新藥藥理毒理研究問題分析

新藥藥理毒理研究問題分析新藥藥理毒理研究問題分析第1頁

一、新藥研發(fā)環(huán)境二、藥理毒理研究基礎(chǔ)要求三、藥理毒理研究與問題分析四、小結(jié)

主要內(nèi)容新藥藥理毒理研究問題分析第2頁

一、新藥研發(fā)環(huán)境新藥藥理毒理研究問題分析第3頁

新藥研發(fā)環(huán)境多年同意新化學(xué)分子實(shí)體藥品(newmolecularentitydrugs-NMEs)

FDA新藥藥理毒理研究問題分析第4頁

石永進(jìn)中國處方藥,,(02)新藥藥理毒理研究問題分析第5頁

121項(xiàng)NME臨床研究

-有效性（缺乏或太弱）

-安全性（毒性反應(yīng)大）

-經(jīng)濟(jì)等（市場、投資回報(bào)）有效性46％安全性40％經(jīng)濟(jì)7％其它7％

失敗原因分析新藥藥理毒理研究問題分析第6頁

療效不佳、毒性反應(yīng)、臨床ADR

占NCE中止50％～86％

Ⅰ期臨床：30%Ⅱ期臨床：33%Ⅲ期臨床：30%IV期、上市后：？

失敗原因分析新藥藥理毒理研究問題分析第7頁

我國新藥研發(fā)環(huán)境

技術(shù)瓶頸制約經(jīng)驗(yàn)貯備不足研發(fā)盲從性大創(chuàng)新失敗率高

新藥藥理毒理研究問題分析第8頁

我國加強(qiáng)藥品注冊審批力度

年:受理注冊3413件與、年比：下降75%、18%

仿制藥、簡單改劑型：下降85%、46%

批件：

年：7761

年：758

張華吉

《年國產(chǎn)藥品同意情況分析》

中國新藥雜志

,18(7)新藥藥理毒理研究問題分析第9頁

張華吉

《年國產(chǎn)藥品同意情況分析》

中國新藥雜志

,18(7)新藥藥理毒理研究問題分析第10頁

二、藥理毒理研究基礎(chǔ)要求新藥藥理毒理研究問題分析第11頁

包括內(nèi)容問題步驟關(guān)注關(guān)鍵點(diǎn)新藥藥理毒理研究問題分析第12頁藥理研究

-主要藥效學(xué)

體外藥效學(xué)體內(nèi)藥效學(xué)

作用機(jī)制

-藥代動力學(xué)

包括內(nèi)容新藥藥理毒理研究問題分析第13頁

毒理研究

普通藥理急性毒性長久毒性（毒代動力學(xué)）生殖毒性、遺傳毒性、致癌性過敏性、刺激性、溶血性試驗(yàn)光毒性、藥品依賴性、免疫毒性等

包括內(nèi)容新藥藥理毒理研究問題分析第14頁

據(jù)統(tǒng)計(jì)僅<5%化合物經(jīng)過初篩進(jìn)入IND

其中<2%上市

失敗原因動物毒性：11%

有效性：30%

人體ADR：10%

藥代：39%（已顯著降低）

-生物利用度

-關(guān)聯(lián)靶器官

-代謝產(chǎn)物

問題步驟新藥藥理毒理研究問題分析第15頁

創(chuàng)新化學(xué)藥品

146個(.1-.12)

國產(chǎn)：85個[54個會后發(fā)補(bǔ)（63.5%）]藥學(xué)：31個(57%)藥效：24個(44%)藥代：27個(50%)非臨床或臨床安全性:38個(70%)臨床試驗(yàn)方案:24個(44%)楊志敏等-FoodandDrug,11(5)-ChineseJournalofNewDrugs,18(13)新藥藥理毒理研究問題分析第16頁

新藥立項(xiàng)需關(guān)注問題

-前期準(zhǔn)備工作

關(guān)注關(guān)鍵點(diǎn)新藥藥理毒理研究問題分析第17頁

立項(xiàng)關(guān)注

了解法律法規(guī)熟悉技術(shù)要求藥品背景調(diào)研新藥立項(xiàng)論證新藥藥理毒理研究問題分析第18頁

立項(xiàng)關(guān)注-

了解法律法規(guī)

《中華人民共和國藥品管理法》

年12月1日《中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例》

年9月15日起施行《藥品注冊管理方法》

年10月1日新藥藥理毒理研究問題分析第19頁《藥品注冊管理方法》第十三條申請人應(yīng)該提供充分可靠研究數(shù)據(jù)，證實(shí)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性，并對全部資料真實(shí)性負(fù)責(zé)。第十四條

