藥物制劑技術(shù)專家講座

第三篇藥品制劑新技術(shù)藥品劑型是藥品存在和引入機體形式。劑型是否恰當(dāng)直接關(guān)系到藥品放病治病速度和效果，良好劑型能最大程度地發(fā)揮藥品療效，盡可能降低毒副作用，便于生產(chǎn)、服用、運輸、攜帶、貯存，患者歡迎，市場暢銷，社會效益好，經(jīng)濟效益高。藥物制劑技術(shù)專家講座第1頁

第十六章制劑新技術(shù)

學(xué)習(xí)關(guān)鍵點

１.掌握固體分散技術(shù)概念，特點，慣用載體材，慣用固體分散體制備方法。

２.掌握包合技術(shù)含義，?-環(huán)糊精包合物作用及包合物制備慣用方法。

３.掌握微囊定義和慣用制備方法。

４.了解納米乳和亞納米乳制備技術(shù)。

５.了解納米囊與納米球制備技術(shù)。

藥物制劑技術(shù)專家講座第2頁第一節(jié)固體分散技術(shù)一、固體分散體含義與特點

1、含義：固體分散體是指藥品與載體混合制成高度分散固體分散物。這種固體分散在固體中技術(shù)稱固體分散體技術(shù)。

2、特點：

１.可到達速效、緩釋或控釋目標(biāo)。

２.儲存過程中可能出現(xiàn)老化、溶出速度減慢情況。

３.可提升難溶藥品溶出速率和溶解度，以提升藥品吸收和生物利用度。

藥物制劑技術(shù)專家講座第3頁二、固體分散體慣用載體及特征

(一)水溶性載體材料

1．聚乙二醇類(PEG)最慣用是PEG—4000和PEG—6000，它們?nèi)埸c低(55℃—63℃)，毒性小，能顯著地增加藥品溶出速率，提升其生物利用度。

2．聚維酮類(PVP)對熱穩(wěn)定性好(但150℃變色)，易溶于水和各種有機溶劑，對有些藥品有較強抑晶作用，但成品對濕穩(wěn)定性差，易吸濕而析出藥品結(jié)晶。

3．表面活性劑類作為載體表面活性劑大多含聚氧乙烯基，其特點是溶于水或有機溶劑，載藥量大，在蒸發(fā)過程中可阻滯藥品產(chǎn)生結(jié)晶，是較理想速效載體材料。慣用有泊洛沙姆—188(Poloxamer—188)，為片狀固體，毒性小，對粘膜刺激性極小，可用于靜脈注射。藥物制劑技術(shù)專家講座第4頁

4．糖類與醇類作為載體糖類慣用有右旋糖酐、半乳糖和蔗糖等；醇類有甘露醇、山梨醇、木糖醇等。這些材料特點是水溶性強，毒性小，分子中多個羥基與藥品以氫鍵；結(jié)合而成固體分散體。

5，有機酸類可作為載體有枸櫞酸、酒石酸、琥珀酸、去氧膽酸等，均易溶于水而不溶于有機溶劑。但這些有機酸不適于對酸敏感藥品。另外，還有聯(lián)合應(yīng)用載體報道，比如糖類與PEG、表面活性劑與高分子物質(zhì)聯(lián)合應(yīng)用。載體聯(lián)合應(yīng)用對難溶性藥品溶出優(yōu)于單用。藥物制劑技術(shù)專家講座第5頁

