藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座

藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第1頁藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第2頁第一節(jié)藥品轉(zhuǎn)運(yùn)藥品轉(zhuǎn)運(yùn)：藥品在體內(nèi)經(jīng)過各種生物膜運(yùn)動藥品轉(zhuǎn)運(yùn)分類：

1、被動轉(zhuǎn)運(yùn)：（1）簡單擴(kuò)散（脂溶性擴(kuò)散）

（2）濾過（水溶性擴(kuò)散）

2、載體轉(zhuǎn)運(yùn)：（1）主動轉(zhuǎn)運(yùn)（2）易化擴(kuò)散藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第3頁簡單擴(kuò)散又稱為下山轉(zhuǎn)運(yùn)，非極性藥品分子以其含有脂溶性溶解于細(xì)胞膜脂質(zhì)層順濃度差經(jīng)過細(xì)胞膜，即藥品從濃度高一側(cè)向濃度低一側(cè)擴(kuò)散。最常見、最主要。

脂溶性大，但需含有一定水溶性。離子障：分子狀態(tài)（非解離型）藥品疏水而親脂，易經(jīng)過細(xì)胞膜；離子狀態(tài)藥品極性高，不易經(jīng)過細(xì)胞膜親脂層。被動轉(zhuǎn)運(yùn)

藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第4頁特點：不消耗能量不需載體不受飽和限速與競爭性抑制影響影響藥品通透細(xì)胞膜原因：受膜面積和解離度及體液PH、膜兩側(cè)濃度差、脂溶性、細(xì)胞膜厚度等原因影響。當(dāng)細(xì)胞膜兩側(cè)藥品濃度到達(dá)平衡狀態(tài)時就停頓轉(zhuǎn)運(yùn)。

藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第5頁

弱酸性藥品在pH偏低一側(cè)，解離度小，輕易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)至另一側(cè)；而弱堿性藥品情況恰好與之相反，在pH偏高一側(cè)，解離度小，輕易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)至另一側(cè)。

問：阿司匹林急性中毒怎么辦？藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第6頁過濾（膜孔擴(kuò)散）：

是分子量較小水溶性、極性或非極性藥品借助膜兩側(cè)流體靜壓和滲透壓差經(jīng)過膜孔，被水帶到低壓側(cè)過程。被動轉(zhuǎn)運(yùn)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第7頁主動轉(zhuǎn)運(yùn)

又稱上山轉(zhuǎn)運(yùn)，即逆濃度差載體轉(zhuǎn)運(yùn)（從低濃度向高濃度側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)）。轉(zhuǎn)運(yùn)過程：藥品分子和載體在膜一側(cè)結(jié)合→形成復(fù)合物→轉(zhuǎn)運(yùn)到膜對側(cè)→復(fù)合物解離→釋放出藥品→載體再返回→重新結(jié)合藥品。特點：需載體、耗能飽和性選擇性競爭抑制現(xiàn)象載體轉(zhuǎn)運(yùn)

藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第8頁易化擴(kuò)散

兼有主動轉(zhuǎn)運(yùn)（如需載體，有飽和性、競爭抑制現(xiàn)象）和被動轉(zhuǎn)運(yùn)（如順濃度梯度，不耗能）特點。如葡萄糖進(jìn)入紅細(xì)胞，甲氨蝶呤進(jìn)入白細(xì)胞，維生素B12從腸道吸收。載體轉(zhuǎn)運(yùn)藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第9頁藥品體內(nèi)過程一、吸收(absorption)

藥品自用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)過程二、分布(distribution)藥品吸收后從血循環(huán)抵達(dá)各個部位和組織過程三、代謝（生物轉(zhuǎn)化（biotransformation;藥品代謝drugmetabolism））藥品作為異物進(jìn)入體內(nèi)后，機(jī)體要動員各種機(jī)制使藥品發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)改變四、排泄(excretion)藥品原形或其代謝產(chǎn)物經(jīng)過排泄器官或分泌器官排出體外轉(zhuǎn)運(yùn)過程。藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第10頁Absorption●藥品吸收影響原因：★藥品理化性質(zhì)、劑型、制劑和給藥路徑等。★其中給藥路徑對吸收影響最為主要，給藥路徑不一樣，可直接影響到藥品吸收程度和速度?！锊灰粯咏o藥路徑，藥品吸收快慢依次為：吸入>肌內(nèi)注射>皮下注射>口服>直腸>皮膚?！镅軆?nèi)直接給藥（如靜脈注射）因直接進(jìn)入血液，無吸收過程。藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第11頁一、口服給藥（oraladministration，peros，p.o.）最常見給藥方式，其主要吸收部位為小腸，吸收方式主要為脂溶擴(kuò)散。影響藥品口服吸收原因很多（見表3-1）藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第12頁首關(guān)消除（first-passelimination，首關(guān)效應(yīng)，first-passeffect）是指口服給藥后，個別藥品在胃腸道、腸黏膜和肝臟被代謝滅活，使進(jìn)入體循環(huán)藥量降低現(xiàn)象。舌下給藥可防止首過消除

藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第13頁二、直腸給藥仍防止不了首關(guān)消除。直腸內(nèi)給藥優(yōu)點僅在于可防止藥品對上消化道刺激性。藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第14頁三、舌下給藥（sublingualadministration）無首關(guān)消除，尤其適合口服給藥時易于被破壞（如異丙腎上腺素片等）或首關(guān)消除顯著（如硝酸甘油片等）藥品藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第15頁四、注射給藥（injectionadministration）最常見路徑為皮下注射（subcutaneousinjection）和肌內(nèi)注射（intramuscularinjection）。注射后藥品多可沿結(jié)締組織快速擴(kuò)散，再經(jīng)毛細(xì)血管及淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞間隙（d﹥400nm）快速經(jīng)過膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)吸收進(jìn)入體循環(huán)。注射給藥最大特點是吸收快速、完全。另外，注射給藥也適合用于在胃腸中易被破壞（如青霉素G等），不易吸收（如慶大霉素等）和在肝臟中首關(guān)消除顯著（如硝酸甘油片等）藥品。藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第16頁五、吸入給藥（inhalationadministration）是指一些氣體及揮發(fā)性藥品（如吸入麻醉藥、亞硝酸異戌酯等）經(jīng)過呼吸道直接進(jìn)入肺泡，由肺泡表面吸收，產(chǎn)生全身作用給藥方式。其吸收是極其快速。六、經(jīng)皮給藥：是指將藥品涂擦于皮膚表面，經(jīng)完整皮膚吸收給藥方式。藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第17頁常見給藥路徑：胃腸道給藥有：口服、直腸給藥等。胃腸道外給藥：舌下、有靜脈、皮下、肌肉注射、吸入、皮膚給藥等吸收路徑靜脈注射無吸收過程。皮下或肌肉注射給藥只經(jīng)過毛細(xì)血管壁即可被吸收?？诜o藥先經(jīng)過胃腸粘膜，大個別仍在腸中吸收，經(jīng)過毛細(xì)血管，首先進(jìn)入肝門靜脈?？诜o藥后，個別藥品在胃腸道、腸黏膜和肝臟被代謝滅活，使進(jìn)入體循環(huán)藥量降低現(xiàn)象，稱為首過消除。藥品體內(nèi)過程——吸收藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第18頁舌下、直腸給藥因為接觸面小，吸收少而不規(guī)則，但因為舌下不經(jīng)過肝門靜脈，無首過消除作用。但直腸給藥仍防止不了首關(guān)消除．吸入給藥，經(jīng)肺泡上皮吸收，其表面積很大，吸收揮發(fā)性藥品或氣體非?？焖?。完好皮膚除少數(shù)脂溶性極大藥品能吸收，多數(shù)藥品不易從此吸收。多年來有許多促皮吸收劑出現(xiàn)（如氮酮）與藥品制成貼皮劑，以到達(dá)較持久療效，如硝酸甘油貼皮劑。不一樣給藥路徑，藥品吸收快慢依次為：吸入>肌內(nèi)注射>皮下注射>口服>直腸>皮膚。藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第19頁Distribution●藥品作用快慢和強(qiáng)弱，主要取決于藥品分布于靶器官速度和濃度；●而藥品消除快慢，則主要取決于藥品分布于代謝器官（肝臟）和排泄器官（肝臟、腎臟）速度?！裼绊懰幤贩植荚蚝芏啵饕幸韵聨讉€方面：藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第20頁一、與血漿蛋白結(jié)合率藥品與血漿蛋白結(jié)合有以下特點：①差異性。不一樣藥品結(jié)合率差異很大。②暫時失活和暫時貯存。不能再透出血管抵達(dá)靶器官；也不能抵達(dá)代謝和排泄器官被消除。③可逆性。④飽和性及競爭性。⑤藥品與血漿蛋白結(jié)合又是非特異性，藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第21頁二、細(xì)胞膜屏障藥品在血液和器官組織之間轉(zhuǎn)運(yùn)時，可能會受到一些妨礙，稱為屏障現(xiàn)象（barrierphenomenon）。影響藥品分布主要有兩種屏障：1．血腦屏障（blood-brainbarrier，BBB）（見圖3-6）腦屏障通透性會顯著增加，許多藥品較易透過血腦屏障進(jìn)入腦組織中發(fā)揮藥理作用或發(fā)生毒性反應(yīng)。2．胎盤屏障（placentalbarrier）通透性與普通毛細(xì)血管沒有顯著區(qū)分，所以大多數(shù)藥品都能穿過胎盤屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)，只是程度和快慢不一樣。故在妊娠期間，應(yīng)持別注意一些藥品進(jìn)入胎兒循環(huán)毒性作用和妊娠早期致畸作用。其它生理屏障還有血眼屏障、血關(guān)節(jié)囊液屏障等藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第22頁三、體液pH和藥品解離度體液pH也是決定藥品分布另一原因。比如細(xì)胞內(nèi)液pH（≈7.0）略低于細(xì)胞外液（≈7.4），所以普通弱堿性藥品在細(xì)胞內(nèi)濃度較高，而弱酸性藥品則在細(xì)胞外液中濃度較高。藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第23頁四、其它原因器官血流量