藥品注冊所報(bào)送資料應(yīng)該完整、規(guī)范，數(shù)據(jù)真實(shí)、可靠；引用未公開發(fā)表文件資料應(yīng)該提供資料全部者許可使用證實(shí)文件。新藥藥理毒理研究問題分析第20頁《藥品注冊管理方法》第二十三條藥品研究機(jī)構(gòu)應(yīng)該含有與試驗(yàn)研究項(xiàng)目相適應(yīng)人員、場地、設(shè)備、儀器和管理制度，并確保全部試驗(yàn)數(shù)據(jù)和資料真實(shí)性；所用試驗(yàn)動物、試劑和原材料應(yīng)該符合國家相關(guān)要求和要求。新藥藥理毒理研究問題分析第21頁申報(bào)資料審查

化學(xué)藥品5、6類(1253)-184（15%）

-496（40%）問題-完整性、數(shù)據(jù)真實(shí)性藥學(xué)、基礎(chǔ)情況、管理信息生物等效性、藥理毒理防止遺漏主要研究

-退出審評程序

-補(bǔ)充資料,延長申報(bào)時限新藥藥理毒理研究問題分析第22頁

SFDA-國食藥監(jiān)安[]587號

推進(jìn)實(shí)施《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》自年1月1日起，新藥臨床前安全性評價研究必須在經(jīng)過GLP認(rèn)證試驗(yàn)室進(jìn)行。范圍：未在我國上市銷售化學(xué)原料藥及其制劑、生物制品；未在我國上市銷售從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取有效成份、有效部位及其制劑和從中藥、天然藥品中提取有效成份及其制劑；中藥注射劑。

關(guān)注動態(tài)管理規(guī)范要求

新藥藥理毒理研究問題分析第23頁

某研究所：顆粒劑改咀嚼片

受理日為.7.6-簡單改劑型

.6.23：國食藥監(jiān)注[]238號文：自本通知公布之日起，除靶向制劑、緩釋、控釋制劑等特殊劑型其它簡單改變劑型申請以及增加新適應(yīng)癥注冊申請，應(yīng)該由含有對應(yīng)生產(chǎn)條件藥品生產(chǎn)企業(yè)提出”。

關(guān)注動態(tài)管理規(guī)范要求

新藥藥理毒理研究問題分析第24頁

立項(xiàng)關(guān)注

-熟悉技術(shù)要求

最新指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)關(guān)鍵點(diǎn)藥品致癌試驗(yàn)必要性技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)

[]化學(xué)藥品長久毒性試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)

[]化學(xué)藥品非臨床藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)

[]化學(xué)藥品急性毒性試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)

[]抗HIV藥品藥效學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)

[]化學(xué)藥品刺激性、過敏性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)

[]化學(xué)藥品普通藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)

[]化學(xué)藥品臨床藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)

[]化學(xué)藥品綜述資料撰寫格式和內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)—藥理毒理研究資料綜述

[]藥品非臨床依賴性研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)

[]藥品遺傳毒性研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)

[]藥品生殖毒性研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)

[]

化學(xué)藥品注射劑基礎(chǔ)技術(shù)要求（試行）

[]多組分生化藥注射劑基礎(chǔ)技術(shù)要求（試行）

[]……

新藥藥理毒理研究問題分析第25頁

立項(xiàng)關(guān)注

-熟悉技術(shù)要求

最新指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)要求中藥、天然藥品長久毒性研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)

[]中藥、天然藥品急性毒性研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)

[]中藥、天然藥品局部刺激性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)

[]中藥、天然藥品普通藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)

[]中藥、天然藥品免疫毒性（過敏性、光變態(tài)反應(yīng)）研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)

[]

中藥、天然藥品注射劑基礎(chǔ)技術(shù)要求

[]中藥外用制劑相關(guān)問題處理標(biāo)準(zhǔn)

[]含毒性藥材及其它安全性問題中藥品種處理標(biāo)準(zhǔn)

[]中藥改劑型品種劑型選擇合理性技術(shù)要求

[]

……

新藥藥理毒理研究問題分析第26頁

立項(xiàng)關(guān)注

-熟悉技術(shù)要求

最新指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)要求國家食品藥品監(jiān)督管理局印發(fā)中藥工藝相關(guān)問題處理標(biāo)準(zhǔn)等5個藥品審評技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)