(二)難溶性載體材料

1．乙基纖維素乙基纖維素(EC)無毒，無藥理活性，能溶于有機溶劑，粘性較大，穩(wěn)定性好，不易老化。

2．含季銨基團聚丙烯酸樹脂類這類產(chǎn)品在胃液中可溶脹，在腸液中不溶，不被吸收，對人體無害，可被用作緩釋固體分散物載體。

3．脂質(zhì)類慣用有膽固醇、p—谷甾醇、棕櫚酸甘油酯、巴西棕櫚蠟及蓖麻油蠟等，均可作為緩釋固體分散體載體材料。藥物制劑技術(shù)專家講座第6頁

(三)腸溶性載體

1．纖維素類慣用有醋酸纖維素酞酸酯(CAP)、羥丙甲纖維素酞酸酯(HPMCP，其有兩種規(guī)格：HP—50、HP—55)、羧甲乙纖維素(CMEC)，均能溶于腸液中，可用于制備胃中不穩(wěn)定藥品，在腸道釋放和吸收、生物利用度高固體分散體。

2．聚丙烯酸樹脂類慣用Ⅱ號或Ⅲ號聚丙烯酸樹脂，前者在pH6以上介質(zhì)中溶解，后者在pH7以上介質(zhì)中溶解。將二者聯(lián)合使用，可制得較理想緩釋速率固體分散體。藥物制劑技術(shù)專家講座第7頁

三、固體分散體類型

１.簡單低共熔混合物藥品與載體按適當(dāng)百分比混合，在較低溫度下熔融，驟冷固化形成固體分散體。藥品僅以微晶狀態(tài)分散于載體中，為物理混合物。

2．固態(tài)溶液藥品溶解于熔融載體中，呈分子狀態(tài)分散，成為均相體系。

3．共沉淀物有些人認為應(yīng)稱為共蒸發(fā)物。固體藥品與載體以適當(dāng)百分比形成非結(jié)晶性無定形物。慣用載體為PVP等多羥基化合物。藥品在載體中分散狀態(tài)，并不一定以上述某一個情況單獨出現(xiàn)，往往是各種類型混合體。藥物制劑技術(shù)專家講座第8頁

四、固體分散體制備方法

(一)熔融法將藥品與載體混勻，加熱熔融后快速冷卻成固體。本法關(guān)鍵是應(yīng)由高溫快速冷卻，使多個膠態(tài)晶核快速形成，得到高度分散藥品。該法適合用于對熱穩(wěn)定藥品和載體。多用熔點低、不溶于有機溶劑載體材料，如PEG類、枸櫞酸、糖類等。也可將熔融物滴入冷凝液中使之快速收縮、凝固成丸，這么制成固體分散體俗稱滴丸。

藥物制劑技術(shù)專家講座第9頁(二)溶劑法又稱共沉淀法或共蒸發(fā)法。藥品與載體共同溶解于有機溶劑中，蒸去溶劑后得到藥品在載體中混合而成共沉淀固體分散體，經(jīng)干燥即得。固體分散體內(nèi)存在少許未除盡溶劑時，易引發(fā)藥品重結(jié)晶而降低主藥分散度。慣用有機溶劑有氯仿、無水乙醇、乙醇、丙酮等。該法適于對熱不穩(wěn)定或易揮發(fā)藥品，可選取能溶于水、有機溶劑及熔點高、對熱不穩(wěn)定載體材料，如PVP類、甘露糖、半乳糖、膽酸類等。藥物制劑技術(shù)專家講座第10頁

(三)溶劑—熔融法凡適合用于熔融法載體材料皆可采取。將藥品先溶于少許有機溶劑中，再與熔化了載體均勻混合，蒸去有機溶劑，冷卻固化后即得。毒性很小有機溶劑也可不蒸去，但普通不得超10%(g·g-1)，不然難以形成脆而易碎固體分散體。本法可用于液態(tài)藥品或劑量小于50mg固體藥品。藥物制劑技術(shù)專家講座第11頁（四）溶劑－噴霧（冷凍）干燥法將藥品與載體材料共溶于溶劑中，然后噴霧或冷凍干燥，除盡溶劑即得。溶劑－噴霧干燥法可連續(xù)生產(chǎn)，溶劑慣用低碳原子低級醇或其混合物。而溶劑冷凍干燥法適合用于易分解或氧化、對熱不穩(wěn)定藥品，如紅霉素、雙香豆素等。藥物制劑技術(shù)專家講座第12頁

