慢性乙型肝炎的一線治療選擇

慢性乙型肝炎流行地區(qū)慢性乙型肝炎是一種終身疾病是流行地區(qū)的主要健康問題需要做好長期治療的打算治療效果欠佳將影響患者的臨床轉(zhuǎn)歸EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242;SorrellMetal.AnnalsofInternalMedicine2009;150:104-112;ZoulimFetal.JHepatol2008;48:S2-S19.目前一頁\總數(shù)四十頁\編于十三點(diǎn)證據(jù)分級（取自GRADE系統(tǒng)）注釋符號證據(jù)等級

高質(zhì)量證據(jù)進(jìn)一步的研究結(jié)果對目前療效的評估幾乎無影響A

中等質(zhì)量證據(jù)進(jìn)一步的研究結(jié)果可能改變目前對

療效的評估B

低或非常低質(zhì)量證據(jù)進(jìn)一步的研究結(jié)果可能對目前的療效評估產(chǎn)生重要影響。目前的療效評估均不確定C建議等級

強(qiáng)烈建議影響建議強(qiáng)度的因素包括：證據(jù)質(zhì)量、假設(shè)的患者轉(zhuǎn)歸及治療費(fèi)用1

較弱建議首選方案及價(jià)值可變性大，或更加不確定、更加可能給出較弱的建議。該建議的不確定性更高、治療費(fèi)用更高或資源消耗更多2目前二頁\總數(shù)四十頁\編于十三點(diǎn)1992

干擾素alfa-2b被批準(zhǔn)用于HBV治療2002

阿德福韋酯被批準(zhǔn)用于HBV治療2005

恩替卡韋和聚乙二醇干擾素被批準(zhǔn)

用于HBV治療1998

拉米夫定是首個(gè)被批準(zhǔn)用于HBV治療的核苷類似物2006

替比夫定被批準(zhǔn)用于HBV治療現(xiàn)有的抗HBV治療2008

替諾福韋被批準(zhǔn)用于HBV治療目前三頁\總數(shù)四十頁\編于十三點(diǎn)治療目標(biāo)通過防止疾病進(jìn)展至肝硬化、失代償性肝硬化、終末期肝病、HCC及死亡來改善生活質(zhì)量和生存率EASL目前四頁\總數(shù)四十頁\編于十三點(diǎn)治療目標(biāo)為達(dá)到治療目標(biāo)

持續(xù)抑制HBV復(fù)制

（B1）慢性肝炎組織學(xué)活動(dòng)度的降低可減少發(fā)生肝硬化和HCC的危險(xiǎn)無肝硬化患者

肝硬化患者亦有可能，但程度較輕EASL目前五頁\總數(shù)四十頁\編于十三點(diǎn)治療適應(yīng)證HBeAg陽性和陰性患者相同基于三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行聯(lián)合評價(jià)HBVDNA水平>2000IU/mL（>10,000cp/mL）

和/或

血清ALT>ULN

和

肝組織活檢（或非創(chuàng)傷性指標(biāo)）顯示≥MetavirA2F2EASL目前六頁\總數(shù)四十頁\編于十三點(diǎn)治療適應(yīng)證：

APASL指南一線治療原則HBeAg陽性ALT>2xULN且HBVDNA>2,000IU/mL（HBeAg陰性）HBVDNA>20,000IU/mL（HBeAg陽性）0HBeAg陰性個(gè)體治療取決于疾病嚴(yán)重程度、有無復(fù)發(fā)史、

肝功能、藥物起效時(shí)間、耐藥性、不良反應(yīng)、

治療費(fèi)用及患者的選擇APASLConsensusStatement.HepatolInt2008;2:263-283.目前七頁\總數(shù)四十頁\編于十三點(diǎn)治療適應(yīng)證：

EASL指南一線治療原則HBeAg陽性HBVDNA>2,000IU/mL和/或血清ALT>ULN+肝組織活檢或有效的非創(chuàng)傷性指標(biāo)0HBeAg陰性應(yīng)選擇最強(qiáng)效且耐藥性最理想的藥物給予一線單藥治療治療適應(yīng)證必須將年齡、健康狀態(tài)和本國現(xiàn)有的抗病毒藥物考慮在內(nèi)EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.目前八頁\總數(shù)四十頁\編于十三點(diǎn)免疫耐受期的HBeAg陽性患者：絕大多數(shù)在30歲以下、ALT正常、HBVDNA高水平，且無可疑肝病及肝病家族史無需立即開始治療必須進(jìn)行隨訪輕度慢性乙型肝炎患者：