再分布（redistribution）是指個別藥品可首先向血流量大器官分布，然后再向血流量少、但脂溶性更強(qiáng)組織轉(zhuǎn)移現(xiàn)象。組織細(xì)胞結(jié)合局部器官血流量及藥品與一些組織器官親和力（如碘制劑可集中分布于甲狀腺組織中）等也都會影響藥品分布。藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第24頁biotransformation（一）藥品代謝作用是體內(nèi)消除主要路徑（二）體內(nèi)代謝藥品主要器官是肝臟，其次是腸、腎、肺等組織。藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第25頁一、藥品代謝步驟藥品轉(zhuǎn)化過程普通分為兩個時相進(jìn)行：●第Ⅰ時相是氧化（oxidation）、還原（reduction）、水解（hydrolysis）過程。使藥品藥理活性減弱或消失，稱為滅活（inactivation）；極少數(shù)藥品被轉(zhuǎn)化后才出現(xiàn)藥理活性，稱為活化（activation）。極性增加．●第Ⅱ時相是結(jié)合（conjugation）過程，該過程可使藥品分子生成更易溶于水且極性更高代謝物，以利于藥品徹底消除。藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第26頁藥品在體內(nèi)轉(zhuǎn)化兩個步驟：

I相反應(yīng)II相反應(yīng)藥品——————代謝物———結(jié)合物（氧化、水解、還原等）（結(jié)合）藥品經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后，其結(jié)局以下：①滅活②形成活性代謝物藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第27頁二、藥品轉(zhuǎn)化酶系統(tǒng)藥品在體內(nèi)轉(zhuǎn)化普通都是在酶催化下進(jìn)行，這些催化酶又分為兩類：①專一性酶。如膽堿酯酶、單胺氧化酶等，它們只能轉(zhuǎn)化乙酰膽堿或單胺類等一些特定藥品或物質(zhì)。②非專一性酶。它們是一個混合功效氧化酶系統(tǒng)，普通稱為細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)。又因為該酶主要存在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，可促進(jìn)各種藥品轉(zhuǎn)化，故又稱肝藥酶。特點：①選擇性低。②變異性大。③該酶活性易受外界原因影響而出現(xiàn)增強(qiáng)或減弱現(xiàn)象。藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第28頁三、藥品代謝酶誘導(dǎo)與抑制★藥酶誘導(dǎo)劑（enzymeinducer）凡能增強(qiáng)藥酶活性藥品；★藥酶抑制劑（enzymeinhibiter）能減弱藥酶活性藥品?！锼幟刚T導(dǎo)劑和藥酶抑制劑不但可增強(qiáng)或減弱藥品本身轉(zhuǎn)化；當(dāng)合并使用其它藥品時，還可使同時使用其它藥品轉(zhuǎn)化速度發(fā)生改變，而造成藥效或毒性增強(qiáng)或減弱。藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第29頁藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第30頁藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第31頁excretion腎臟是藥品排泄主要器官。非揮發(fā)性藥品主要由腎臟隨尿排出；而氣體及揮發(fā)性藥品則可由肺隨呼氣排出；另外，也有少個別藥品可隨膽汁經(jīng)腸道排泄，以及經(jīng)乳汁、汗液、唾液及淚液等排出體外。藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第32頁一、經(jīng)腎臟排泄①腎小球濾過（glomerularfiltration）絕大多數(shù)非結(jié)合型藥品及其代謝產(chǎn)物均可經(jīng)腎小球濾過，進(jìn)入腎小管管腔內(nèi)。②腎小管被動重吸收（passivetubulereabsorption）脂溶性高、非解離型藥品及其代謝產(chǎn)物又可經(jīng)腎小管上皮細(xì)胞以脂溶擴(kuò)散方式被動重吸收進(jìn)入血液。此時，若改變尿液pH，則可因影響藥品解離度，從而改變藥品重吸收程度。③腎小管主動分泌（activetubulesecretion）只有極少數(shù)藥品可經(jīng)腎小管主動分泌排泄。藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第33頁二、經(jīng)膽汁排泄肝腸循環(huán)（hepato-enteralcirculation）是指一些藥品經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化為極性較大代謝產(chǎn)物，并自膽汁排出后，又在小腸中被對應(yīng)水解酶轉(zhuǎn)化成原型藥品，再被小腸重新吸收進(jìn)入體循環(huán)過程。