(-06-18)

附件：1．中藥工藝相關(guān)問題處理標(biāo)準(zhǔn)2．含毒性藥材及其它安全性問題中藥品種處理標(biāo)準(zhǔn)3．中藥改劑型品種劑型選擇合理性技術(shù)要求4．中藥外用制劑相關(guān)問題處理標(biāo)準(zhǔn)5．中藥質(zhì)量控制研究相關(guān)問題處理標(biāo)準(zhǔn)新藥藥理毒理研究問題分析第27頁

立項(xiàng)關(guān)注

-熟悉技術(shù)要求

最新指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)要求國家食品藥品監(jiān)督管理局公布化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)等5個藥品審評技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)

(-06-11)

附件：

1．化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)

2．多組分生化藥技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)

3．中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不明確判定標(biāo)準(zhǔn)及處理標(biāo)準(zhǔn)

4．含瀕危藥材中藥品種處理標(biāo)準(zhǔn)

5．化學(xué)藥品研究資料及圖譜真實(shí)性問題判定標(biāo)準(zhǔn)新藥藥理毒理研究問題分析第28頁

注意法規(guī)：不可能涵蓋全部管理問題指南：不可能涵蓋全部技術(shù)問題標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)詳細(xì)藥品特點(diǎn)、要求動態(tài)跟蹤、科學(xué)設(shè)計(jì)

滿足當(dāng)前安全有效技術(shù)評價要求新藥藥理毒理研究問題分析第29頁

立項(xiàng)關(guān)注

-藥品背景調(diào)研

-所研究藥品基礎(chǔ)情況如結(jié)構(gòu)/組分，物理化學(xué)特征同類藥品結(jié)構(gòu)/組分可能作用機(jī)制同類藥品相關(guān)試驗(yàn)數(shù)據(jù)與文件

-上市情況（安全、有效）

-主要ADR：最新報(bào)道、修改說明書

新藥藥理毒理研究問題分析第30頁

立項(xiàng)關(guān)注

-藥品背景調(diào)研SFDA撤消甲磺酸培高利特自年1月1日，藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、使用單位應(yīng)停頓生產(chǎn)、銷售和使用甲磺酸培高利特制劑。該藥品同意證實(shí)文件將被撤消。

1988年-年

美撤出市場:增加心臟瓣膜損害風(fēng)險(xiǎn)新藥藥理毒理研究問題分析第31頁

立項(xiàng)關(guān)注

-藥品背景調(diào)研SFDA撤消鹽酸芬氟拉明

年1月決定停頓鹽酸芬氟拉明原料藥和制劑在我國生產(chǎn)、銷售和使用，撤消其同意證實(shí)文件。

1973年-年鹽酸芬氟拉明可引發(fā)心臟瓣膜損害、肺動脈高壓、心力衰竭、心動過速、心慌、胸悶、血尿、皮疹、惡心、頭暈等嚴(yán)重不良反應(yīng)綜合評價：我國外監(jiān)測和研究資料表明

-用于減肥風(fēng)險(xiǎn)大于利益新藥藥理毒理研究問題分析第32頁

立項(xiàng)關(guān)注

-藥品背景調(diào)研SFDA關(guān)注羅格列酮及其復(fù)方制劑

年9月25日公布：關(guān)注羅格列酮及其復(fù)方制劑安全性問題及其國外采取新監(jiān)管辦法。

-年9月23日EMEA提議暫停文迪雅（羅格列酮片）、文達(dá)敏（羅格列酮和二甲雙胍復(fù)方制劑）和Avaglim（羅格列酮和格列美脲復(fù)方制劑）上市許可。其評定了當(dāng)前已經(jīng)有限制性辦法后，無法找到其它方法降低其心血管風(fēng)險(xiǎn)，故得出其效益不再大于其風(fēng)險(xiǎn)。同日，F(xiàn)DA公布信息，嚴(yán)格限制文迪雅使用。自羅格列酮年上市以來，認(rèn)為其與液體潴留和增加心衰風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，當(dāng)前累積數(shù)據(jù)支持其可增加心血管風(fēng)險(xiǎn)這一結(jié)論。新藥藥理毒理研究問題分析第33頁