ALT<2×ULN，組織學(xué)<A2F2無需立即開始治療EASL治療適應(yīng)證需要進(jìn)行隨訪的患者目前九頁\總數(shù)四十頁\編于十三點(diǎn)治療終點(diǎn)治療：必須將HBVDNA降至盡可能低的水平，最好低于實(shí)時(shí)PCR檢測的低限（10~15IU/mL）確保抑制病毒復(fù)制，以獲得生物化學(xué)、組織學(xué)改善，防止發(fā)生并發(fā)癥EASL目前十頁\總數(shù)四十頁\編于十三點(diǎn)抗病毒藥物、應(yīng)答及研究結(jié)果干擾素核苷（酸）類似物目前十一頁\總數(shù)四十頁\編于十三點(diǎn)干擾素（IFN）首個(gè)被批準(zhǔn)用于CHB治療的藥物有效抑制HBV復(fù)制，并誘導(dǎo)肝病緩解聚乙二醇干擾素

（2005批準(zhǔn)）給藥方案更加方便治療1年后的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率最高療效有限LokASF&McMahonDJ.AASLDPracticeGuidelines.Hepatology2007;45:507-539.目前十二頁\總數(shù)四十頁\編于十三點(diǎn)IFN治療：優(yōu)點(diǎn)與缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)無耐藥性療程確定應(yīng)答持久缺點(diǎn)不良反應(yīng)常見注射給藥僅少部分患者應(yīng)答低病毒載量高血清ALT水平HBVA/B基因型EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242;ZoulimFetal.JHepatol2008;48:S2-S19.目前十三頁\總數(shù)四十頁\編于十三點(diǎn)口服抗病毒藥物的作用核苷（酸）類似物單藥治療是目前多數(shù)患者的首選與IFN不同，核苷（酸）類似物口服給藥，且?guī)缀鯚o不良反應(yīng)但是，第一代核苷類似物治療有發(fā)生耐藥的可能ZoulimFetal.JHepatol2008;48:S2-S19.目前十四頁\總數(shù)四十頁\編于十三點(diǎn)現(xiàn)有的口服抗病毒藥物拉米夫定替比夫定恩替卡韋核苷類阿德福韋替諾福韋核苷酸類ZeffixSummaryofProductCharacteristics（SPC）;SebivoSPC;BaracludeSPC;HepseraSPC;VireadSPC.目前十五頁\總數(shù)四十頁\編于十三點(diǎn)目前治療結(jié)果：1年

HBeAg陽性患者的HBVDNA轉(zhuǎn)陰率EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.上述臨床試驗(yàn)采用不同的HBVDNA檢測方法，且非頭對頭比較；因此該數(shù)據(jù)僅有提示作用，應(yīng)慎重對待

患者比例（%）治療1年時(shí)目前十六頁\總數(shù)四十頁\編于十三點(diǎn)目前治療結(jié)果：1年

HBeAg陽性患者的HBe血清轉(zhuǎn)換率EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.上述臨床試驗(yàn)采用不同的HBVDNA檢測方法，且非頭對頭比較；因此該數(shù)據(jù)僅有提示作用，應(yīng)慎重對待患者比例（%）治療1年時(shí)目前十七頁\總數(shù)四十頁\編于十三點(diǎn)目前治療結(jié)果：1年

HBeAg陰性患者的HBVDNA轉(zhuǎn)陰率EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.上述臨床試驗(yàn)采用不同的HBVDNA檢測方法，且非頭對頭比較；因此該數(shù)據(jù)僅有提示作用，應(yīng)慎重對待患者比例（%）治療1年時(shí)目前十八頁\總數(shù)四十頁\編于十三點(diǎn)

初治患者HBV耐藥的累計(jì)發(fā)生率EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.上述臨床試驗(yàn)包括不同患者人群、采用不同的排除標(biāo)準(zhǔn)和隨訪終點(diǎn)累計(jì)發(fā)生率（%）目前十九頁\總數(shù)四十頁\編于十三點(diǎn)治療策略目前二十頁\總數(shù)四十頁\編于十三點(diǎn)三種選擇療程確定的Peg-IFN治療療程確定的NUC治療NUC長期治療EASL目前二十一頁\總數(shù)四十頁\編于十三點(diǎn)療程確定的Peg-IFN治療IFN治療的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)：Peg-IFN治療48周HBeAg陽性患者發(fā)生HBe血清轉(zhuǎn)換的機(jī)會最大（±HBeAg陰性患者獲得停藥后持續(xù)應(yīng)答的機(jī)會最大）：高ALT基線水平（>3xULN）HBVDNA<2x106IU/mLEASL目前二十二頁\總數(shù)四十頁\編于十三點(diǎn)療程確定的NUC治療適用于治療期間發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換的患者由于療程取決于發(fā)生HBe血清轉(zhuǎn)換的時(shí)間，因此治療前尚無法確定療程HBeAg陽性患者發(fā)生HBe血清轉(zhuǎn)換多見于：高ALT基線水平（>3xULN）HBVDNA<2x106IU/mL目前二十三頁\總數(shù)四十頁\編于十三點(diǎn)核苷類似物的選擇選擇最強(qiáng)效且耐藥基因屏障最高的藥物替諾福韋或恩替卡韋發(fā)生HBe血清轉(zhuǎn)換后延長治療6~12（更好）個(gè)月目前二十四頁\總數(shù)四十頁\編于十三點(diǎn)NUC長期治療適應(yīng)證：未發(fā)生HBe血清轉(zhuǎn)換的HBeAg陽性患者HBeAg陰性患者目前二十五頁\總數(shù)四十頁\編于十三點(diǎn)NUC長期治療無論選擇何種藥物，均是維持HBVDNA低于實(shí)時(shí)PCR檢測低限的最佳方案對于初治患者接受替諾福韋或恩替卡韋初治聯(lián)合治療，目前尚無數(shù)據(jù)顯示其優(yōu)勢有專家建議初始聯(lián)合治療可用于：高HBVDNA基線水平患者（發(fā)生耐藥性的可能大）肝硬化患者（如：發(fā)生病毒耐藥將危及其生命的患者）

