藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用

藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用第1頁一、免疫反應生物學

(biologyoftheimmuneresponse)免疫免疫系統(tǒng)是機體執(zhí)行免疫應答及免疫功效一個主要系統(tǒng)。藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用第2頁基礎功效：1）免疫防御功效；2）免疫監(jiān)視功效；3）免疫耐受；4）免疫調整功效組成：如圖所表示藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用第3頁免疫系統(tǒng)免疫器官免疫組織免疫細胞免疫分子中樞外周粘膜相關淋巴組織T淋巴細胞自然殺傷細胞單核吞噬細胞細胞因子抗體補體B淋巴細胞骨髓胸腺脾淋巴結藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用第4頁

（一）免疫器官中樞免疫器官：骨髓、胸腺、腔上囊（鳥類）

胸腺：T細胞發(fā)育成熟外周免疫器官：淋巴結、脾

藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用第5頁（二）免疫細胞分類：固有免疫組成細胞：吞噬細胞、NK細胞、樹突狀細胞、NKT細胞適應性免疫應答細胞：T細胞、B細胞藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用第6頁T細胞胸腺依賴性淋巴細胞表面標志T細胞抗原受體（TCR）；簇分化抗原（CD）；

藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用第7頁T細胞亞群輔助性T細胞（TH）：CD4＋/CD8－細胞毒性T細胞（TC）：CD4－/CD8＋調整性T細胞初始T細胞

效應T細胞記憶性T細胞藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用第8頁B細胞骨髓依賴性淋巴細胞功效：產(chǎn)生抗體、主導體液免疫藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用第9頁（三）細胞因子（cytokines）概念：是一大類能在細胞間傳遞信息、含有免疫調整和效應功效蛋白質或小分子多肽。主要有：白介素、干擾素、造血生長因子、腫瘤壞死因子等藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用第10頁免疫應答概念抗原物質進入機體，激發(fā)免疫系統(tǒng)發(fā)生一系列反應以排除抗原過程。即免疫細胞識別、攝取、處理抗原，繼而活化、增殖、分化，產(chǎn)生免疫效應過程。藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用第11頁類型固有免疫（先天性免疫）體液免疫（humoralimmunity）適應性免疫（特異性免疫）細胞免疫（cell-mediatedimmunity）藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用第12頁適應性免疫應答基礎特征1）特異性：針對某種抗原產(chǎn)生抗體或效應細胞，發(fā)生免疫應答。2）記憶性：首次接觸某種抗原后，免疫系統(tǒng)可長久保留對該抗原“記憶性”，發(fā)生再次免疫應答。3）識別“自己”和“非己”：個體發(fā)育過中產(chǎn)生。藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用第13頁體液免疫——B細胞活化產(chǎn)生特異性抗體發(fā)揮免疫效應細胞免疫——特異性T細胞活化發(fā)揮免疫效應藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用第14頁二、藥源性免疫介導疾病

（drug-inducedimmune-mediateddisease）1.實質藥品對免疫系統(tǒng)毒性作用2.三種情況免疫抑制（immunosuppression）超敏反應（hypersensitivity）本身免疫（autoimmunity）藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用第15頁穩(wěn)態(tài)免疫抑制免疫增強能夠造成對疾病易感性增強能夠造成免疫介導疾?。ǔ舴磻?、本身免疫）無作用圖4-1免疫調整可能結果藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用第16頁（一）免疫抑制1.概念藥品對免疫系統(tǒng)一個或多個組分損害，引發(fā)免疫功效低下2.毒性表現(xiàn)感染性疾病發(fā)生增加；腫瘤發(fā)生藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用第17頁3.免疫抑制治療藥品免疫抑制劑環(huán)磷酰胺（CYP）糖皮質激素硫唑嘌呤（AZA）環(huán)孢素A（CsA）雷帕霉素（RAP）其它治療藥品齊多夫定（zidovudine）大麻素類（cannabinoids）藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用第18頁環(huán)磷酰胺（CYP）臨床應用：降低本身免疫性疾病癥狀和骨髓移植患者預處理。與DNA烷化作用而阻斷細胞復制免疫毒理學研究應用：免疫抑制試驗陽性對照藥抑制體液免疫和細胞介導免疫應答藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用第19頁糖皮質激素淋巴細胞降低抑制T細胞功效硫唑嘌呤應用于同種異體移植排斥反應抑制嘌呤生物合成藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用第20頁環(huán)孢素A骨髓毒性少見，但肝腎毒性大選擇性地抑制T細胞活化臨床應用：防治器官移植抗排斥反應；本身免疫性疾病藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用第21頁齊多夫定AIDS治療藥骨髓毒性大體液免疫和細胞介導免疫作用大麻素類臨床應用：青光眼；癌癥患者化療時止吐體液免疫和細胞介導免疫作用藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用第22頁4.免疫抑制毒物工業(yè)污染毒物（TCDD、多氯聯(lián)苯、苯并（a)芘等）農(nóng)藥（有機磷等）金屬（鉛、砷、汞、鎘等）藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用第23頁免疫介導疾病：超敏反應本身免疫藥品造成免疫介導疾病過程：圖4-1藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用第24頁圖4-1化學物（藥品）造成超敏反應或本身免疫示意圖藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用第25頁