立項(xiàng)關(guān)注

-藥品背景調(diào)研

SFDA修訂拉莫三嗪片說明書年11月19日，公布《關(guān)于修訂拉莫三嗪片說明書通知》-為控制拉莫三嗪片使用風(fēng)險(xiǎn)，確?；颊哂盟幇踩?，國家局決定對該產(chǎn)品說明書進(jìn)行修訂，在說明書〔注意事項(xiàng)〕項(xiàng)下增加相關(guān)內(nèi)容：自殺風(fēng)險(xiǎn)：….新藥藥理毒理研究問題分析第34頁

立項(xiàng)關(guān)注

-藥品背景調(diào)研修訂多巴胺受體激動劑制劑說明書

SFDA年1月24日公布《關(guān)于修訂多巴胺受體激動劑制劑說明書通知》，修改以下：在左旋多巴（包含含有左旋多巴復(fù)方制劑）、溴隱亭、α-二氫麥角隱亭、吡貝地爾和普拉克索制劑說明書〔不良反應(yīng)〕項(xiàng)下增加“國外已經(jīng)有患者使用多巴胺受體激動劑類藥品治療帕金森病后出現(xiàn)病理性賭博、性欲增高和性欲亢進(jìn)病例匯報(bào)，尤其在高劑量時，在降低治療劑量或停藥后普通可逆轉(zhuǎn)?！?/p>

新藥藥理毒理研究問題分析第35頁

立項(xiàng)關(guān)注

-立項(xiàng)論證新藥研究是一項(xiàng)系統(tǒng)工程

-試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)關(guān)聯(lián)

與其它學(xué)科親密相關(guān)

-臨床目標(biāo)

-疾病特點(diǎn)

-用藥人群

-用藥周期

-用藥順應(yīng)性…新藥藥理毒理研究問題分析第36頁

新藥研發(fā)失敗原因分析

年10月，將吸入性胰島素類產(chǎn)品

Exubera撤市

-順應(yīng)性:肺功效測試

-肺癌風(fēng)險(xiǎn)

-市場引發(fā)后續(xù)研發(fā)思索新吸入性胰島素產(chǎn)品Afrezza(不需測試，不增加肺癌風(fēng)險(xiǎn))

能否取得FDA同意?

是否優(yōu)于Exubera?新藥藥理毒理研究問題分析第37頁

關(guān)注-新藥立項(xiàng)論證臨床病例選擇難易程度疾病周期與藥品特點(diǎn)關(guān)系制訂評價指標(biāo)難易程度新藥臨床研究風(fēng)險(xiǎn)步驟新藥藥理毒理研究問題分析第38頁立題依據(jù)：A藥胃腸道不良反應(yīng)(發(fā)生率?)B藥降低胃腸道不良反應(yīng)問題：B藥說明書：無胃腸道保護(hù)作用

B藥新適應(yīng)證申報(bào):胃腸道保護(hù)作用？

評定復(fù)方研究最好在單方確定其藥效后再申報(bào)二次申報(bào):補(bǔ)充資料說服力?

例新藥藥理毒理研究問題分析第39頁

確定臨床目標(biāo)（在篩選基礎(chǔ)上）適應(yīng)證—

正確疾病名稱

—

治療、預(yù)防、輔助治療發(fā)病特點(diǎn)：短期、自限性、重復(fù)發(fā)作…常規(guī)治療：手術(shù)、藥品、聯(lián)合觀察指標(biāo)：終點(diǎn)指標(biāo)/替換指標(biāo)使用人群：正常、病人、兒童、孕婦新藥藥理毒理研究問題分析第40頁立項(xiàng)關(guān)注

-新藥立項(xiàng)論證

了解當(dāng)前疾病治療方案-疾病常規(guī)療法：手術(shù)治療、局部治療、全身治療當(dāng)前常規(guī)治療方案：如抗HIV、TB

聯(lián)適用藥？-抗微生物藥品:耐藥菌問題疾病特點(diǎn):短/長久、重復(fù)發(fā)作、季節(jié)性特點(diǎn)等疾病分類-腦中風(fēng)分類、分期、分型中醫(yī)證候界定等與評價相關(guān)臨床關(guān)鍵指標(biāo)終點(diǎn)指標(biāo)、中期指標(biāo)終點(diǎn)指標(biāo)：組織學(xué)、病毒學(xué)、生物化學(xué)等死亡、生命周期新藥藥理毒理研究問題分析第41頁

創(chuàng)新藥慢性丙型病毒性肝炎當(dāng)前推薦:干擾素+利巴韋林治療6～12個月資料:無本品與丙肝標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)適用藥試驗(yàn)無聯(lián)適用藥耐受性試驗(yàn)無藥代相互作用試驗(yàn)例新藥藥理毒理研究問題分析第42頁

