪-102﹪下降至90％～102％。

研究工作？第四十九頁，共七十五頁。例2

某原料藥改變了制備工藝，由甲苯代替苯，并申請刪除質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中苯檢查項。

研究工作？第五十頁，共七十五頁。工藝條件變更、制備路線變更最后一步中間體標(biāo)準(zhǔn)變更等藥品結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)、溶劑殘留、物理性質(zhì)是否變化？質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂？第五十一頁，共七十五頁。例3

某原料藥水解工藝條件原為

20-30℃，現(xiàn)改為40-45℃，縮短

了反應(yīng)時間。

研究工作？第五十二頁，共七十五頁。例4

某原料藥改變了精制工藝，改善了樣品性狀（顏色）。

研究工作？第五十三頁，共七十五頁。例5

某原料藥原為六步反應(yīng)，現(xiàn)從市場上購得最后一步中間體直接制備。

研究工作？第五十四頁，共七十五頁。（三）制劑工藝改變導(dǎo)致的標(biāo)準(zhǔn)變更

及研究思路

變更主要內(nèi)容

1、變更生產(chǎn)設(shè)備

2、變更生產(chǎn)工藝條件

3、變更藥品生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方法及限度

4、關(guān)聯(lián)變更

第五十五頁，共七十五頁。制劑工藝改變導(dǎo)致的標(biāo)準(zhǔn)變更及研究思路

基本要求

變更制劑工藝不應(yīng)對藥物質(zhì)量、安全性、有效性產(chǎn)生負(fù)面影響。第五十六頁，共七十五頁?；狙芯克悸?/p>

結(jié)合變更分類情況進行相應(yīng)研究。

II類變更證明變更對產(chǎn)品品質(zhì)不產(chǎn)生影響。

III類變更證明變更對產(chǎn)品品質(zhì)不產(chǎn)生負(fù)面影響。

變更分類及具體要求見制劑處方制備工藝變更研究思路講稿第五十七頁，共七十五頁。藥品質(zhì)量、有效性、穩(wěn)定性？制劑工藝條件變更質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂？第五十八頁，共七十五頁。例1

某制劑改變了其外形。

研究工作

溶出/釋放度標(biāo)準(zhǔn)修訂第五十九頁，共七十五頁。例2

某口服固體制劑由原干法制粒改為濕法制粒。

研究工作有關(guān)物質(zhì)、溶出/釋放度、穩(wěn)定性等標(biāo)準(zhǔn)修訂（修訂雜質(zhì)檢查方法）第六十頁，共七十五頁。例3

某乳劑為降低工藝對主藥穩(wěn)定性的影響改變了原料藥加料次序。

研究工作乳粒粒徑、穩(wěn)定性、有關(guān)物質(zhì)等標(biāo)準(zhǔn)修訂第六十一頁，共七十五頁。（四）制劑處方改變導(dǎo)致的標(biāo)準(zhǔn)變更

及研究思路

基本要求

變更制劑處方不應(yīng)對藥物質(zhì)量、安全性、有效性產(chǎn)生負(fù)面影響。第六十二頁，共七十五頁。基本研究思路

同制劑工藝變更研究思路

變更分類及具體要求見制劑處方制備工藝變更研究思路講稿第六十三頁，共七十五頁。例1某藥物為改善外觀，增加著色劑。

研究工作：

著色劑安全性、著色劑對本品質(zhì)量控制、溶出、穩(wěn)定性影響等。

結(jié)果：標(biāo)準(zhǔn)中溶出度檢查方法由UV法→HPLC法第六十四頁，共七十五頁。例2某注射劑原處方使用右旋糖酐40，現(xiàn)申請變更為L－精氨酸和甘露醇。

研究工作：

處方、工藝、新輔料對本品質(zhì)量控制、穩(wěn)定性影響等。

結(jié)果：修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)檢查方法。第六十五頁，共七十五頁。例3某口服緩釋制劑變更釋藥控釋性

輔料。

研究工作：

處方、工藝、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性等。

結(jié)果：修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)釋放度限度。第六十六頁，共七十五頁。（五）規(guī)格改變導(dǎo)致的標(biāo)準(zhǔn)變更及

研究思路

基本要求

變更制劑規(guī)格不應(yīng)對藥物質(zhì)量、安全性、有效性產(chǎn)生影響。第六十七頁，共七十五頁。規(guī)格改變可能會導(dǎo)致原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測方法的適用性。

例1

某藥品增加規(guī)格制劑擬仍使用原注冊標(biāo)準(zhǔn)。第六十八頁，共七十五頁。例2某原料藥制劑項下原為XXX片劑，現(xiàn)擬增加XXX注射液。

研究工作：有關(guān)物質(zhì)、含量、溶液澄清度與顏色、重金屬等。

標(biāo)準(zhǔn)修訂：嚴(yán)格有關(guān)物質(zhì)/溶液澄清度顏色/重金屬限度、提高含量要求。第六十九頁，共七十五頁。例3某注射級別原料藥擬增加無菌分裝制劑。

研究工作：熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素、無菌檢查