房顫抗凝治療藥物再認識

房顫與卒中的關(guān)系及發(fā)生機制

抗凝治療現(xiàn)狀分析卒中風險評估

出血風險評估抗栓藥物選擇與評價特殊患者的抗凝治療目錄目前一頁\總數(shù)六十九頁\編于九點房顫是卒中強烈的獨立危險因素P＜0.001卒中發(fā)生率（％）目前二頁\總數(shù)六十九頁\編于九點1/6的卒中歸因于房顫1.5%23.5%Framingham心臟病研究(N=5,070)目前三頁\總數(shù)六十九頁\編于九點房顫并發(fā)腦卒中的機制目前四頁\總數(shù)六十九頁\編于九點

房顫與卒中的關(guān)系及發(fā)生機制

抗凝治療現(xiàn)狀分析卒中風險評估出血風險評估抗栓藥物選擇與評價特殊患者的抗凝治療目錄目前五頁\總數(shù)六十九頁\編于九點抗心律失常藥室率控制抗凝治療基礎(chǔ)疾病的治療——“上游治療”消融轉(zhuǎn)復陣發(fā)無癥狀持續(xù)長期持續(xù)永久AF抗凝治療是房顫患者卒中預防的核心策略抗凝治療ESCAFGuidelinesEHJ2010目前六頁\總數(shù)六十九頁\編于九點全球不同地區(qū)高危房顫患者接受抗凝治療情況

引自2011年8月歐洲心臟病大會RE-LY房顫REGISTRY的結(jié)果發(fā)布既往有房顫病史，CHADS2≥2分者給予OAC的比例*P≤0.005vs.北美*****目前七頁\總數(shù)六十九頁\編于九點全球不同地區(qū)warfarin使用達標率

引自2011年8月歐洲心臟病大會RE-LY房顫REGISTRY的結(jié)果發(fā)布基于三個最近的INR控制情況(%)P≤0.005vs.北美******20%0%目前八頁\總數(shù)六十九頁\編于九點存在眾多食物和藥物之間的相互作用代謝的基因多態(tài)性治療窗（有效與出血間劑量范圍）窄起效慢華法林使用局限性需要劑量調(diào)整和監(jiān)測INR需要與注射用的抗凝藥物重疊使用關(guān)于出血和卒中風險的數(shù)據(jù)支持INR范圍推薦為2.0－3.0INR目前九頁\總數(shù)六十九頁\編于九點

房顫與卒中的關(guān)系及發(fā)生機制抗凝治療現(xiàn)狀分析

卒中風險評估

出血風險評估抗栓藥物選擇與評價特殊患者的抗凝治療目錄目前十頁\總數(shù)六十九頁\編于九點CHADS2評分(2012房顫抗凝治療中國專家共識)簡單實用適合發(fā)現(xiàn)真正的高?；颊咝姆款潉涌鼓委熤袊鴮＜夜沧R2012VanWalravenC,etal.ArchInternMed2003;163:936.NieuwlaatR,etal.EurHeartJ.2006Dec;27(24):3018-26.CHADS2評分的優(yōu)點CHADS2評分適合發(fā)現(xiàn)真正的高?；颊吣壳笆豁揬總數(shù)六十九頁\編于九點ESC2012房顫指南推薦使用CHA2DS2-VASc評分評估卒中風險卒中、TIA或系統(tǒng)性栓塞，以及年齡超過75歲被認為是主要危險因素，其余則為與臨床相關(guān)的非主要危險因素CammAJetal.EurHeartJ2012目前十二頁\總數(shù)六十九頁\編于九點Lessthan15%ofpatientsareCHA2DS2VASc0-1目前十三頁\總數(shù)六十九頁\編于九點CHA2DS2-VASc評分系統(tǒng)可用于優(yōu)化CHADS2得分為0－1分患者的卒中危險分層無卒中/血栓栓塞的患者比例自出院起的天數(shù)在CHADS2=0的患者中，c統(tǒng)計量為0.537(0.539－0.608)；當包含CHA2DS2-VASc時，該統(tǒng)計量增加至0.641(0.610－0.671)。OlesenetalThrombHaemost.2012Jun;107(6):1172-9目前十四頁\總數(shù)六十九頁\編于九點CHA2DS2-VASc評分系統(tǒng)