XXX栓（A藥殺精子+B消毒防腐劑）預(yù)治艾滋?。珀幍纼?nèi)精子和艾滋病病毒）藥效體內(nèi)試驗(yàn)-抗艾滋病毒？

當(dāng)前治則：

-預(yù)防標(biāo)準(zhǔn)：避孕套

-治療：口服抗病毒藥等A藥對陰道上皮細(xì)胞有損傷B藥對陰道正常菌群有非特異性殺滅作用，WHO證實(shí)該損傷可增加HIV感染及發(fā)病，有害無益結(jié)論：與當(dāng)前提倡預(yù)、治標(biāo)準(zhǔn)相悖社會問題：對艾滋病預(yù)防擔(dān)憂？例新藥藥理毒理研究問題分析第43頁

確定臨床目標(biāo)（在篩選基礎(chǔ)上）確定用藥人群不一樣人群：成人、兒童、孕婦、老人了解病理/生理特點(diǎn)確定動物選擇范圍和指標(biāo)年紀(jì)段：老年用藥（老齡動物）孕婦用藥（懷孕動物）兒童用藥（幼年動物？）性別：女性/男性用藥（單一性別動物）新藥藥理毒理研究問題分析第44頁

功效主治：活血行滯，理氣止痛。用于氣滯血瘀型原發(fā)性痛經(jīng)動物：雄性動物急毒：制劑給藥，未達(dá)最大給藥量長毒：多項(xiàng)指標(biāo)異常，且呈量效關(guān)系結(jié)論：補(bǔ)做提取物急毒試驗(yàn)

補(bǔ)做雌性犬長毒？例新藥藥理毒理研究問題分析第45頁適應(yīng)證：治療骨質(zhì)疏松癥無單一動物能重復(fù)全部些人類骨質(zhì)疏松癥特點(diǎn)通常要求≥2種動物模型

-去卵巢大鼠模型

-非嚙齒動物模型（即較大具骨骼重建種屬）

有證據(jù)表明狗可能不是好模型指標(biāo)：骨吸收及形成生化指標(biāo)骨結(jié)構(gòu)組織形態(tài)分析骨密度測量和骨強(qiáng)度生物力學(xué)測試對2種長骨（股骨和脛骨）及腰椎體進(jìn)行組織形態(tài)學(xué)、密度和生物力學(xué)分析

例新藥藥理毒理研究問題分析第46頁

三、藥理毒理研究與問題分析新藥藥理毒理研究問題分析第47頁

藥理毒理研究主要內(nèi)容問題分析新藥藥理毒理研究問題分析第48頁

關(guān)注藥理毒理研究主要步驟能否進(jìn)入臨床研究關(guān)鍵步驟臨床前研究預(yù)測臨床可能性

-提升體外與體內(nèi)試驗(yàn)相關(guān)性

-提升動物與人體試驗(yàn)相關(guān)性經(jīng)過動物試驗(yàn)，盡可能降低臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)降低藥品開發(fā)在臨床期間淘汰率新藥藥理毒理研究問題分析第49頁IV期6～12年

動物安全性研究創(chuàng)新藥研發(fā)不一樣階段研究重點(diǎn)

作用機(jī)制研究動物有效性/藥代研究新藥藥理毒理研究問題分析第50頁

動物毒性：11%

有效性：30%

藥代：39%

失敗原因新藥藥理毒理研究問題分析第51頁

藥理毒理研究內(nèi)容

16、藥理毒理研究資料綜述。

17、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文件資料。

18、普通藥理研究試驗(yàn)資料及文件資料。

19、急性毒性試驗(yàn)資料及文件資料。

20、長久毒性試驗(yàn)資料及文件資料。

21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)特殊安全性試驗(yàn)研究和文件資料。

22、復(fù)方制劑中各種成份藥效、毒性、藥代動力學(xué)相互影響試驗(yàn)資料及文件資料。

23、致突變試驗(yàn)資料及文件資料。

24、生殖毒性試驗(yàn)資料及文件資料。

25、致癌試驗(yàn)資料及文件資料。

26、依賴性試驗(yàn)資料及文件資料。

27、動物藥代動力學(xué)試驗(yàn)資料及文件資料。

化藥新藥藥理毒理研究問題分析第52頁

藥理毒理研究內(nèi)容

19、藥理毒理研究資料綜述。

20、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文件資料。

21、普通藥理研究試驗(yàn)資料及文件資料。

22、急性毒性試驗(yàn)資料及文件資料。

23、長久毒性/依賴性試驗(yàn)資料及文件資料。

24、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)特殊安全性試驗(yàn)研究和文件資料。

25、遺傳毒性試驗(yàn)資料及文件資料。

26、生殖毒性試驗(yàn)資料及文件資料。

27、致癌試驗(yàn)資料及文件資料。

28、動物藥代動力學(xué)試驗(yàn)資料及文件資料。中藥新藥藥理毒理研究問題分析第53頁

主要步驟

關(guān)注根據(jù)

