心血管藥理學(xué)CARDIOVASCULARPHARMACOLOGY課件

第23章抗高血壓藥antihypertensiveagents

第23章抗高血壓藥antihypertensiveagents成人正常血壓140mmHg（18.6Kpa）/90mmHg（12.0Kpa）原發(fā)性高血壓機(jī)制尚未闡明，繼發(fā)性高血壓是某些疾病的一種表現(xiàn)。主要用于治療原發(fā)性高血壓和繼發(fā)性高血壓。1.原發(fā)性高血壓病因?qū)W說(shuō)1）神經(jīng)學(xué)說(shuō)2）腎素學(xué)說(shuō)2.根據(jù)舒張壓高度和腦、心、腎等重要器官損害的程度,可分為1、2、3期或輕、中、重型高血壓病。3.應(yīng)用降壓藥意義降低血壓緩解癥狀，使高血壓并發(fā)癥↓，延長(zhǎng)壽命，提高生活質(zhì)量。2.血管舒張藥1)直接舒張血管藥肼屈嗪，硝普鈉。2)鈣通道阻斷藥硝苯地平等。3)鉀通道開(kāi)放藥米諾地爾等。3.影響血管緊張素Ⅱ形成和作用藥1)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥卡托普利等。2)血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥氯沙坦、纈沙坦等。

4.利尿藥氫氯噻嗪、吲達(dá)帕胺等。23.2交感神經(jīng)阻滯藥

1.中樞性抗高血壓藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制性神經(jīng)元：α2受體，興奮→外周交感神經(jīng)活性↓興奮性神經(jīng)元：β受體，興奮→外周交感神經(jīng)活性↑可樂(lè)定clonidine

[藥理作用及作用機(jī)制]

1）擴(kuò)小A，心收縮力↓，心輸出量↓，腎小球血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率不變；2）抑制胃酸分泌和胃腸蠕動(dòng)；3）對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有鎮(zhèn)靜作用。

[應(yīng)用]適于中度高血壓，尤高血壓兼潰瘍病者；腎性高血壓或伴有腎功不良的高血壓患者；嗎啡類鎮(zhèn)痛藥成癮者的戒毒。[不良反應(yīng)]久用引起水鈉潴留；鎮(zhèn)靜、嗜睡、便秘、腮腺痛、勃起障礙；突然停藥可出現(xiàn)交感神經(jīng)功能亢進(jìn)癥狀。甲基多巴methyldopa〔作用與作用機(jī)制〕降壓作用與可樂(lè)定相似，外周血管阻力↓，尤以降低腎血管阻力明顯，不減少腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率，故特別適用于腎功能不良的高血壓患者。降壓時(shí)伴有心率減慢，心輸出量減少；長(zhǎng)期應(yīng)用可逆轉(zhuǎn)左室肥厚。甲基多巴為前體藥物，在腦內(nèi)轉(zhuǎn)化為α-甲基去甲腎上腺素后激動(dòng)中樞突觸后膜α2受體而降壓。?！矐?yīng)用〕治療中度高血壓，腎性高血壓或伴有腎功不良的高血壓患者。常與噻嗪類利尿藥合用，也可與其他降壓藥合用治療重度高血壓。

〔不良反應(yīng)〕常見(jiàn)嗜睡、眩暈、口干、頭痛、腹脹、便秘等。長(zhǎng)期大量應(yīng)用，20%病人出現(xiàn)抗球蛋白陽(yáng)性反應(yīng)；極少數(shù)出現(xiàn)狼瘡樣綜合征，肝損害，立即停藥。2.神經(jīng)節(jié)阻斷藥

美加明（mecamylamin）

咪噻吩（trimethaphan）

只偶爾用于高血壓急癥、惡性高血壓、

高血壓腦病、急性心衰和高血壓危象的

治療。

3.抗去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢藥

利血平（reserpine）

〔藥理作用〕較弱。特點(diǎn)：顯效緩慢，作用溫和、持久，停藥后仍持效3～4周。降壓時(shí)伴有心率減慢，心輸出量減少，腎素分泌減少，水鈉潴留。尚有中樞抑制作用。

降壓機(jī)制：利血平與神經(jīng)末梢囊泡膜上的胺泵結(jié)合，使囊泡功能喪失，最終導(dǎo)致囊泡內(nèi)遞質(zhì)耗竭，使交感神經(jīng)傳導(dǎo)受阻。