（五）研磨法

將藥品與較大百分比載體材料混合后，強力持久地研磨一定時間，不需加溶劑而借助機械力降低藥品粒度，或使藥品與載體材料以氫鍵相結(jié)合，形成固體分散體。研磨時間長短因藥品而異。慣用載體材料有微晶纖維素、乳糖、ＰＶＰ類、ＰＥＧ類等。藥物制劑技術(shù)專家講座第13頁五、固體分散體速釋與緩釋原理（一）速釋原理１.藥品高度分散狀態(tài)藥品在固體分散體中所處狀態(tài)是影響藥品溶出速率主要原因。藥品以分子狀態(tài)、膠體狀態(tài)、亞穩(wěn)定態(tài)、微晶態(tài)以及無定形態(tài)在載體材料中存在，載體材料可阻止已分散藥品再聚集粗化，有利于藥品溶出。（１）分子狀態(tài)分散（２）膠體藥物制劑技術(shù)專家講座第14頁２.載體材料對藥品溶出促進作用（１）載體材料可提升藥品可潤濕性（２）載體材料確保藥品高度分散性（３）載體材料對藥品有抑晶作用。藥物制劑技術(shù)專家講座第15頁（二）緩釋原理藥品采取疏水或脂質(zhì)類載體材料制成固體分散體均含有緩釋作用。其緩釋原理是載體材料形成網(wǎng)狀骨架結(jié)構(gòu)，藥品以分子或微晶狀態(tài)分散于骨架內(nèi)，藥品溶出必須首先經(jīng)過載體材料網(wǎng)狀骨架擴散，故釋放遲緩。藥物制劑技術(shù)專家講座第16頁六、固體分散體物相判定１.溶解度及溶出速率２.熱分析法３.Ｘ射線衍射法４.紅外光譜法藥物制劑技術(shù)專家講座第17頁

第二節(jié)包合技術(shù)一、包合技術(shù)含義將藥品分子包嵌于另一分子分子空腔內(nèi)(空穴內(nèi)）形成包合物技術(shù)稱為包合技術(shù)。包合物由主客分子組成，主分子含有較大空腔結(jié)構(gòu)，足以將客分子容納在空腔內(nèi)形成份子膠囊。包合物能否形成或形成后是否穩(wěn)定，主要取決于主客分子立體結(jié)構(gòu)和極性大小。

藥物制劑技術(shù)專家講座第18頁二、包合材料當(dāng)前慣用包合材料是環(huán)糊精及其衍生物。其中?—環(huán)糊精是由7個葡萄糖分子以—1、4糖苷鍵連接而成筒狀結(jié)構(gòu)，因為葡萄糖羧基分布在筒兩端并在外部，糖苷鍵氧原子位于筒中部并在筒內(nèi)，?—環(huán)糊精兩端和外部為親水性，而筒內(nèi)部為疏水性，借范德華力將一些大小和形狀適當(dāng)藥品分子包合于環(huán)狀結(jié)構(gòu)中，形成超微囊狀包合物。

藥物制劑技術(shù)專家講座第19頁環(huán)糊精衍生物１.水溶性環(huán)糊精衍生物２.疏水性環(huán)糊精衍生物藥物制劑技術(shù)專家講座第20頁三、—環(huán)糊精包合物作用①增加藥品穩(wěn)定性；②增加藥品溶解度；③液體藥品粉末化；④降低刺激性，降低毒副作用，掩蓋不適氣味；⑤調(diào)整釋藥速度。四、包合技術(shù)慣用方法

(1)飽和水溶液法將環(huán)糊精配成飽和溶液，加入藥品(難溶性藥品可加少許有機溶劑溶解)，在一定溫度下攪拌使藥品與環(huán)糊精發(fā)生包合形成包合物，經(jīng)冷藏析出包合物(必要時加入一些有機溶劑促進析出)，濾過，洗滌，干燥即得。此法亦稱重結(jié)晶法或共沉淀法。

