阿昔洛韋的合成及其制劑

阿昔洛韋合成及其制劑設(shè)計性試驗研究藥學(xué)技能試驗教學(xué)中心廖昌軍阿昔洛韋的合成及其制劑第1頁一、試驗?zāi)繕?biāo)掌握阿昔洛韋制劑成型工藝研究思緒和方法掌握阿昔洛韋制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究思緒和方法熟悉阿昔洛韋合成路線設(shè)計思緒和方法了解阿昔洛韋質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究和藥效學(xué)評價方法阿昔洛韋的合成及其制劑第2頁二、試驗內(nèi)容阿昔洛韋制備、制劑及質(zhì)量研究理論講解阿昔洛韋分散片制備及質(zhì)量研究試驗方案設(shè)計阿昔洛韋分散片制備1阿昔洛韋分散片質(zhì)量檢驗1阿昔洛韋分散片制備2阿昔洛韋分散片質(zhì)量檢驗2阿昔洛韋的合成及其制劑第3頁三、阿昔洛韋（Aciclovir

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1、理化性質(zhì)別名：無環(huán)鳥苷、開鏈鳥嘌呤核苷、開糖環(huán)鳥苷、適患療、無環(huán)鳥嘌呤核苷、無環(huán)鳥嘌呤等化學(xué)名：9-(2-羥乙氧甲基)鳥嘌呤分子式：

C8H11N5O3分子量：225.21熔點：256℃-257℃阿昔洛韋的合成及其制劑第4頁1、理化性質(zhì)

本品為一極弱酸，游離酸為白色結(jié)晶性粉末；無臭，微溶于水、乙醇，不溶于三氯甲烷、乙醚，37℃鈉鹽為凍干白色球狀物，易溶于水，5%溶液酸堿度為11，酸堿度降低可析出沉淀，相對穩(wěn)定。阿昔洛韋的合成及其制劑第5頁阿昔洛韋（Aciclovir

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2、病理毒理

阿昔洛韋是一個最慣用廣譜抗病毒藥，體內(nèi)和體外對單純性皰疹病毒hsv-1、hsv-2，水痘帶狀皰疹病毒（viv）、eb病毒（ebv）、巨細(xì)胞病毒（cmv）及乙肝病毒等具抑制作用，但不影響人體和其它哺乳動物正常細(xì)胞活動。可用于帶狀皰疹、唇皰疹、生殖器皰疹、單純性皰疹角膜炎等疾病治療。阿昔洛韋的合成及其制劑第6頁阿昔洛韋（Aciclovir

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2、病理毒理

本品進(jìn)入皰疹病毒感染細(xì)胞后，與脫氧核苷競爭病毒胸苷激酶或細(xì)胞激酶，藥品被磷酸化成活化型阿昔洛韋三磷酸酯，然后經(jīng)過二種方式抑制病毒復(fù)制：①干擾病毒DNA多聚酶，抑制病毒復(fù)制；②在DNA多聚酶作用下，與增加DNA鏈結(jié)合，引發(fā)DNA鏈延伸中止。

阿昔洛韋的合成及其制劑第7頁阿昔洛韋（Aciclovir

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2、病理毒理該品對病毒有特殊親和力，但對哺乳動物宿主細(xì)胞毒性低。體外細(xì)胞轉(zhuǎn)化測定有致癌報道，但動物試驗未見致癌依據(jù)。一些動物試驗顯示高濃度藥品可致突變，但無染色體改變依據(jù)。本品致癌與致突變作用尚不明確。大劑量注射可致動物睪丸萎縮和精子數(shù)降低，藥品能經(jīng)過胎盤，動物試驗證實對胚胎無影響。阿昔洛韋的合成及其制劑第8頁阿昔洛韋（Aciclovir

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3、藥品動力學(xué)

口服吸收差，生物利用度約為15%～30%（由胃腸道吸收）。進(jìn)食對血藥濃度影響不顯著。能廣泛分布至各組織與體液中，包含腦、腎、肺、肝、小腸、肌肉、脾、乳汁、子宮、陰道粘膜與分泌物、腦脊液及皰疹液。在腎、肝和小腸中濃度高，腦脊液中濃度約為血中濃度二分之一。藥品可經(jīng)過胎盤。該品蛋白結(jié)合率低（9%～33%）。該品主要經(jīng)腎由腎小球濾過和腎小管分泌而排泄，約14%藥品以原形由尿排泄，經(jīng)糞便排泄率低于2%，呼出氣中含微量藥品。思索：怎樣提升口服生物利用度？阿昔洛韋的合成及其制劑第9頁阿昔洛韋（Aciclovir

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4、不良反應(yīng)