〔應(yīng)用〕基本不單用，為復(fù)方成分之一。胍乙啶（guanethidine）〔藥理作用〕

作用強(qiáng)而持久。舒張阻力血管和容量血管，回心血量和心輸出量減少，腎、腦血流量減少。長(zhǎng)期應(yīng)用可引起水鈉潴留。不易通過(guò)血腦屏障，無(wú)中樞抑制作用。

4.腎上腺素受體阻斷藥

1)β受體阻斷藥

降壓機(jī)制：①阻斷心臟β受體→減少心輸出量；②阻斷腎小球旁器β1受體→抑制腎素分泌；③阻斷突觸前膜的β2受體→抑制其正反饋?zhàn)饔?，NA釋放↓；④阻斷中樞β受體→外周交感活性↓⑤改變壓力感受器的敏感性；⑥增加前列環(huán)素的合成。

普萘洛爾（propranolol）又稱心得安，非選擇性β受體阻斷藥。

血藥濃度個(gè)體差異大。適用于伴有心絞痛、腦血管病變的高BP。美托洛爾（metoprolol）選擇性β1受體阻斷藥,因首過(guò)效應(yīng)生物利用度僅為40%，用于治療高血壓和心絞痛。阿替洛爾（atenolol）選擇性β1受體阻斷藥,血漿濃度的個(gè)體差異較小。2.α1受體阻斷藥

哌唑嗪（prazosin）

〔藥理作用及作用機(jī)制〕

◆

選擇性阻斷血管平滑肌突觸后膜α1受體，

◆

阻斷突觸前膜α2受體的作用弱，故降壓時(shí)心率加快不明顯，

◆不增高血漿腎素活性，不影響腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率；

◆長(zhǎng)期應(yīng)用能改善脂質(zhì)代謝；特拉唑嗪（terazosin）

藥理作用與哌唑嗪相似。可單用或與其他降壓藥合用，單用尚適用于良性前列腺肥大者。

不良反應(yīng)有頭昏、頭痛、心悸、無(wú)力、鼻塞、惡心、肢端浮腫等，“首劑效應(yīng)”較少見(jiàn)。嚴(yán)重腎功能不全、孕婦、哺乳期婦女禁用。烏拉地爾（urapidil）

選擇性阻斷α1受體，也激動(dòng)中樞的5-HT1A受體，降低延髓心血管調(diào)節(jié)中樞的交感反饋調(diào)節(jié)，而使外周阻力降低，血壓下降。適用于各期高血壓，子癇、高血壓危象，也適用于后負(fù)荷增高的急性左心衰竭。

拉貝洛爾（labetalol）

競(jìng)爭(zhēng)性阻斷α1和β受體。降壓作用溫和，適用于治療各型高血壓。23.3血管舒張藥一、直接舒張血管藥直接松弛血管平滑肌，降低外周阻力；不抑制交感神經(jīng)活性，不引起直立性低BP；激活交感神經(jīng)，心輸出量↑、心率↑、心肌耗氧↑，冠心病易引發(fā)心絞痛；反射性增加醛固酮分泌→水鈉潴留；可增加高血壓患者的心肌肥厚程度。

合用利尿藥及β受體阻斷藥加以糾正硝普鈉

（soudiumnitoprusside）亞硝基鐵氰化鈉，水溶液遇光不穩(wěn)定，故需臨用前新鮮配置，避光。擴(kuò)張小A、V，減輕心臟前后負(fù)荷，有利心衰恢復(fù)。用于高血壓危象，急慢性心功不全。長(zhǎng)期用可致氰化物中毒，甲狀腺功能↓。作用機(jī)制：作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，釋放NO→激活血管平滑肌細(xì)胞鳥(niǎo)甘酸環(huán)化酶→cGMP↑→血管平滑肌舒張。二、鈣通道阻滯藥