發(fā)現(xiàn)卒中風險“真正低危”患者“真正低?！?/p>

◆年齡＜65歲的孤立性AF患者

◆

CHA2DS2-VACs=0分對象

NVAF患者CHADS2

評分0分意義“真正卒中低?！被颊卟恍杩鼓委熌壳笆屙揬總數(shù)六十九頁\編于九點CHA2DS2-VASc評分系統(tǒng)

發(fā)現(xiàn)卒中風險“高危”患者“高?！?/p>

◆

CHA2DS2-VACs≥2分對象

NVAF患者CHADS2

評分0-1分意義NVAF患者CHA2DS2-VACs≥2分推薦積極抗凝治療目前十六頁\總數(shù)六十九頁\編于九點17目前十七頁\總數(shù)六十九頁\編于九點

房顫與卒中的關(guān)系及發(fā)生機制

抗凝治療現(xiàn)狀分析卒中風險評估

出血風險評估抗栓藥物選擇與評價特殊患者的抗凝治療目錄目前十八頁\總數(shù)六十九頁\編于九點HAS-BLED出血評分H高血壓（1分）A肝功能和腎功能異常（各1分）S卒中史（1分）B出血史或者出血傾向（1分）LINR值波動大（1分）E老年（年齡>65歲）（1分）D藥物和酗酒（各1分）

評分為0~2分者屬于出血低風險患者評分≥3分時提示患者出血風險增高。ESCAFGuidelinesEHJ2010目前十九頁\總數(shù)六十九頁\編于九點ESC2012房顫指南對出血風險的推薦意見CammAJetal.EurHeartJ2012目前二十頁\總數(shù)六十九頁\編于九點

房顫與卒中的關(guān)系及發(fā)生機制

抗凝治療現(xiàn)狀分析卒中風險評估出血風險評估

抗栓藥物選擇與評價特殊患者的抗凝治療目錄目前二十一頁\總數(shù)六十九頁\編于九點抗凝藥物發(fā)展簡史VKAs時代NOACs時代目前二十二頁\總數(shù)六十九頁\編于九點單個抗血小板藥物（阿斯匹林）復合抗血小板藥（阿斯匹林＋氯吡格雷）單個抗血小板藥物＋華發(fā)林VKAs時代目前二十三頁\總數(shù)六十九頁\編于九點相對危險度下降[95%CI]房顫卒中預防—華法林優(yōu)于阿司匹林目前二十四頁\總數(shù)六十九頁\編于九點目前二十五頁\總數(shù)六十九頁\編于九點ASA+Warfarin不良事件增加目前二十六頁\總數(shù)六十九頁\編于九點2012中國心房顫動抗凝治療共識

在常規(guī)監(jiān)測INR的情況下，中高危房顫患者長期使用華法林的療效已經(jīng)經(jīng)過多個臨床試驗證實，要優(yōu)于安慰劑、阿司匹林、阿司匹林+氯吡格雷目前二十七頁\總數(shù)六十九頁\編于九點ESC2012房顫指南CammAJetal.EurHeartJ2012目前二十八頁\總數(shù)六十九頁\編于九點AHA/ACC2014房顫指南目前二十九頁\總數(shù)六十九頁\編于九點

抗血小板藥物在預防房顫卒中方面支持證據(jù)有限，作用明顯弱于VKAs抗血小板藥物與口服抗凝藥相比，大出血和顱內(nèi)出血風險接近，特別是對老年患者。目前沒有證據(jù)表明應用阿司匹林或抗血小板藥物用于房顫卒中預防可降低全因或心血管死亡率。抗血小板藥物在房顫抗凝意見CammAJetal.EurHeartJ2012目前三十頁\總數(shù)六十九頁\編于九點NOAC時代(DRAW)

達比加群（Dabigatran）利伐沙班（Rivaroxaban）阿哌沙班（Apixaban）華法林(warfarin)

目前三十一頁\總數(shù)六十九頁\編于九點NutescuEA,ShapiroNL,ChevalierA,etal.Apharmacologicoverviewofcurrentandemerginganticoagulants.CleveClinJMed.2005;72Suppl1:S2-S6.NOAC作用凝血瀑布靶點目前三十二頁\總數(shù)六十九頁\編于九點達比加群酯（Dabigatran）商品名:泰畢全(Pradaxa?)機制:強效、可逆性、直接抗凝血酶抑制劑(DTI)前體藥物需在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性達比加群起效快(3小時內(nèi)達峰),半衰期為12-17小時生物利用率低(6%)，經(jīng)腎臟排泄率為80%用法:

110/150mg口服每日兩次固定劑量,無需調(diào)整無需常規(guī)凝血功能監(jiān)測INR目前三十三頁\總數(shù)六十九頁\編于九點利伐沙班（Rivaroxaban）商品名：拜瑞妥（Xarelto?)