阿昔洛韋普通耐受性良好，偶有頭暈、頭痛、關(guān)節(jié)痛、皮疹、惡心、嘔吐、腹瀉、胃部不適、食欲減退、口渴、白細(xì)胞下降、蛋白尿及尿素氮輕度升高、皮膚瘙癢等，長久給藥偶見痤瘡、失眠、月經(jīng)紊亂。局部用藥有其輕度刺激癥狀，靜脈滴注外滲可引發(fā)局部炎癥和靜脈炎。阿昔洛韋的合成及其制劑第10頁阿昔洛韋（Aciclovir

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5、藥品相互作用1.靜脈給藥時與干擾素或甲氨蝶呤（鞘內(nèi)）適用，可能引發(fā)精神異常，應(yīng)慎用。2.靜脈給藥時與腎毒性藥品適用可加重腎毒性，尤其對腎功效不全者更易發(fā)生。2.丙磺舒可降低該品靜脈給藥時藥品自腎小管分泌，使血藥濃度增高，消除半衰期延長，毒性增加。3.與齊多夫定適用可引發(fā)腎毒性，表現(xiàn)為深度昏睡和疲勞。丙磺舒、β內(nèi)酰胺類可提升該品血藥濃度。該品與氨基糖甙類適用，可增加腎毒性。該品與丙磺舒競爭性抑制有機(jī)酸分泌，并用丙磺舒可使該品排泄減慢，半衰期延長，體內(nèi)藥品量蓄積。阿昔洛韋的合成及其制劑第11頁阿昔洛韋（Aciclovir

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6、藥品制劑阿昔洛韋滴眼液：8ml：8mg。阿昔洛韋眼膏：3%。阿昔洛韋片：200mg。注射用阿昔洛韋鈉：250mg。阿昔洛韋乳膏：3%。阿昔洛韋的合成及其制劑第12頁阿昔洛韋幾個常見制劑阿昔洛韋的合成及其制劑第13頁阿昔洛韋（Aciclovir

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7、禁忌老年人：因為生理性腎功效衰退，該品劑量與用藥間期需調(diào)整。對該品有過敏史者禁用。肝、腎功效異常者需慎用。孕婦勿口服或靜脈注射，可外用。孕婦禁用；靜脈滴注時間不少于1h。

注意：國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例匯報數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)顯示，阿昔洛韋造成急性腎功效損害和頭孢拉定造成血尿問題依然突出。阿昔洛韋的合成及其制劑第14頁四、試驗方案設(shè)計包含：阿昔洛韋分散片處方設(shè)計阿昔洛韋分散片制備工藝阿昔洛韋分散片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。阿昔洛韋的合成及其制劑第15頁1、藥品制劑設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)：安全性標(biāo)準(zhǔn)：藥品本身安全性，近年來輔料問題，劑型問題。有效性標(biāo)準(zhǔn)：應(yīng)確保有效，靶向性提升有利于有效性確保。可控性標(biāo)準(zhǔn)：藥品質(zhì)量可控（生產(chǎn)可控和產(chǎn)品質(zhì)量可控）。穩(wěn)定性標(biāo)準(zhǔn)：藥品制劑應(yīng)確保其使用期（普通要求兩年）順應(yīng)性標(biāo)準(zhǔn)：醫(yī)生，患者應(yīng)能接收。阿昔洛韋的合成及其制劑第16頁2、分散片

分散片系指在水中可快速崩解均勻分散片劑。（結(jié)合了片劑與液體制劑優(yōu)點）

相對于普通片劑、膠囊劑等固體制劑，分散片含有服用方便、崩解快速、吸收快和生物利用度高等特點。它含有制備簡單、服用方便，能降低藥品不良反應(yīng)、提升藥品生物利用度等優(yōu)點。阿昔洛韋的合成及其制劑第17頁阿昔洛韋（Aciclovir

）分散片3、片劑處方設(shè)計掌握片劑處方組成熟悉片劑制備方法了解片劑處方設(shè)計普通思緒及方法阿昔洛韋的合成及其制劑第18頁阿昔洛韋（Aciclovir

）分散片

4、處方組成主藥（remediumcardinale;basicremedy）

崩解劑粘合劑稀釋劑潤滑劑阿昔洛韋的合成及其制劑第19頁阿昔洛韋（Aciclovir

）分散片

4、處方組成粘合劑（Adhesives）：一些藥品粉末本身含有粘性，只需加入適當(dāng)液體就可將其本身固有粘性誘發(fā)出來，這時所加入液體稱為濕潤劑（moisteningagents）；一些藥品粉末本身不含有粘性或粘性較小，需要加入淀粉漿等粘性物質(zhì)，才能使其粘合起來，這時所加入粘性物質(zhì)就稱為粘合劑。因為它們所起主要作用實際上都是使藥品粉末結(jié)合起來，所以也能夠?qū)⑸鲜鰸駶檮┖驼澈蟿┛偡Q為粘合劑。慣用粘合劑：蒸餾水、乙醇、淀粉漿、羧甲基淀粉鈉（CMS-Na）、明膠溶液、蔗糖溶液、