重要的一類抗高血壓藥[作用特點(diǎn)]阻滯Ca2+通道→[Ca2+]i↓→小A松弛→外周阻力↓→

Bp↓，對(duì)多數(shù)V無(wú)明顯影響。外周阻力↓→反射性交感神經(jīng)活性↑→心率↑（維拉帕米不明顯）。增強(qiáng)的交感神經(jīng)活性對(duì)心臟的興奮作用可克服鈣拮抗劑減弱心肌收縮力的影響。第一代：硝苯地平、維拉帕米、地爾硫卓；硝苯地平（nifedipine）生物利用度較高，t1/2約3～4小時(shí)。適用于治療輕、中度高血壓，與利尿藥、β受體阻斷藥合用能增強(qiáng)降壓效果。不良反應(yīng)主要由擴(kuò)張血管引起，常見(jiàn)有眩暈、頭痛、反射性心率加快、面部潮紅、踝部水腫、皮疹等。第二代：多為二氫吡啶類，如尼群地平、尼索地平、氨氯地平、尼莫地平等。

第二代優(yōu)點(diǎn)：①對(duì)血管平滑肌的選擇性更強(qiáng)。②突出作用于某些部位的血管，對(duì)冠狀動(dòng)脈的選擇性更高，尼莫地平、伊拉地平主要選擇性地舒張腦血管。③長(zhǎng)效制劑，顯效緩慢，可避免快速降壓所引起的交感神經(jīng)活性增強(qiáng)的不良反應(yīng)。④抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用更強(qiáng)。

尼群地平（nitrendipine）

對(duì)血管平滑肌選擇性較高，對(duì)心臟作用弱，增加冠脈流量，適于各型高血壓。

尼索地平（nisoldipine）

選擇性舒張冠狀血管硝苯地平4～10倍，增加冠脈側(cè)枝循環(huán)和冠脈流量，對(duì)心率及心肌收縮力的影響極小，尤其適用于冠心病合并高血壓者。

氨氯地平（amlodipine）長(zhǎng)效，血管選擇性高，對(duì)心率、房室傳導(dǎo)及心肌收縮力均無(wú)明顯影響，t1/2≈30～50h，口服一次維持24h。三、鉀通道開(kāi)放藥

（potassiumchannel

openers，K+channelopeners，KCO）

鉀通道激活藥

(potassiumchannel

activators)

一類新型的血管擴(kuò)張藥

降壓作用機(jī)制尚未完全闡明，認(rèn)為促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞膜ATP敏感性K+通道開(kāi)放，K+外流↑→細(xì)胞膜超極化→電壓依賴性鈣通道難以激活，細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流↓；同時(shí)又通過(guò)Na+-Ca2+交換機(jī)制促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)Ca2+外流，使細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)面儲(chǔ)池中膜結(jié)合的Ca2+增加，最終使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度降低，致使血管平滑肌松弛，外周阻力下降，血壓降低。

吡那地爾（pinacidil）為強(qiáng)血管擴(kuò)張藥，降壓作用強(qiáng)于哌唑嗪，與氫氯噻嗪利尿藥合用時(shí)療效與甲基多巴相似。主要用于輕、中度高血壓，與利尿藥、β受體阻斷藥合用可提高療效，減輕水腫和心率加快副作用。

米諾地爾（minoxidil）作用強(qiáng)而持久。能增加腎、骨骼肌、胃腸道、心臟及中樞的血流量本身無(wú)活性，經(jīng)肝轉(zhuǎn)磺酶生成活性代謝產(chǎn)物米諾地爾N-O才發(fā)揮作用。用于嚴(yán)重的原發(fā)性或腎性高血壓及其他降壓藥無(wú)效時(shí)引起血漿腎素增高和水鈉潴留，心悸及多毛癥等不良反應(yīng)。二氮嗪（diazoxide）強(qiáng)效、速效降壓藥。靜脈注射用于治療高血壓危象和高血壓腦病。有水鈉潴留，50%患者有血糖升高，長(zhǎng)期應(yīng)用20%患者出現(xiàn)多毛癥，子癇時(shí)靜脈注射可因松弛子宮平滑肌而影響分娩。不良反應(yīng)多，常被硝普鈉代替。23.4影響血管緊張素II形成和作用藥1.血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制藥（angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI）

巰基類：卡托普利；羧基類：依那普利；磷酰基類：福辛普利為代表。

干預(yù)RAAS是治療高血壓的重點(diǎn)之一[藥理作用及其機(jī)制]1.抑制血漿腎素血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensinsystem,RSA）：AngⅡ↓2.抑制局部組織RSA：局部組織RSA在內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定時(shí)對(duì)血管緊張度的調(diào)控起重要作用。對(duì)伴有腎素水平升高的高血壓有明顯降壓作用，長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生抗交感神經(jīng)作用，增加腎、冠脈流量。3.抑制激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)使緩激肽降解↓：緩激肽可激活激肽β2受體→激活PLC