NB:NUC長期聯(lián)合治療的安全性尚未知，且費(fèi)用昂貴目前二十六頁\總數(shù)四十頁\編于十三點(diǎn)恩替卡韋：核苷類似物初治患者治療6年

HBVDNA<300copies/mL

TenneyDJetal.Hepatology2009;49:1-12;TenneyDJetal.EASL2009:OP#20.年患者比例（%）目前二十七頁\總數(shù)四十頁\編于十三點(diǎn)恩替卡韋：核苷類似物初治患者治療6年

累積耐藥發(fā)生率

TenneyDJetal.Hepatology2009;49:1-12;TenneyDJetal.EASL2009:OP#20.年累積耐藥發(fā)生率（%）目前二十八頁\總數(shù)四十頁\編于十三點(diǎn)替諾福韋：HBeAg陽性患者治療96周時(shí)

HBVDNA檢測不到*（ITT）雙盲隨機(jī)治療96周時(shí)

（+FTC=F）TDF→TDF=76%ADV→TDF=74%開放標(biāo)記*（<400copies/mL）TDF→TDF.基線,N=176→96周,N=166（+FTC=F）ADV→TDF,基線,N=90→96周,N=86（+FTC=F）~86%繼續(xù)TDF治療HeathcoteJetal.AASLD2008:OP#158;VireadSummaryofProductCharacteristics.患者比例（%）治療時(shí)間（周）目前二十九頁\總數(shù)四十頁\編于十三點(diǎn)替諾福韋：HBsAg消失的累計(jì)發(fā)生率**Kaplan-Meier分析治療96周TDF→TDF=6%ADF→TDF=6%P=0.672雙盲隨機(jī)開放標(biāo)記TDF→TDFADV→TDFHeathcoteJetal.AASLD2008:OP#158.治療時(shí)間（周）累計(jì)發(fā)生率的函數(shù)評價(jià)目前三十頁\總數(shù)四十頁\編于十三點(diǎn)替諾福韋：HBeAg陰性患者治療96周時(shí)

HBVDNA檢測不到*（ITT）治療96周TDF→TDF=91%ADV→TDF=89%P=0.672雙盲隨機(jī)開放標(biāo)記*（<400copies/mL）TDF→TDF.基線,N=250→96周,N=234ADV→TDF,基線,N=125→96周,N=122~89%繼續(xù)TDF治療MarcellinPetal.AASLD2008:OP#146.患者比例（%）治療時(shí)間（周）目前三十一頁\總數(shù)四十頁\編于十三點(diǎn)治療失敗原發(fā)無應(yīng)答部分病毒學(xué)應(yīng)答病毒反跳HBV耐藥EASL目前三十二頁\總數(shù)四十頁\編于十三點(diǎn)替比夫定治療慢性乙型肝炎：證據(jù)研究設(shè)計(jì)——關(guān)鍵性試驗(yàn)效果安全性耐藥性應(yīng)答的持續(xù)時(shí)間應(yīng)答的預(yù)測因素亞組分析證據(jù)的質(zhì)量建議目前三十三頁\總數(shù)四十頁\編于十三點(diǎn)血清中HBVDNA：PCR陰性時(shí)間HBVDNA：

連續(xù)的PCR未檢測到100908070605040302010001481216202428323640444852治療時(shí)間（周）替比夫定eAg陰性拉米夫定

eAg陰性替比夫定eAg陽性拉米夫定

eAg

陽性百分比目前三十四頁\總數(shù)四十頁\編于十三點(diǎn)24周時(shí)病毒抑制的程度影響了第52周時(shí)的病毒突破率

拉米夫定與替比夫定治療組聯(lián)合HBeAg陽性患者患者比例（%）第24周HBVDNA水平HBeAg陰性患者患者比例（%）第24周HBVDNA水平目前三十五頁\總數(shù)四十頁\編于十三點(diǎn)替比夫定：E