羥丙基纖維素（HpC）、

甲基纖維素和乙基纖維素（MC；EC）等。阿昔洛韋的合成及其制劑第20頁阿昔洛韋（Aciclovir

）分散片

4、處方組成崩解劑（Disintegrant）：是指能使片劑在胃腸液中快速裂碎成細(xì)小顆粒物質(zhì)，從而使功效成份快速溶解吸收，發(fā)揮作用。這類物質(zhì)大都含有良好吸水性和膨脹性，從而實現(xiàn)片劑崩解。除了緩（控）釋片以及一些特殊用途片劑以外，普通片劑中都應(yīng)加有崩解劑。常見崩解劑：干淀粉、羧甲基淀粉鈉（CMS-Na）、泡騰崩解劑、低取代羥丙基纖維素（L-HPC）等。阿昔洛韋的合成及其制劑第21頁阿昔洛韋（Aciclovir

）分散片

4、處方組成稀釋劑（Diluents）：又稱填充劑。用來填充片劑重量或體積，從而便于壓片。片劑直徑普通不能小于6mm、片重多在100mg以上，假如片劑中主藥只有幾毫克或幾十毫克時，不加入適當(dāng)填充劑，將無法制成片劑，所以，稀釋劑在這里起到了較為主要、增加體積助其成型作用。常見稀釋劑有：淀粉類、糖粉、糊精、乳糖、微晶纖維素（MCC)、無機(jī)鹽類和甘露醇等。阿昔洛韋的合成及其制劑第22頁阿昔洛韋（Aciclovir

）分散片

4、處方組成潤滑劑（Lubricants）：在藥劑學(xué)中，潤滑劑是一個廣義概念，是助流劑、抗粘劑和(狹義)潤滑劑總稱，其中：①助流劑(Glidant)是降低顆粒之間摩擦力從而改進(jìn)粉末流動性物質(zhì)；②抗粘劑(Antiadherent)是預(yù)防原輔料粘著于沖頭表面物質(zhì)；③(狹義)潤滑劑是降低藥片與沖?？妆谥g摩擦力物質(zhì)，這是真正意義上潤滑劑。所以，一個理想潤滑劑應(yīng)該兼具上述助流、抗粘和潤滑三種作用，但在當(dāng)前現(xiàn)有潤滑劑中，尚沒有這種理想潤滑劑，它們往往在某一個或某兩個方面有很好性能，但其它作用則相對較差。按照習(xí)慣分類方法，普通將含有上述任何一個作用輔料都統(tǒng)稱為潤滑劑。慣用潤滑劑：硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉等。

阿昔洛韋的合成及其制劑第23頁阿昔洛韋（Aciclovir

）分散片

4、處方組成

除了上述四大輔料以外，片劑中還加入一些著色劑、矯味劑等輔料以改進(jìn)口味和外觀，但不論加入何種輔料，都應(yīng)符合藥用要求，都不能與主藥發(fā)生反應(yīng)，也不應(yīng)妨礙主藥溶出和吸收。當(dāng)前已知乳糖能降低戊巴比妥、安體舒通吸收，淀粉能延緩水楊酸鈉吸收，碳酸鈣能影響四環(huán)素類藥品吸收。所以，應(yīng)該依據(jù)主藥理化性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì)，結(jié)合詳細(xì)生產(chǎn)工藝，經(jīng)過體內(nèi)外試驗，選取適當(dāng)輔料。另外，部分要求測定溶出度片劑其藥品在要求介質(zhì)中溶出遲緩，故需加入適量表面活性劑以提升其溶出度。如十二烷基硫酸鈉等。阿昔洛韋的合成及其制劑第24頁分散片制備工藝

5、片劑制備方法片劑制備工藝｛直接壓片顆粒壓片｛結(jié)晶直接壓片粉末直接壓片｛濕顆粒法干顆粒法阿昔洛韋的合成及其制劑第25頁5、片劑制備方法選取◆晶型適宜，流動性和可壓性好--------采取結(jié)晶直接壓片法◆藥品粉末流動性雖差，但可壓性好，加適當(dāng)助流劑；可壓性也差可加干粘合劑后

--------采取粉末直接壓片法◆藥品粉末遇濕、熱易變質(zhì)