→IP3細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放激活NO合酶→產(chǎn)生NO激活PLA2→PGI24.改善左室肥厚和抑制血管平滑肌增生5.消除自由基6.膽固醇及甘油三酯↓，高密度脂蛋白↑。[臨床應(yīng)用]適用于各期高血壓。各自的優(yōu)勢(shì)：?急性高血壓和伴糖尿病者，用卡托普利能增加機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性；?福辛普利、雷米普利具有較高的心臟組織親和力，逆轉(zhuǎn)左室肥厚效果更好；?伴充血性心衰治療中，卡托普利，依那普利及培哚普利具改善心重構(gòu)作用；?福辛普利、苯那普利適用肝腎功能不全和老年型高血壓；?穩(wěn)定型心絞痛的高血壓，西拉普利較安全。[不良反應(yīng)]低血壓咳嗽高血鉀對(duì)胎兒影響久用可使血鋅↓偶見(jiàn)中性白細(xì)胞↓、糖尿、肝毒癥、血管神經(jīng)性水腫、腎功能受損腎動(dòng)脈狹窄者禁用2.血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥AT1亞型主要位于血管平滑肌、心臟、肝、腎、肺、腦、腎上腺皮質(zhì)，介導(dǎo)的所有病理生理功能。

AT2亞型見(jiàn)于腎上腺髓質(zhì)，介導(dǎo)的生理功能尚不清，與血管擴(kuò)張和抗細(xì)胞增生有關(guān)。對(duì)AT1受體的選擇性大于AT2受體的藥物，不影響緩激肽體內(nèi)代謝，避免了ACEI的某些不良反應(yīng)咳嗽，血管神經(jīng)性水腫等。此外對(duì)組織中AT1經(jīng)胃促胰酶途徑轉(zhuǎn)變?yōu)锳T2無(wú)影響。氯沙坦losartan強(qiáng)效的選擇性AT1受體可逆性阻斷藥。

〔體內(nèi)過(guò)程〕部分在體內(nèi)轉(zhuǎn)變的活性代謝產(chǎn)物EXP-3174，較母體強(qiáng)10～40倍，t1/2長(zhǎng)，血漿濃度達(dá)峰時(shí)間晚，母體與代謝產(chǎn)物的雙重作用表現(xiàn)出24小時(shí)平穩(wěn)降壓?！菜幚碜饔谩?/p>

?對(duì)AT1受體的選擇性大于AT2受體1000倍。阻斷AngⅡ的效應(yīng)。不引起腎小球?yàn)V過(guò)率降低甚至可升高，表現(xiàn)出更好的腎臟保護(hù)作用。

?劑量大時(shí)促進(jìn)尿酸排泄?！矐?yīng)用〕1.治療高血壓，改善左心室肌肥厚；2.治療充血性心力衰竭；3.治療心肌梗死；4.防治血管成形術(shù)后再狹窄。〔不良反應(yīng)〕輕且短暫。干咳和血管神經(jīng)性水腫極少，禁用于妊娠患者。纈沙坦valsartan對(duì)AT1受體的選擇性大于AT2受體20000倍，在人體組織中的受體親和力要比氯沙坦強(qiáng)5倍。纈沙坦為原藥發(fā)揮作用，無(wú)需肝臟代謝。降壓作用具有良好的量效依賴關(guān)系，明顯優(yōu)于氯沙坦，劑量增加，治療時(shí)間延長(zhǎng)，降壓效果越明顯。臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)同氯沙坦。23.5利尿藥

氫氯噻嗪hydrochlorothiazide，雙氫克尿塞

[藥理作用]

溫和持久?？蓡为?dú)應(yīng)用治療輕度高血壓，常與其它降壓藥合用治療中、重度高血壓，并且可以克服一些降壓藥引起的水鈉潴留的不良反應(yīng)。

降壓的基本機(jī)制是排鈉利尿。[應(yīng)用]單獨(dú)應(yīng)用中效類利尿藥治輕型高血壓，與其他降壓藥合用治療中、高度高血壓。基礎(chǔ)降壓藥，與其他降壓藥合用增加