(2)研磨法將環(huán)糊精與2—5倍量水研勻，加入藥品(難溶性藥品，先溶于少許有機溶劑中)，研磨成糊狀，低溫干燥，再用適宜有機溶劑洗凈，再干燥，即得。

(3)冷凍干燥法將藥品和環(huán)糊精混合溶解于水中，經(jīng)冷凍干燥得粉末狀包合物。該法適合用于要求所制成包合物易溶于水，且在干燥過程中易分解、變色藥品。所得成品疏松，溶解度好。藥物制劑技術(shù)專家講座第21頁

(4)噴霧干燥法將藥品分散于環(huán)糊精飽和水溶液中，攪拌，噴霧干燥，制得包合物。該法適合用于難溶性藥品包合物制備。五、包合物驗證

(1)X射線衍射法因為晶體物質(zhì)在相同角處含有不一樣晶面間距，從而在X衍射圖譜上表現(xiàn)出不一樣衍射峰。

(2)熱分析法慣用差示熱分析法(DTA)和差示掃描量熱法(DSC)測定比較主客分子及包合物峰溫差異來判斷包合物形成是否。

(3)薄層色譜法經(jīng)過比較主客分子及包合物在兩種展開系統(tǒng)條件下薄層層析行為來判斷包合物形成是否。藥物制劑技術(shù)專家講座第22頁第三節(jié)納米乳與亞納米

乳制備技術(shù)一、概述納米乳是粒徑為10-100nm乳滴分散在另一個液體中形成膠體分散系統(tǒng)，其乳滴多為球形，大小比較均勻，透明或半透明，經(jīng)熱壓滅菌或離心也不能使之分層，通常屬于熱力學(xué)穩(wěn)定系統(tǒng)。納米乳曾稱微乳。亞納米乳粒徑在100-500nm之間，外觀不透明，呈渾濁或乳狀，穩(wěn)定性也不如納米乳，雖可熱壓滅菌，但加熱時間太長或次數(shù)加熱，也會分層。藥物制劑技術(shù)專家講座第23頁二、慣用乳化劑與助乳化劑１.天然乳化劑如多糖類阿拉伯膠、明膠、白蛋白和膽固醇等。這些天然乳化劑降低界面張力能力不強，但它們輕易形成高分子膜而使乳滴穩(wěn)定。明膠及其其它蛋白質(zhì)乳化劑帶電情況受溶液ＰＨ值影響，在其等電點時穩(wěn)定性最差。天然乳化劑優(yōu)點是無毒、價廉，缺點是普通都存在批間差異，對大量生產(chǎn)很不利。藥物制劑技術(shù)專家講座第24頁２.合成乳化劑合成乳化劑品種較多，分為離子型和非離子型兩大類。納米乳慣用非離子型乳化劑，脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪酸酯類、聚氧乙烯脂肪醇醚類、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物類等。３.助乳化劑它可調(diào)整乳化劑ＨＬＢ值，并形成更小乳滴。慣用有正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油等。問題：助乳化劑作用是什么？藥物制劑技術(shù)專家講座第25頁第四節(jié)微型包囊技術(shù)一、含義與特點

1.含義微型包囊技術(shù)系指利用天然或合成高分子材料為囊材，將固體或液體藥品(又稱囊心物)包裹成直徑為1～5000微小膠囊過程，簡稱微囊化；這種微小膠囊叫做微型膠囊，簡稱微囊。