--------采取干法制粒后壓片◆大部分藥品都可采取濕法制粒壓片阿昔洛韋的合成及其制劑第26頁阿昔洛韋（Aciclovir

）分散片濕法制粒壓片目標(biāo)：1.改進(jìn)可壓性2.增加流動性3.降低松裂現(xiàn)象

4.防止粘沖、分層阿昔洛韋的合成及其制劑第27頁阿昔洛韋（Aciclovir

）分散片濕法制粒壓片普通流程原輔料粉碎、過篩混合制軟材混合整粒濕粒干燥制濕顆粒壓片包衣包裝

填充劑粘合劑崩解劑潤滑劑阿昔洛韋的合成及其制劑第28頁6、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究思緒和方法

片劑質(zhì)量檢驗包含▲外觀性狀▲片重差異▲硬度和脆碎度▲崩解度▲溶出度或釋放度▲含量均勻度阿昔洛韋的合成及其制劑第29頁阿昔洛韋（Aciclovir

）分散片

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究思緒和方法

外觀性狀[檢驗法]取樣品10片，平鋪于白底板上，置于75w光源下60cm處，距離片劑30cm，以肉眼觀察30秒鐘。

檢驗結(jié)果應(yīng)符合以下要求，完整光潔，色澤一致；80-120目色點應(yīng)＜5%,麻面＜5%,中藥粉末片除個別外應(yīng)＜10%,并不得有嚴(yán)重花班及特殊異物;包衣中畸形片不得超出0.3%.阿昔洛韋的合成及其制劑第30頁阿昔洛韋（Aciclovir

）分散片

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究思緒和方法

片重差異[檢驗方法]取藥片20片,精密稱重總重量,求得平均片重后,再分別精密稱定各片重量,每片重是與平均片重相比較,超出重量差異程度藥片不得多于2片,并不得有1片超出重量差異程度1倍。檢驗結(jié)果填表（見表1-1）。阿昔洛韋的合成及其制劑第31頁阿昔洛韋（Aciclovir

）分散片

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究思緒和方法

片重差異檢驗結(jié)果（表1-1）每片重（g）

總重（g）平均片重重量差度程度超限有X片超限一倍有Y片結(jié)論附注：（1）片劑重量差異程度（《中國藥典》版）片劑平均重量重量差異程度0.30以下±7.5%0.30或0.30以上±5%（2）只需要保留小數(shù)點以下兩位阿昔洛韋的合成及其制劑第32頁阿昔洛韋（Aciclovir

）分散片

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究思緒和方法

硬度檢驗[檢驗方法]（1）指壓法：取藥片置中指和食指之間，以拇指用適當(dāng)力壓向藥片中心部，如馬上分成兩片，則表示硬度不夠。（2）自然墜落法：取藥片10片，以1米高處平墜于2cm厚松木板上，以碎片不超出3片為合格，不然應(yīng)另取10片重新檢驗，本法對缺解不超出全片1/4，不作碎片論。（3）片劑四用測定儀：開啟電源開關(guān)，檢驗硬度指針是否零位。將硬度盒蓋打開，夾住被測藥片。將倒順開關(guān)置于“順”位置，拔選擇開關(guān)至硬度檔。硬度指針左移，壓力逐步增加，藥片碎自動停機(jī)，此時刻度值即為硬度值（kg），隨即將倒順開關(guān)拔至“倒”位置，指針退到零位。

[附注]（1）普通片劑硬度要求8-10kg/cm2，中藥片要求在4kg/cm2以上。（2）測定硬度也可用孟山都硬度計。阿昔洛韋的合成及其制劑第33頁阿昔洛韋（Aciclovir

）分散片

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究思緒和方法

崩解時限[檢驗方法]1）安裝并檢驗裝置與藥典要求是否一致。（2）取藥片6片，分別置六管吊籃玻璃管中，每管各加1片，準(zhǔn)備工作完成后，進(jìn)行崩解測定，各片均應(yīng)在15分鐘內(nèi)全部溶散或崩解成碎片粒，并經(jīng)過篩網(wǎng)。如殘余有小顆粒不能全部經(jīng)過篩網(wǎng)時，應(yīng)另取6片復(fù)試，并在每管加入藥片后隨即加入檔板各1塊，按上述方法檢驗，應(yīng)在15分鐘內(nèi)全部經(jīng)過篩網(wǎng)。阿昔洛韋的合成及其制劑第34頁阿昔洛韋（Aciclovir

）分散片

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究思緒和方法

崩解時限檢驗附注：（1）嚴(yán)格按儀器操作規(guī)程使用。（2）各類片劑崩解時限：片劑類別崩解時限（分）壓制片15中草藥浸膏片45糖衣片60薄膜衣片30分散片？？？腸溶衣片鹽酸溶液9→1000)中2小時不得崩解或溶解,磷酸鹽緩沖液(PH6.8)中1小時應(yīng)全部溶散或崩解。

阿昔洛韋的合成及其制劑第