一些肝腸循環(huán)顯著藥品（如洋地黃毒苷、地高辛、地西泮），其血漿t1/2將會顯著延長。三、其它排泄路徑許多藥品還可隨唾液、乳汁、汗液、淚液等排泄到體外。嗎啡、阿托品藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第34頁第六節(jié)藥品代謝動力學(xué)基礎(chǔ)概念一、一次給藥藥品濃度-時間曲線以藥品濃度（C）為縱坐標(biāo)，以時間（t）為橫坐標(biāo)繪出曲線圖，稱為時間-藥品濃度曲線（time-concentrationcurve，C-t），簡稱時濃曲線或時量曲線（見圖3-8）。藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第35頁二、藥品消除類型藥品在體內(nèi)消除方式，按其速率可歸納為以下三種類型：1．一級消除動力學(xué)（first-ordereliminationkinetics）又稱恒比消除。（大多數(shù)藥品）2．零級消除動力學(xué)（zero-ordereliminationkinetics）又稱恒量消除。3．米氏消除動力學(xué)（Michaelis-Menteneliminationkinetics）是指包含零級和一級動力學(xué)消除在內(nèi)混合型消除藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第36頁三房室模型基礎(chǔ)概念★為預(yù)測藥品在體內(nèi)動力學(xué)過程，咱們能夠從數(shù)學(xué)角度把機(jī)體概念化為一個系統(tǒng)，并按動力學(xué)特點將系統(tǒng)分為若干房室（compartments）來進(jìn)行研究?！镆罁?jù)房室數(shù)目組成不一樣，又可將其分為一室開放模型和多室開放模型。估算出特定藥代動力學(xué)參數(shù)，供臨床用藥參考?！镆驗橐皇议_放模型和多室開放模型存在問題不少，多年來又有了非房室模型（non-compartmentmodel）、生理藥代動力學(xué)模型（physiologicalpharmacokineticmodel）及藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)結(jié)合模型（PK-PDcombinedmodel）等新型房室模型和對應(yīng)計算機(jī)程序包開發(fā)試用。藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第37頁藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第38頁依據(jù)時間-藥品濃度曲線，可估算出若干藥代動力學(xué)參數(shù)（pharmacokineticparameters），以反應(yīng)藥品在體內(nèi)動力學(xué)規(guī)律和特點?！锼幏鍟r間（Tmax）：用藥以后，血藥濃度到達(dá)峰值所需時間★藥峰濃度（Cmax）又稱峰值（peakvalue）：用藥后所能到達(dá)最高血藥濃度★時量曲線下面積（areaunderthetimeconcentrationcurve，AUC）又稱曲線下面積：指由坐標(biāo)橫軸與時間-藥品濃度曲線圍成面積藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第39頁藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第40頁（三）生物利用度（bioavailability，afractionofdose，F(xiàn)）指血管外給藥時，藥品吸收進(jìn)入血液循環(huán)相對數(shù)量。通常見吸收百分率表示。生物利用度意義：①從制劑方面而言，制劑工藝不一樣或批號不一樣，都能夠使藥品晶型、顆粒大小或其它物理特征，以及藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制等發(fā)生改變，使藥品生物利用度發(fā)生顯著改變，造成時間-藥品濃度曲線改變。②從機(jī)體方面而言，在不一樣生理或病理條件下應(yīng)用，也可引發(fā)生物利用度改變，使時間-藥品濃度曲線發(fā)生改變。藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第41頁藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第42頁（四）表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution，Vd）指藥品在理論上應(yīng)占有體液容積量（以L或L/kg為單位）。Vd值大小可反應(yīng)藥品在體內(nèi)分布廣泛程度。

藥物代謝動力學(xué)專業(yè)知識講座第43頁（五）半衰期（halflife，t1/2）消除半衰期（halflifeofeli