2.特點①可提升穩(wěn)定性；②掩蓋不良嗅味；③降低在胃腸道中副作用；④降低復(fù)方配伍禁忌；⑤緩釋或控釋藥品；⑥改進一些藥品物理特征(如流動性、可壓性)；⑦可將液體藥品制成固體制劑。藥物制劑技術(shù)專家講座第26頁二、囊心物和囊材1．囊心物囊心物主要包含藥品以及為了提升微囊化質(zhì)量而加入附加劑，如穩(wěn)定劑、稀釋劑、控制釋放速度阻滯劑與促進劑、改進囊膜可塑性增塑劑等。囊心物能夠是固體或液體。

藥物制劑技術(shù)專家講座第27頁2．囊材包囊材料分為天然、半合成和合成高分子材料。囊材應(yīng)性質(zhì)穩(wěn)定，有適宜釋藥速率，無毒無刺激性，與藥品無配伍禁忌，有適宜強度和可塑性，且粘度、滲透性、吸濕性、溶解性等適宜。慣用有：①天然高分子材料，慣用有明膠、阿拉伯膠、海藻酸鈉、殼聚糖等；②半合成高分子材料慣用有羧甲基纖維素鈉、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素等；③合成高分子材料慣用有聚乙烯醇、聚酯類、聚酰胺等。藥物制劑技術(shù)專家講座第28頁三、微型包囊方法微型包囊方法依據(jù)囊心物、囊材性質(zhì)以及所需微囊粒度與釋放性能來選擇微型包囊方法。微型包囊方法可分為物理化學(xué)法、化學(xué)法、物理機械法三類。（一）物理化學(xué)法是在囊心物與囊材混合物中加入另一物質(zhì)或溶劑，或采取其它方法使囊材溶解度降低，自溶液中凝聚析出而沉降在囊心物周圍包囊方法，又稱為相分離法。主要包含凝聚法、溶劑—非溶劑法、復(fù)乳包囊法。藥物制劑技術(shù)專家講座第29頁囊心物分散在液體介質(zhì)當(dāng)中加入囊材囊材沉積囊材固化物理化學(xué)法包囊步驟：藥物制劑技術(shù)專家講座第30頁1、單凝聚法

系將藥品分散于單種囊材水溶液中，以電解質(zhì)或強親水性非電解質(zhì)為凝聚劑，使囊材凝聚包封于藥品表面而形成微囊。慣用囊材為明膠、CAP、MC、PVA等。用強親水性非電解質(zhì)如乙醇、丙酮等，或強親水性電解質(zhì)如Na2SO4、（NH4）2SO4作凝聚劑。高分子物質(zhì)凝聚往往是可逆，一旦解除形成凝聚條件，就可發(fā)生解凝聚，使形成囊消失。利用這種可逆性可使凝聚過程屢次重復(fù)直到滿意為止。凝聚囊最終須固化，使之較長久地保持囊形，成為不可逆微囊。凝聚囊固化視囊材性質(zhì)而定,如以明膠為囊材時，可加入甲醛進行胺縮醛反應(yīng)，使明膠分子相互交聯(lián)，交聯(lián)程度隨甲醛濃度、時間、介質(zhì)pH等原因而不一樣。濃度大、時間長、介質(zhì)pH8-9時交聯(lián)才能完全。若囊心物不宜用堿性介質(zhì)，可用15％戊二醛、戊二醇等，在中性介質(zhì)中即可完成明膠交聯(lián)。以明膠為囊材，采取單凝聚法制備微囊工藝流程以下：藥物制劑技術(shù)專家講座第31頁溫度不一樣，產(chǎn)品得率不一樣藥物制劑技術(shù)專家講座第32頁2、復(fù)凝聚法