創(chuàng)新藥Me-too藥新適應(yīng)證改變路徑改變工藝……

藥理

毒理

藥動新藥藥理毒理研究問題分析第54頁

怎樣降低新藥研發(fā)問題？

將才、人才、知識、經(jīng)驗(yàn)…新藥藥理毒理研究問題分析第55頁有效≠立題成立安全≠立題成立可控≠立題成立

建立系統(tǒng)研究概念新藥藥理毒理研究問題分析第56頁相互依存互為參考藥學(xué)臨床藥理毒理

系統(tǒng)工程科學(xué)評價,躲避失敗新藥藥理毒理研究問題分析第57頁

常見藥理毒理研究問題有效性不支持-針對確定臨床適應(yīng)證安全性不確保-針對確定臨床適應(yīng)證、用藥人群、周期總體評價無優(yōu)勢-針對已上市同類品種

新藥藥理毒理研究問題分析第58頁

問題躲避主要步驟新藥藥理毒理研究問題分析第59頁

藥理毒理研究主要內(nèi)容與常見問題

-確定臨床適應(yīng)證

新藥藥理毒理研究問題分析第60頁

-確定臨床適應(yīng)證

新藥研發(fā)最先起步立項(xiàng)基礎(chǔ)為藥學(xué)/臨床研究提供生物學(xué)支持為開展其它研究提供基礎(chǔ)參考依據(jù)決定進(jìn)入臨床研究主要條件之一

主要藥效學(xué)研究

作用機(jī)制研究新藥藥理毒理研究問題分析第61頁

適應(yīng)證目標(biāo)定位不明確撒大網(wǎng)碰大運(yùn)

規(guī)避新藥藥理毒理研究問題分析第62頁

研發(fā)目標(biāo)定位不確定

-影響研發(fā)整體系統(tǒng)安排

-增加研究和投資風(fēng)險(xiǎn)

后果新藥藥理毒理研究問題分析第63頁

適應(yīng)證：原發(fā)性白細(xì)胞降低癥營養(yǎng)不良性貧血原發(fā)性和單純性血小板降低慢性疾病免疫功效低下者，包含糖尿病II型、膠原系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病等。另外還包含腫瘤放、化療后間歇期白細(xì)胞及血小板降低患者。例新藥藥理毒理研究問題分析第64頁

適應(yīng)證：

治療動脈硬化引發(fā)各種疾病，并可作為治療神經(jīng)炎和心肌炎輔助藥品，有利于胃腸蠕動和消化腺分泌，促進(jìn)消化，增強(qiáng)人體免疫力，改進(jìn)營養(yǎng)，增強(qiáng)體質(zhì)，預(yù)防過分疲勞，對全身各種疾病有輔助治療作用如全身感染、高熱、糖尿病、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)和妊娠期等。例新藥藥理毒理研究問題分析第65頁

功效主治女性精血虧虛，內(nèi)分泌失調(diào)引發(fā)機(jī)能衰退綜合癥、骨質(zhì)疏松、腰膝酸痛、畏寒肢冷；精神不振、黑眼圈、失眠多夢、頭痛、消渴、夜尿頻多…結(jié)論適應(yīng)證:不支持

-臨床定位過于寬泛且不明確

-因定位過寬，藥效缺乏針對性例新藥藥理毒理研究問題分析第66頁

確定臨床目標(biāo)不宜寬多準(zhǔn)確定位先宜后難分期申報(bào)