（二）超敏反應分型：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型（圖4-2）共性：都需要預先接觸抗原，以激發(fā)首次反應各型特點：見表4－1藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用第26頁圖4-2超敏反應分型示意圖藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用第27頁I型變態(tài)反應是IgE介導變態(tài)反應。其發(fā)生是當一些過敏體質機體，首次接觸過敏原后，可產(chǎn)生IgE抗體，抗體結合于肥大細胞或嗜堿性細胞表面，而使機體產(chǎn)生致敏狀態(tài)。當致敏機體再次接觸過敏原時，過敏原即與細胞表面IgE結合,使細胞脫顆粒，并釋放各種活性物質(或稱化學介質),引發(fā)毛細血管擴張、通透性增加、腺體分泌增多及平滑肌收縮為特點病理改變。假如這種作用發(fā)生在支氣管則產(chǎn)生支氣管哮喘，作用于皮膚可出現(xiàn)紅腫、蕁麻疹等．作用于胃腸道則出現(xiàn)嘔吐、腹痛、腹瀉等癥狀。引發(fā)I型變態(tài)反應過敏原很多、除常見花粉、霉菌、動物皮片、灰塵和食物外，還有各種化學物質包含吸入間苯二酚、甲醛、甲苯二氰酸酯和鉑鹽、鎳鹽等金屬化合物。吸入煙草、棉塵、谷塵、木塵等植物性有機粉塵也可引發(fā)支氣管哮喘或哮喘性支氣管炎。青霉素過敏也屬此型反應。藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用第28頁圖4-3Ⅰ型超敏反應示意圖藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用第29頁藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用第30頁第lI型細胞毒型或溶細胞型。II型變態(tài)反應是抗體(IgG或IgM)引發(fā)帶抗原組織細胞損傷或功效障礙。IgG或IgM抗體與機體細胞(靶細胞)表面抗原結合，經(jīng)過活化補體、巨噬細胞吞噬或K細胞抗體依賴細胞毒作用引發(fā)細胞破壞死亡。常見靶細胞有紅細胞、粒細胞、血小板、腎小球血管基底膜、肝細胞、皮膚細胞、平滑肌細胞以及一些內分泌細胞等。長久接觸鉛工人及慢性苯中毒患者和苯接觸工人，可發(fā)生溶血性貧血、白細胞降低癥或血小板降低性紫癜。藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用第31頁圖4-4Ⅱ型超敏反應示意圖藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用第32頁藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用第33頁藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用第34頁第III型免疫復合物型。III型變態(tài)反應是因為抗原抗體復合物(免疫復合物)在組織中沉積而引發(fā)炎癥反應，炎癥反應包括補體活化和中性拉細胞浸潤，釋放出許多水解酶，并造成組織損傷。這類變態(tài)反應較常見于感染、藥品治療等引發(fā)免疫復合物病。如細菌感染引發(fā)亞急性細菌性心內膜炎，青霉素、磺胺引發(fā)“血清病”，一些毒物如汞、鉛、鈾、金、砷等化學物質可改變腎細胞或蛋白質，引發(fā)免疫反應，造成過敏性腎病綜合征。藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用第35頁圖4-5Ⅲ型超敏反應示意圖藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用第36頁藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用第37頁第IV型遲發(fā)型或細胞免疫型。IV型變態(tài)反應是由免疫TD或TK細胞與特異抗原反應而引發(fā)組織損傷。表面含有特異性受體致敏淋巴細胞再次與抗原相遇．引發(fā)細胞增殖，其中TD細胞可釋放淋巴因子，吸引和激活非特異性巨噬細胞。因為細胞增殖和浸潤，可誘發(fā)遲發(fā)型變態(tài)反應。許多物質可引發(fā)遲發(fā)型變態(tài)反應，表現(xiàn)為接觸性皮炎與濕疹，這類職業(yè)性皮膚病約占整個職業(yè)性皮炎60％。引發(fā)這類皮膚病化學物質有鎳、鉻、砷、汞、松節(jié)油、滑潤油、硝基萘及苯胺染料、甲醛、鞣酸、二硝基氯苯、重鉻酸鹽、環(huán)氧樹脂、酚醛樹脂等。藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用第38頁圖4-6Ⅳ型超敏反應示意圖藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用第39頁藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用第40頁表4－1各型超敏反應生物學特點類型作用類別反應性T細胞相關Ig常見實例作用部位和表現(xiàn)Ⅰ速發(fā)型TH2IgE使用各種不一樣藥品和診療試劑、激素及各種亞硫酸鹽化學試劑引發(fā)過敏反應癥狀和過敏癥胃腸變態(tài)反應；尋麻疹；特應性皮炎；哮喘；過敏性休克Ⅱ細胞毒型TH2IgMIgG藥品或化學物誘導貧血、血小板降低癥和粒細胞降低癥溶血性貧血；輸血反應；血小板降低癥和粒細胞降低癥Ⅲ免疫復合物型TH2IgMIgG血清疾病綜合征紅斑狼瘡；腎小球腎炎；類風濕性關節(jié)炎Ⅳ遲發(fā)型TH1TD使用一些藥品或暴露于化學物后出現(xiàn)接觸性皮炎接觸性皮炎；抑制排斥反應藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用第41頁（三）本身免疫本身免疫是指對本身組織，包含核酸大分子抗體誘導和表示引發(fā)本身免疫反應常見藥品甲基多巴；肼屈嗪、異煙肼、普魯卡因胺；氟烷經(jīng)典疾?。核幵葱岳钳従C合征藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用第42頁藥品狼瘡與特發(fā)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡異同相同點：都以關節(jié)痛和血中出現(xiàn)抗核抗體為特征不一樣點：抗核抗體類型略有不一樣；特發(fā)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡以腎臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥為主，而在藥品狼瘡卻沒有這些表現(xiàn)；藥品狼瘡癥狀通常在停藥后自動消失。藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用第43頁系統(tǒng)性紅斑狼瘡藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用第44頁三、檢測免疫毒性臨床試驗