機制:直接抑制Xa因子快速起效（2-4h達峰值）；半衰期7-11小時生物利用度高(60-80%)雙通道排泄（1/3腎臟排泄；2/3肝臟代謝)用法:

10/20mg餐后口服每日一次;不受食物影響,無需凝血功能監(jiān)測INRRoehrig

Setal.JMedChem2005;48:5900–8;PerzbornEetal.

JThrombHaemost2005;3:514–21.Kubitzaetal.

EurJClinPharmacol2005;

ClinPharmacolTher2005;Blood2006;Weinzetal.ISSX2004目前三十四頁\總數(shù)六十九頁\編于九點阿哌沙班（Apixaban）商品名：艾樂通（

Eliquis）

機制:直接抑制Xa因子快速起效（3h達峰值）；半衰期9-14小時生物利用度高(50%)雙通道排泄（25%腎臟排泄；75%腸道排泄)用法:

2.5/5mg口服每日兩次;不受食物影響,無需凝血功能監(jiān)測INRRoehrig

Setal.JMedChem2005;48:5900–8;PerzbornEetal.

JThrombHaemost2005;3:514–21.Kubitzaetal.

EurJClinPharmacol2005;

ClinPharmacolTher2005;Blood2006;Weinzetal.ISSX2004目前三十五頁\總數(shù)六十九頁\編于九點NOACs臨床使用優(yōu)點目前三十六頁\總數(shù)六十九頁\編于九點PPI降低腸道吸收空腹藥物活性下降NOACs臨床使用注意點目前三十七頁\總數(shù)六十九頁\編于九點NOAC

vswarfarin三大研究

目前三十八頁\總數(shù)六十九頁\編于九點39RE-LY?:非劣效性研究EzekowitzMDetal.AmHeartJ2009;157:805–10;ConnollySJetal.NEnglJMed2009;361:1139–51主要目的:證實達比加群非劣效于華法林隨訪期至少為1年，最長為3年，中位隨訪期為2年AF同時伴有

1項高危因素無禁忌癥*R達比加群110mgBIDn=6000華法林1mg,3mg,5mg(INR2.0–3.0)n=6000達比加群150mgBIDn=6000*嚴重心臟瓣膜疾病，篩選之前14天內(nèi)發(fā)生卒中，篩選之前6個月內(nèi)發(fā)生嚴重卒中，出血風險增高，肌酐清除率<30mL/min，活動性肝病，妊娠；BID=每日兩次;INR=國際標準化比率目前三十九頁\總數(shù)六十九頁\編于九點主要療效終點:中風或全身栓塞0.500.751.001.251.50Dabigatran110vs.華法林Dabigatran150vs.華法林非劣效性p-值<0.001<0.001優(yōu)效性p-值

0.34<0.001Margin=1.46HR(95%CI)warfarinbetterDabigatranbetterConnollyetal.,NEJM,2009目前四十頁\總數(shù)六十九頁\編于九點達比加群150mg顯著降低血管性死亡風險血管性死亡(100患者-年)n:289/6015274/6076317/6022達比加群

110mgBID達比加群

150mgBID華法林00.51.01.52.02.43%2.28%2.69%RR0.90(95%CI:0.77–1.06)P=0.21(Sup)RR0.85(95%CI:0.72–0.99)P=0.04(Sup)15%2.53.0ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:1139–51.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2010;363:1875–6.目前四十一頁\總數(shù)六十九頁\編于九點42主要安全終點：總體出血事件14.7416.5618.37事件/數(shù)量:1754/60151993/60762166/6022達比加群

110mgBID達比加群

150mgBID華法林01025總體出血事件(%/年)20155RR0.78(95%CI:0.73–0.83)P<0.001(Sup)RR0.91(95%CI:0.85–0.96)P=0.002(Sup)RRR22%RRR9%ConnollySJetal.NEnglJMed2010;363:1875–6BID=每日兩次;RR=相對危險度;RRR=相對危險降幅;Sup=優(yōu)效性目前四十二頁\總數(shù)六十九頁\編于九點150mgBIDMODERNERA:RE-LY