建議新藥藥理毒理研究問題分析第67頁

藥效設(shè)計(jì)脫離常規(guī)臨床方案治療預(yù)防聯(lián)合輔助

規(guī)避新藥藥理毒理研究問題分析第68頁

了解最新進(jìn)展適應(yīng)證

-腫瘤治則(全身/局部)-抗艾滋病

-抗結(jié)核病

聯(lián)合治療新藥藥理毒理研究問題分析第69頁

輔助治療目標(biāo)明確抗腫瘤輔助治療

-放療：哪類放射？

-化療：哪類化藥？

癥狀？指標(biāo)？新藥藥理毒理研究問題分析第70頁

適應(yīng)證：擬針對放、化療引發(fā)心臟損傷問題：化療方案不明確藥效學(xué)：

未提供化療模型例新藥藥理毒理研究問題分析第71頁

復(fù)方XXXX凝膠

A藥+B藥動力學(xué):A、B藥動力學(xué)不一致

A藥:治療尖銳濕疣

B藥:局部麻醉藥降低A局部刺激和疼痛臨床順應(yīng)性、必要性？

臨床治則，依據(jù)藥代，應(yīng)用B藥止痛再涂A藥

-固定組方優(yōu)于兩藥序貫療法？資料不完整：局部應(yīng)用A藥后疼痛發(fā)生開始時間、連續(xù)時間；B藥局部止痛起效時間、連續(xù)時間？

兩單方相互影響、配比選擇？完整和破損皮膚藥代？立題合理性？例新藥藥理毒理研究問題分析第72頁

藥理毒理研究主要內(nèi)容與常見問題

-確定臨床給藥路徑/劑型

新藥藥理毒理研究問題分析第73頁

給藥路徑/劑型與臨床疾病關(guān)系適用性順應(yīng)性

規(guī)避新藥藥理毒理研究問題分析第74頁

XXX噴霧劑適應(yīng)證：陰道炎臨床疾病部位給藥特點(diǎn)？給藥劑型適用性？臨床使用順應(yīng)性？.6例新藥藥理毒理研究問題分析第75頁

XXX貼劑

適應(yīng)證：治療心絞痛臨床疾病發(fā)病特點(diǎn)？藥品療效強(qiáng)度和起效時間？臨床疾病與劑型適應(yīng)性？例新藥藥理毒理研究問題分析第76頁

XXX注射液適應(yīng)證：治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎臨床順應(yīng)性差臨床有更安全同類藥

例新藥藥理毒理研究問題分析第77頁

劑型選擇與臨床適應(yīng)證臨床疾病特點(diǎn)、順應(yīng)性

-用藥人群

-用藥周期

-用藥部位例：急癥：丸劑、貼劑慢性?。鹤⑸鋭┣坏溃簢婌F劑成人：栓劑兒童：膠囊劑新藥藥理毒理研究問題分析第78頁

盲目申報(bào)新藥

盲目鋪開試驗(yàn)項(xiàng)目

試驗(yàn)之間關(guān)聯(lián)性

-研究先后關(guān)聯(lián)

-數(shù)據(jù)借鑒關(guān)聯(lián)

-評價依存關(guān)聯(lián)

規(guī)避新藥藥理毒理研究問題分析第79頁

創(chuàng)新藥

（1.1）新型分子結(jié)構(gòu)：

以超分子化合物及其化學(xué)理論為基礎(chǔ)與通常經(jīng)共價鍵、離子鍵等結(jié)構(gòu)不一樣

其結(jié)構(gòu)特征未確認(rèn)

-有效控制質(zhì)量指標(biāo)？

-安全、有效研究與評價？

例新藥藥理毒理研究問題分析第80頁

藥理毒理研究主要內(nèi)容與常見問題

-確定動物試驗(yàn)方案

新藥藥理毒理研究問題分析第81頁

創(chuàng)新藥

-試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)問題：

適應(yīng)證定位：幾個？藥效確認(rèn)：模型？適用人群：兒童/成人？新藥藥理毒理研究問題分析第82頁

試驗(yàn)?zāi)Ｐ团c臨床不相關(guān)

針對臨床適應(yīng)證模型

規(guī)避新藥藥理毒理研究問題分析第83頁

適應(yīng)證：治療過敏性鼻炎提供試驗(yàn)：-鎮(zhèn)痛-抗菌-抗病毒試驗(yàn)-抗過敏試驗(yàn)？抗炎試驗(yàn)？

例新藥藥理毒理研究問題分析第84頁

適應(yīng)證：治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥藥效學(xué)試驗(yàn)：預(yù)防給藥維A酸/糖皮質(zhì)激素模型

補(bǔ)充：去卵巢大鼠模型高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松模型結(jié)論：去卵模型動物治療性試驗(yàn)周期較長

-完成藥效試驗(yàn)后再重新申報(bào)

例新藥藥理毒理研究問題分析第85頁

XXX適應(yīng)證：治療肝癌藥效：動物抗腫瘤作用無法評價

-缺乏關(guān)鍵性模型裸鼠移植瘤試驗(yàn)