（clinicaltestsdetectingimmunotoxicity）藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用第45頁評價藥品免疫毒性分析方法（1）免疫球蛋白濃度（2）T細胞和B細胞濃度（3）皮膚無變態(tài)反應性（4）體外試驗（5）免疫抗核抗體分析藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用第46頁四、試驗動物檢測免疫毒性試驗藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用第47頁當前分層研究推薦用于免疫毒性標準化試驗。第一層，一套評價體液和細胞介導免疫系統(tǒng)完整性，以及一套免疫系統(tǒng)病理學評價；第二層，不考慮硬性成套試驗，而是依據(jù)第一套試驗結果，有選擇地進行更特異試驗。（表4－2）藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用第48頁表4-2免疫毒性第一層和第二層評價內容試驗層次檢測指標第一層血液學，包含細胞分化抗原分類和細胞分類計數(shù)體重和器官重量，包含脾、胸腺、腎和肝淋巴器官組織學檢驗，包含脾、胸腺和淋巴結體液免疫，測試IgM斑塊－形成細胞反應細胞介導免疫，T、B淋巴細胞對有絲分裂劑、混合－淋巴細胞反應性非特異性免疫，測定NK細胞活性第二層血和脾中T細胞和B細胞群定量體液免疫，測試IgM斑塊－形成細胞反應細胞介導免疫，測定T細胞活性，以及遲發(fā)過敏反應宿主抵抗力，對病原體或腫瘤防御能力藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用第49頁免疫抑制可疑時，最直接測定全免疫系統(tǒng)方法：宿主抵抗力模型用于宿主抵抗