StuartConnollyMD,MichaelD.EzekowitzMD,SalimYusuf MD,…..Wallentin.DabigatranversusWafarininPatientswith AtrialFibrillation.NEJM2009,361.c&NEJM2010,363目前四十三頁\總數(shù)六十九頁\編于九點RE-LY結(jié)論與傳統(tǒng)的華法林相比，達比加群兩種劑量在預防卒中方面顯示出優(yōu)勢達比加群150mg更有效，而達比加群110mg有更好的安全性目前四十四頁\總數(shù)六十九頁\編于九點目前四十五頁\總數(shù)六十九頁\編于九點目前四十六頁\總數(shù)六十九頁\編于九點主要安全終點：總體出血事件目前四十七頁\總數(shù)六十九頁\編于九點ROCKETAF

結(jié)論Rivaroxaban在預防卒中及非中樞栓塞方面優(yōu)于華發(fā)林出血和不良事件發(fā)生率與華發(fā)林相當，減少顱內(nèi)出血發(fā)生率在具有中至重度卒中風險非瓣膜病房顫患者中，Rivaroxaban優(yōu)于華發(fā)林目前四十八頁\總數(shù)六十九頁\編于九點ARISTOTLE研究設(shè)計

目前四十九頁\總數(shù)六十九頁\編于九點ARISTOTLE研究結(jié)果

21%RRR31%RRR目前五十頁\總數(shù)六十九頁\編于九點MODERNERA:ARISTOTLEGranger,Alexander,MacMurray….Wallentin.,NEJM2011目前五十一頁\總數(shù)六十九頁\編于九點研究提示阿哌沙班較華法林預防中風或非中樞性栓塞的效果更好出血并發(fā)癥發(fā)生率更低，死亡率降低目前五十二頁\總數(shù)六十九頁\編于九點NOACs研究特征比較目前五十三頁\總數(shù)六十九頁\編于九點NOACs研究結(jié)果對比目前五十四頁\總數(shù)六十九頁\編于九點NOACs研究結(jié)果對比目前五十五頁\總數(shù)六十九頁\編于九點CammAJetal.EurHeartJ2012目前五十六頁\總數(shù)六十九頁\編于九點CammAJetal.EurHeartJ2012ESC2012房顫指南：抗凝藥物的選擇<65歲和孤立性房顫患者，包括女性卒中風險評估(CHA2DS2-VASc評分)01≥2評估出血風險(HAS-BLED評分);

考慮患者評價/偏好新型抗凝藥;

利伐沙班,達比加群阿哌沙班維生素K拮抗劑不進行抗栓治療口服抗凝藥是非瓣膜性房顫瓣膜性房顫目前五十七頁\總數(shù)六十九頁\編于九點2012ESC房顫指南：新型抗凝藥并無優(yōu)劣之分需使用口服抗凝藥物時，優(yōu)先推薦新型抗凝藥；但由于目前沒有不同新型抗凝藥頭對頭的研究，故對于新型抗凝藥，并沒有充分的證據(jù)表明一種藥物顯著優(yōu)于另一種。目前五十八頁\總數(shù)六十九頁\編于九點CammAJetal.EurHeartJ20122014AHA/ACC/HRSAtrialFibrillationGuideline.Circulation.2014;129:000–000目前五十九頁\總數(shù)六十九頁\編于九點華法林優(yōu)點INR評價抗凝強度VitK可以拮抗漏服一、二劑通常不會產(chǎn)生臨床問題多年使用經(jīng)歷了時間的考驗維持目標INR的能力仍可提高價格便宜目前六十頁\總數(shù)六十九頁\編于九點臨床試驗中TTR的情況C.MichaelGibson,M.S.,M.D.PatelMRetal,NEJM2011;ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:1139-1151;GrangerCetal,NEngJMed;2011PercentofVisitsinRange(TraditionalMethod)PercentofVisitsinRangeonGivenDate(CrossSectionMethod)PercentofDaysinRange(RosendaalMethod)目前六十一頁\總數(shù)六十九頁\編于九點SPORTIFIII和V華法林組與對照組患者結(jié)果事件差異

TTR<60%

TTR60-75%

TTR>75%ArchInternMed.

2007.WhiteHD,GruberM,FeyziJ,KaatzS,TseH,HustedS,AlbersG目前六十二頁\總數(shù)六十九頁\編于九點ConnollySetalNEJM200