系指利用兩種含有相反電荷高分子材料作囊材，將囊心物分散在囊材水溶液中，在一定條件下帶相反電荷高分子材料相互交聯(lián)后，溶解度降低，自溶液中凝聚析出成囊方法。以明膠—阿拉伯膠作囊材用復(fù)凝聚法制備微囊原理：明膠為兩性蛋白質(zhì)，在溶液中分子里含有－NH2、—COOH及其對應(yīng)解離基團－NH3＋、－COO－。所含正負離子多少，受介質(zhì)pH影響。pH低時，—NH3數(shù)目多于－COO－，反之，亦反。兩種電荷相等時pH為等電點。在等電點以上明膠帶負電，在等電點以下帶正電。阿拉伯膠在水中分子鏈上也含有—COO—，帶負電。所以，二膠溶液混合后，調(diào)pH4.0～4.5，明膠帶正電荷到達最高量，與帶負電荷阿拉伯膠交聯(lián)形成絡(luò)合物，溶解度降低而凝聚成囊。藥物制劑技術(shù)專家講座第33頁藥物制劑技術(shù)專家講座第34頁藥物制劑技術(shù)專家講座第35頁（二）化學(xué)法系指在溶液中單體或高分子經(jīng)過聚合反應(yīng)或縮合反應(yīng)產(chǎn)生囊膜而形成微囊。本法特點是不加凝聚劑，常先制成W／O型乳濁液，再利用化學(xué)反應(yīng)交聯(lián)固化。慣用方法有界面縮聚法、輻射化學(xué)法等。（三）物理機械法系指將固體或液體藥品在氣相中微囊化方法。慣用方法有噴霧干燥法、懸浮包衣法及鍋包衣法等。當(dāng)前一些維生素類、揮發(fā)油類藥品多采取噴霧干燥法制成微型膠囊。藥物制劑技術(shù)專家講座第36頁第五節(jié)脂質(zhì)體制備技術(shù)一、含義與特點脂質(zhì)體是指將藥品包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)而形成微型小囊。也可稱為類脂小球或液晶微囊。類脂質(zhì)雙分子層厚度約4nm。脂質(zhì)體能夠包封脂溶性或水溶性藥品，藥品被包封后其主要特點為：1．靶向性和淋巴定向性脂質(zhì)體能選擇性地分布于一些組織和器官，增加藥品對淋巴系統(tǒng)定向性，提升藥品在靶部位濃度。尤其反抗癌藥品，能選擇性地殺傷癌細胞或抑制癌細胞，對正常細胞則無損害作用。所以，以脂質(zhì)體為載體藥品能提升療效，降低劑量，降低毒性。

·藥物制劑技術(shù)專家講座第37頁2．含有細胞親和性與組織相容性脂質(zhì)體與生物膜結(jié)構(gòu)相同，所以與細胞膜有較強親和性，可增加被包裹藥品透過細胞膜能力，增強療效。3．長期有效作用藥品包封成脂質(zhì)體，可降低其消除速率，延長作用時間。藥物制劑技術(shù)專家講座第38頁4.降低藥品毒性藥品被脂質(zhì)體包封后，主要由網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬細胞所攝取，在肝、脾、骨髓等網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞較豐富器官中濃集，而藥品在心臟和腎臟中累積量比游離藥品低得多，所以，將對心、腎有毒性藥品或?qū)φ＜毎卸拘钥鼓[瘤藥品，包封成脂質(zhì)體能夠降低其毒性。5.可提升藥品穩(wěn)定性藥物制劑技術(shù)專家講座第39頁二、脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)脂質(zhì)體依據(jù)其結(jié)構(gòu)可分為三類：1．單室脂質(zhì)體水溶性藥品溶液只被一層類脂質(zhì)雙分子層所包封；脂溶性藥品則分散于雙分子層中。如圖20—4A所表示。球徑等于或小于2511m。2．多室脂質(zhì)體有多層類脂質(zhì)雙分子層被含藥品(水溶性藥品)水膜隔開，形成不均勻聚合體，脂溶性藥品則分散于多層雙分子層中。藥物制劑技術(shù)專家講座第40頁3．大多孔脂質(zhì)體單層狀，比單室脂質(zhì)體可多包蔽約10倍藥品。脂質(zhì)體是以類脂質(zhì)(如卵磷脂、膽固醇