結(jié)論：提供資料不具備進(jìn)行臨床研究條件例新藥藥理毒理研究問題分析第86頁

動物模型標(biāo)準(zhǔn)：盡可能選擇公認(rèn)、與人類相關(guān)病理模型依據(jù)疾病、用藥人群考慮以下原因

-動物與人之間受體差異

-動物與人之間PK差異

-動物與人類疾病病生理特點(diǎn)異同新藥藥理毒理研究問題分析第87頁

劑量設(shè)計(jì)不考慮其它試驗(yàn)最低起效劑量最正確有效劑量

規(guī)避新藥藥理毒理研究問題分析第88頁XXX注射液適應(yīng)證:抗腫瘤安全窗窄:有效劑量靠近中毒劑量評價角度

-最正確有效劑量不等于最適宜劑量

-最低起效劑量？

例新藥藥理毒理研究問題分析第89頁

適應(yīng)證：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

藥效劑量：5、10、20mg/kg（P<0.01）毒性高劑量：

-80mg/kg

：ALT、AST升高（P<0.01）肝組織病理異常

-40mg/kg

：ALT、AST升高（P<0.05）

-10mg/kg：安全劑量

例新藥藥理毒理研究問題分析第90頁

作用機(jī)制與藥效不相關(guān)探索研究確認(rèn)研究

規(guī)避新藥藥理毒理研究問題分析第91頁

創(chuàng)新藥臨床適應(yīng)證：治療2型糖尿病和血脂紊亂。新作用機(jī)制：與糖尿病和血脂間關(guān)聯(lián)？國外進(jìn)展：同類該作用機(jī)制藥品研究？糖尿?。后w外與體內(nèi)模型（無）相關(guān)性？體外藥效：均為預(yù)防給藥定位：降血脂為主還是降糖為主？

例新藥藥理毒理研究問題分析第92頁

XXX注射液

1類1.改進(jìn)急性腦梗死神經(jīng)癥狀和功效障礙。2.急性顱腦損傷。動物藥效：藥效作用較弱給藥組死亡率>模型組遠(yuǎn)期效果：缺乏藥效試驗(yàn)立題依據(jù)是否成立？適應(yīng)癥特征：急癥及其治則作用機(jī)制：自由基去除劑治療顱腦損傷地位？

例新藥藥理毒理研究問題分析第93頁

藥理毒理研究主要內(nèi)容與常見問題

-確定動物試驗(yàn)結(jié)果與目標(biāo)關(guān)聯(lián)性

新藥藥理毒理研究問題分析第94頁

試驗(yàn)結(jié)果不支持臨床適應(yīng)證試驗(yàn)項(xiàng)目試驗(yàn)結(jié)論

規(guī)避新藥藥理毒理研究問題分析第95頁

適應(yīng)證：治療肝癌

藥效學(xué)：移植性S180肉瘤模型：40%

裸鼠肝癌移植瘤模型：30%

生命延長率：28%

定位：肝癌治療？輔助治療？指標(biāo)改進(jìn)？例新藥藥理毒理研究問題分析第96頁適應(yīng)證：治療皮膚損傷

解毒、消腫、止痛、收斂生肌藥效學(xué)：皮膚損傷模型創(chuàng)面愈合結(jié)論：不足以證實(shí)其目標(biāo)設(shè)定

1)抑菌作用

2)對毛細(xì)血管通透性;3)抗?jié)B出作用;4)創(chuàng)面組織含水量測定…例新藥藥理毒理研究問題分析第97頁

適應(yīng)證：治療骨質(zhì)疏松動物試驗(yàn)：預(yù)防給藥治療有效性？

-預(yù)防：使用卵巢切除動物模型預(yù)防試驗(yàn)研究中，應(yīng)該在卵巢切除后馬上開始治療。

-治療：開始治療前應(yīng)證實(shí)卵巢切除后已存在顯著骨質(zhì)疏松結(jié)論：因?yàn)樵囼?yàn)周期較長-重新申報(bào)

例新藥藥理毒理研究問題分析第98頁

適應(yīng)證：治療乙型肝炎病毒體內(nèi)外試驗(yàn)：直接抗病毒作用弱無作用機(jī)制研究文件報(bào)道不支持依據(jù)其它同類成份提醒

降低肝臟轉(zhuǎn)氨酶例新藥藥理毒理研究問題分析第99頁

適應(yīng)證：治療腸